Диагностическое значение стимулирующего фактора роста ST2 в госпитальном периоде инфаркта миокарда

АГ — артериальная гипертония

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АСК — ацетилсалициловая кислота

ДИ — доверительный интервал

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

КМЦ — кардиомиоциты

ЛЖ — левый желудочек

ОСН — острая сердечная недостаточность

ОШ — отношение шансов

РПИС — ранняя постинфарктная стенокардия

СН — сердечная недостаточность

СРБ — С-реактивный белок

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

AUС — площадь под характеристической кривой

NT-pro-BNP — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

ROC — характеристическая кривая

ST2 — стимулирующий фактор роста

Инфаркт миокарда (ИМ) сопровождается структурными и геометрическими изменениями сердца [1]. Раннее ремоделирование характеризуется растяжением и истончением миокарда, дилатацией левого желудочка (ЛЖ) и приобретением им сферической формы. Резкое растяжение жизнеспособного миокарда поддерживает насосную функцию в условиях уменьшения сокращающейся части миокарда [1]. При поражении более 20% массы ЛЖ компенсация неадекватна. Традиционным показателем растяжения кардиомиоцитов (КМЦ) и развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) является N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) [2—4]. Однако его широкое применение ограничивают биологическая вариация показателя, зависимость от пола, возраста, индекса массы тела. Содержание NT-pro-BNP может изменяться и при других патологиях, например, при инфекционных заболеваниях, болезнях почек [5].

Более перспективным маркером раннего ремоделирования миокарда может быть новый, еще малоизученный стимулирующий фактор роста ST2, экспрессирующийся на КМЦ [3], которые испытывают биомеханическое напряжение [6]. ST2 является представителем семейства рецепторов интерлейкина (ИЛ) 1. Главная функция ST2 — потенцирование ИЛ-33, оказывающего антигипертрофическое и антифиброзирующее влияние на КМЦ в условиях биомеханического растяжения [7, 8]. Однако резкое увеличение уровня ST2 при повреждении сопровождается ингибированием благоприятных антигипертрофических эффектов ИЛ-33. Изучение роли ST2 в госпитальном периоде при ИМ может иметь существенное значение для прогнозирования течения госпитального периода и развития осложнений [3, 8, 9].

Цель исследования: определить содержание ST2, его взаимосвязь с уровнем NT-pro-BNP и клиническим течением ИМ в динамике госпитального периода.

Исследование выполнено на базе ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний». Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Обязательным условием включения пациента в исследование явилось подписанное им информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: наличие ИМ с подъемом сегмента ST в пределах 24 ч до поступления в клинику без возрастных ограничений.

Критерии исключения: ИМ, осложнивший чрескожное коронарное вмешательство или коронарное шунтирование, терминальная стадия почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <15 мл/мин), сахарный диабет и диабетические комы в анамнезе, известная онкологическая патология, а также наличие других заболеваний, значительно сокращающих продолжительность жизни (в том числе системные заболевания соединительной ткани).

Диагноз ИМ с подъемом сегмента ST устанавливали согласно рекомендациям ВНОК (РКО) от 2007 г.: наличие болевого синдрома ангинозного характера за грудиной продолжительностью 20 мин и более; подъем сегмента ST на 0,1 мВт в двух смежных отведениях и более или появление полной блокады левой ножки пучка Гиса на электрокардиограмме; повышение уровня тропонина Т более 0,1 нг/мл.

Для верификации диагноза достаточным считали наличие как минимум 2 критериев, обязательным из которых являлось повышение биохимических маркеров некроза миокарда. Класс тяжести ИМ определяли по классификации Killip (1967).

В исследование включили 88 больных ИМ с подъемом сегмента ST, поступивших в стационар в течение 24 ч от начала клинических проявлений в период одного календарного года. Клинико-анамнестическая характеристика представлена в табл. 1.

Среди пациентов преобладали мужчины, в анамнезе больных чаще фиксировали АГ, курение, стенокардию, отягощенную по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) наследственность. У обследованных пациентов чаще регистрировали случаи появления Q-образующего ИМ передней и задней стенки ЛЖ. В структуре осложнений ИМ в госпитальном периоде более чем у 50% пациентов не выявлены признаки ОСН (I класс по Killip), реже встречались II и III классы ОСН по Killip. Кардиогенный шок (ОСН IV класс) за время госпитализации развился у 2 больных. У 2 пациентов регистрировали нарушения ритма сердца и проводимости; ранняя постинфарктная стенокардия (РПИС) встречалась у 8 пациентов.

Лечение больных ИМ проводили с учетом рекомендаций ВНОК (РКО) 2007 г. Пациентам в отсутствие противопоказаний в период пребывания в стационаре назначали комбинированную коронароактивную, антитромботическую терапию, включающую АСК, клопидогрел, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиангинальные препараты в соответствии со стандартной практикой (см. табл. 1). Статины принимали 88 человек.

В качестве реперфузионной терапии у пациентов применяли первичное ЧКВ на артерии, определяющий развитие ИМ, и системный тромболизис стрептокиназой в дозе 1,5 млн МЕ.

На 1-е и 12-е сутки ИМ в сыворотке крови определяли концентрацию ST2 и NT-pro-BNP иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирм Presage ST2 assay (Critical Diagnostics, США) и Biomedica (Словакия) соответственно. Контрольную группу составили 30 человек, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами основной группы.

Статистическую обработку полученных данных проводили c использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. и SPSS 17.0 for Windows. Результаты представлены в виде медианы (Mе) и 25-го и 75-го процентилей. Использовали непараметрические критерии Манна—Уитни и Вилкоксона для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Анализ различия частот в двух независимых группах проводили при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью. Различия при р<0,05 считали статистически значимыми. Выявление наиболее информативных показателей в оценке развития ИМ с определением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) проводили методом пошагового логистического регрессионного анализа и построением характеристической (ROC) кривой с определением ее площади (AUС).

На 1-е сутки госпитального периода ИМ концентрация ST2 и NT-pro-BNP увеличивалась по сравнению с контрольной группой в 2,4 раза: 44,75 (24,90; 93,56) нг/мл (р=0,002) и 18,81 (15,12; 21,03) нг/мл, в 4,5 раза: 36,84 (24,09; 89,26) фмоль/мл (р=0,000) и 8,23 (5,61; 11,12) фмоль/мл соответственно.

К 12-м суткам выявлено статистически значимое снижение уровня ST2 в 2,5 раза: 17,82 (15,30; 23,25 нг/мл; р=0,001), в то время как уровень NT-pro-BNP статистически значимо не изменялся (рис. 1).

При корреляционном анализе выявлена прямая зависимость между уровнем ST2 и NT-pro-BNP в целом по группе на 1-е (R=0,50; p=0,001) и 12-е (R=0,55; p=0,0002) сутки ИМ (рис. 2).

Структура госпитальных осложнений при ИМ представлена в табл. 1 и характеризовалась наличием ранней постинфарктной стенокардии, нарушением ритма сердца и клиническими проявлениями ОСН (II—IV класс по Killip). В зависимости от течения госпитального периода всех пациентов распределили на группы благоприятного (n=58) и неблагоприятного (n=30) течения заболевания, в которых провели сравнительный анализ уровней ST2 и NT-pro-BNP (табл. 2).

Концентрация ST2 при неблагоприятном течении госпитального периода в 1-е сутки была в 2 раза выше, чем у больных с благоприятным течением заболевания. При благоприятном течении ИМ содержание ST2 увеличивалось в 1,9 раза, а при неблагоприятном — в 3,7 раза по сравнению с контролем (см. табл. 2). На 12-е сутки от начала ИМ уровень ST2 статистически значимо снижался у пациентов обеих групп до контрольных значений.

В отличие от ST2 концентрация NT-pro-BNP оказалась одинаково высокой как при благоприятном, так и при неблагоприятном течении госпитального периода до 12-х суток исследования. Максимальное увеличение содержания NT-pro-BNP в 6,8 раза выявлено у пациентов с неблагоприятным течением в 1-е сутки заболевания.

В зарубежной научной литературе рекомендуется использовать концентрацию ST2 выше 35 нг/мл как индикаторный показатель развития неблагоприятных исходов при ССЗ. В связи с этим на следующем этапе нашего исследования проанализированы клинико-анамнестические особенности пациентов с уровнем ST2 меньше (1-я группа) и больше (2-я группа) критического значения 35 нг/мл. В группе пациентов с концентрацией ST2 выше 35 нг/мл согласно клинико-анамнестической характеристике чаще встречались осложнения в госпитальном периоде — ИМ (44,6%), сахарный диабет (23%). Среди больных с уровнем ST2 меньше 35 нг/мл число неблагоприятных факторов и госпитальных осложнений было существенно меньше.

Однако при индивидуальном анализе данных наших пациентов выявлено, что у 5 (15,6%) больных с неблагоприятным прогнозом концентрация ST2 меньше 35 нг/мл, в то время как у 31 (55,4%) пациента с благоприятным прогнозом уровеньST2, напротив, больше 35 нг/мл. Вероятно, данное несоответствие может быть связано с изменением других факторов, связанных с повышением растяжимости миокарда, внутрисердечного объема и давления, в частности с NT-pro-BNP.

Результаты определения концентрации NT-pro-BNP в зависимости от уровня ST2 представлены в табл. 3. Показано, что в 1-е сутки концентрация NT-pro-BNP максимально (в 6,7 раза по сравнению с контролем) увеличивалась у больных с концентрацией ST2 выше 35 нг/мл. Вместе с тем при умеренном увеличении концентрации ST2 (менее 35 нг/мл) наблюдалось также повышение уровня NT-pro-BNP, хотя и в меньшей степени — в 4,6 раза по сравнению с контролем. К 12-му дню уровень NT-pro-BNP оставался повышенным в обеих группах и существенно не различался между ними (см. табл. 3).

С помощью логистического регрессионного анализа выявлено, что увеличение концентрации ST2 повышало риск развития осложнений в госпитальный период в 1,7 раза (ОШ 1,7 при 95% ДИ от 1,6 до 2,8; AUС 0,78; р=0,003), чувствительность 76,9%, специфичность 69,4%. В то же время повышение уровня NT-pro-BNP сопровождалось увеличением риска развития неблагоприятного исхода лишь в 1,2 раза (ОШ 1,2 при 95% ДИ от 1,1 до 1,6; AUС 0,69; р=0,034), при этом не отличаясь высокой диагностической чувствительностью (69,6%) и специфичностью (65,3%).

Определение уровня ST2 в комбинации с NT-pro-BNP увеличивает их диагностическую значимость (ОШ 1,92 при 95% ДИ от 1,7 до 3,2). При сочетанном использовании этих показателей, определенных в ранние сроки развития ИМ, повышается качество модели: чувствительность 81%, специфичность 72%, AUС 0,86.

ИМ сопровождается механической деформацией КМЦ, которая может иметь адаптивный и дезадаптивный характер, приводя к ХСН [1]. В ответ на увеличение напряжения стенок желудочков сердца, повышение внутрисердечного объема и давления КМЦ начинают синтезировать такие факторы, как NT-pro-BNP и ST2 — показатели растяжения миокарда [3].

В нашем исследовании показано, что в 1-е сутки манифестации ИМ у больных концентрация NT-pro-BNP возрастает в 4,5 раза (см. рис. 1) и остается повышенной до 12-х суток исследования. Эти результаты согласуются с экспериментальными данными. Показано, что при искусственно вызванном инфаркте у мышей уровень транскрипции гена BNP в области инфаркта увеличивается примерно в 5 раз в течение последующих 48 ч и остается таковым в течение последующих 3—4 нед [10]. Способность КМЦ вырабатывать NT-pro-BNP рассматривается как адаптивная реакция на повреждение. NT-pro-BNP является антагонистом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышает натрийурез и диурез, вызывает вазодилатацию, снижает пред- и посленагрузку на сердце, артериальное давление, оказывает антиишемическое действие [11]. NT-pro-BNP является чувствительным к ишемии биологическим маркером, который секретируется при повреждении миокарда до появления в крови тропонинов и отражает нарушение структуры и функции миокарда [2, 4]. При неблагоприятном течении заболевания (РПИС, нарушении ритма, рецидивы ИМ и ОСН IIIV класса по Killip) концентрация NT-pro-BNP возрастала еще больше — в 6,8 раза относительно контрольных значений. Помимо механического растяжения желудочков предполагается наличие других механизмов, стимулирующих выработку NT-pro-BNP: эпизодов ишемии различной локализации, нарушений ритма, гипертрофии миокарда, дисфункции эндотелия [11]. Однако как показатель неблагоприятного течения ИМ NT-pro-BNP имел низкую диагностическую чувствительность и специфичность, повышая риск развития осложнений лишь в 1,2 раза.

Более высокую чувствительность к развитию неблагоприятных прогнозов имел ST2. При его повышении в 1-е сутки риск развития неблагоприятного течения ИМ возрастал в 1,7 раза. При благоприятном течении ИМ содержание ST2 увеличивалось в 1,9 раза, а при неблагоприятном — в 3,7 раза относительно контроля (см. табл. 2). Повышенные уровни ST2 могут быть связаны с увеличением синтеза ST2 В КМЦ и фибробластах вследствие биомеханического напряжения [3, 12, 13].

ST2 — член суперсемейства рецепторов интерлeйкина-1 — существует в двух формах — трансмембранный рецептор (ST2L) и растворимый рецептор-ловушка (sST2). Лигандом ST2 является ИЛ-33, который способствует уменьшению процессов фиброзирования и гипертрофии в тканях, испытывающих механическую нагрузку. Умеренное увеличение концентрации ST2 носит, вероятно, защитный характер, что проявляется у больных с благоприятным течением заболевания [3, 8]. Однако при выраженном повышении уровня ST2 развиваются неблагоприятные эффекты. Известно, что трансмембранная форма защищает миокард от перегрузки, в то время как растворимая форма ST2 препятствует этому защитному механизму, связывая ИЛ-33, и блокирует его кардиопротекторное действие [3, 14]. Вероятно, увеличение концентрации ST2при неблагоприятном течении ИМ связано с повышением содержания растворимой формы маркера, образующейся при повреждении КМЦ. В то же время при ИМ происходит активация гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа, являющегося необходимым условием для рубцевания зоны некроза и способствующего увеличению уровня ST2 [8, 15]. Увеличение концентрации стимулирующего фактора, по-видимому, обусловлено выраженной декомпенсацией гемодинамики и активацией провоспалительного статуса в условиях ишемии/реперфузии [7].

К 12-м суткам ИМ концентрация ST2 снижалась до контрольных значений, при этом стирались различия между группами пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходом И.М. Динамика изменений ST2 отчасти похожа на динамику С-реактивного белка (СРБ): ранее показано, что в остром периоде ИМ уровень СРБ резко повышается, к 12-м суткам наблюдается снижение данного маркера. Это указывает на их общую воспалительную природу. Эти результаты согласуются с данными исследования E. Weinberg и соавт. [16], выполненного на экспериментальной модели ИМ (in vivo) у мышей линии С57/BL6J. Путем перевязки коронарной артерии показано, что максимальная индукции транскрипции ST2 в КМЦ происходит через 2 ч, сохраняется в течение 9 ч и затем через 15 ч снижается.

По данным зарубежных исследований, пороговый уровень ST2 у пациентов с ХСН составляет 35 нг/мл, выше которого резко повышается риск смерти в течение 1 года [8, 9, 13]. Эти результаты аналогичны данным P. Коhli и соавт. [9], которые показали, что высокий уровень ST2 (>35 нг/мл) у пациентов с острым коронарным синдромом прогнозировал в 3 раза более высокий риск смерти от ССЗ и развития сердечной недостаточности (СН) в течение 30 дней и 1 года. Представляло интерес изучение подобной закономерности на когорте пациентов с ИМ. В нашей работе неблагоприятные исходы раннего периода ИМ не ассоциировались с уровнем ST2 выше 35 нг/мл, поскольку осложнения имелись в группе пациентов с концентрацией маркера как ниже (15,5%), так и выше (55,4%) этой границы. Вероятно, определяющее значение имеет не только уровень ST2, но и наличие других факторов, в частности увеличение концентрации NT-pro-BNP. Действительно, сочетанное использование этих двух маркеров существенно повышало диагностическую чувствительность и специфичность прогнозирования риска развития неблагоприятного течения. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования M. Sabatine и соавт. [13], в котором неблагоприятный исход в течение 30 сут наблюдения отмечался при высоких уровнях обоих маркеров (риск смерти или развития СН в 6,5 раза выше). При построении ROC-кривой, в которой использовали уровни NT-pro-BNP и ST2, прогнозирование сочетанной смертности от ССЗ или СН значительно улучшилось (AUС 0,78 при 95% ДИ от 0,74 до 0,83; р=0,0025).

Таким образом, более чувствительным показателем течения госпитального периода ИМ является концентрации ST2 по сравнению с традиционным NT-pro-BNP. Увеличение концентрации ST2 в 1-е сутки сопровождается неблагоприятным течением госпитального периода ИМ: прогрессирующей стенокардией, нарушениями ритма сердца, рецидивами ИМ и клиническими проявлениями ОСН (II—IV класс по Killip). Диагностическая чувствительность ST2 возрастает при комбинировании с NT-pro-BNP.

Конфликт интересов отсутствует.