АС — анкилозирующий спондилоартрит

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

НБ — невропатическая боль

НКБ — невропатический компонент боли

НДБ — невропатические дискрипторы боли

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОА — остеоартроз

ОАк — остеоартроз коленных суставов

ПНС — периферическая нервная система

РА — ревматоидный артрит

ЦНС — центральная нервная система

ЦС — центральная сенситизация

Боль — основной симптом при заболеваниях суставов наряду с их деформацией, нарушением подвижности. Именно выраженность болевого синдрома оказывает решающее влияние на качество жизни пациентов с патологией суставов и может вызывать эмоциональные расстройства, нарушения сна, нарушать повседневную активность, формировать болевое поведение [1]. Приблизительно 70% пациентов с ревматоидным артритом (РА) в первую очередь ожидают от лечения уменьшение болевого синдрома по сравнению с другими проявлениями заболевания [2, 3].

В настоящее время разработаны и широко применяются в клинической практике методы терапии заболеваний суставов, основанные на представлениях о ведущей роль хронического воспаления в области сустава и окружающих его тканей. Однако эффективность противовоспалительной терапии недостаточно высока. По данным различных европейских исследований, удовлетворенность пациентами от лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) составляет от 27 до 61% [4].

Исследования, направленные на изучение причин хронического болевого синдрома, выявили ряд фактов, трудно объяснимых исключительно хроническим воспалительным процессом и следующими за ним дегенеративными структурными изменениями. В частности, при остеоартрозе (ОА) показано отсутствие корреляций между структурными изменениями в области пораженного сустава и интенсивностью боли, у 40% пациентов с рентгенологически определяемыми изменениями в суставах и окружающих тканях боль отсутствует. Недавно опубликованные результаты наблюдения в течение 1 года за 1189 пациентами с РА, получавших базисную терапию, показали, что, несмотря на адекватно проводимое лечение, уровень болевых ощущений оставался высоким [5]. В проведенном нами исследовании также показано, что в среднем почти 30% пациентов с ОА, 44% с РА и 10% с анкилозирующим спондилоартритом (АС) продолжают испытывать болевые ощущения, несмотря на низкую степень активности заболевания, а в ряде случаев и ремиссию, что позволяет предполагать участие центральных механизмов в регуляции боли у данных пациентов [6].

Болевое ощущение формируется у человека благодаря структурам ноцицептивной системы, которая осуществляет восприятие, проведение и обработку информации о различных вредоносных раздражителях, воздействующих на организм, а также антиноцицептивной системе, которая подавляет активность ноцицептивной системы [7]. Таким образом, боль является результатом взаимодействия ноци- и антиноцицептивной систем.

Восприятие повреждающих раздражителей осуществляется ноцицепторами — неинкапсулированными нервными окончаниями А- дельта- и С-афферентов [8]. В капсуле суставов диффузно представлены ноцицепторы, гомологичными С-полимодальным кожным ноцицепторам, а во внутренних и наружных связках суставов имеется большое количество механоноцицепторов А-дель-та-волокон. Воспаление усиливает чувствительность перечисленных суставных рецепторов к механическим воздействиям, что служит основой болезненных ощущений при артритах [9].

Перед входом в спинной мозг А-дельта- и С-волокна в тракте Лиссауера разделяются на восходящие и нисходящие ветви, после чего разветвляются и проникают в серое вещество спинного мозга и оканчиваются на нейронах задних рогов [10, 11]. На уровне задних рогов спинного мозга осуществляется воротный контроль боли — одно из главных звеньев в формировании финального болевого ощущения, что является частью антиноцицептивной системы [12, 13], связывающей периферические и центральные нервные пути.

Как ноцицептивная, так и антиноцицептивная система имеет многоуровневую организацию. В восприятии, проведении и контроле болевых ощущений принимают участие околопроводное серое вещество ствола мозга, ретикулярная формация, имеющая обширные связи с гипоталамусом, лимбической системой, подкорковыми ганглиями, таламус, а также соматосенсорная и фронтоорбитальная кора головного мозга. Все эти структуры участвуют в формировании болевого ощущения, а также мотивационно-аффективных, когнитивных и психодинамических процессов, обеспечивающих переживание боли и реализацию ответных реакций на боль [14, 15].

При интенсивном и продолжительном болевом стимуле на фоне повреждения или воспаления нерва либо окружающих тканей могут произойти определенные изменения. Во-первых, окружающие клетки могут изменить количественный и качественный состав воспалительных медиаторов. Во-вторых, деструкция нейронов также может повлиять на характер и количество биохимических агентов [16]. Этот процесс, в результате которого происходит уменьшение порога активации болевого рецептора, носит название периферической сенситизации. В этих условиях обычные стимулы могут вызывать болевые ощущения в сенситизированных тканях [12, 17]. Повышенная чувствительность в области воспаленного сустава (первичная гиперестезия) возникает в результате воспаления и является следствием периферической сенситизации А-дельта- и С-афферентных волокон.

В результате хронического воспаления в суставах постоянно повторяющаяся активация первичных афферентных волокон изменяет функциональное состояние и активность центральных нервных путей. Эти изменения обусловливают усиленный ответ на болевые воздействия не только в области воспаления, но и в окружающих, не поврежденных тканях, что носит название «вторичная гипералгезия»; возникновение боли в ответ на неболевое (чаще тактильное) раздражение — аллодиния, повышенную чувствительность нейронов к повторяющимся стимулам — «wind-up» или суммация боли. Эти явления обусловлены повышенной электрической активностью нейронов задних рогов спинного мозга, к которой приводит изменение спинальной и супраспинальной возбудимости, а именно центральная сенситизация (ЦС) [18].

Таким образом, патофизиологические звенья, поддерживающие боль в хроническом состоянии, имеют сложную и многоуровневую организацию, в которой участвуют как периферические (активация периферических ноцицепторов в результате воспаления), так и центральные механизмы. ЦС ноцицептивних спинальных и супраспинальных нейронов поддерживает боль в хроническом состоянии, может обусловливать ее независимость от периферических ноцицептивных стимулов, а также модулировать периферические ноцицепторы.

Описывая свои болевые ощущения, пациенты, страдающие ревматическими заболеваниями, нередко используют следующие характеристики боли: жжение, покалывание, ощущение ползания мурашек, онемение и удары током. Впервые на данные клинические характеристики болевых ощущений обратили внимание у пациентов с невропатической болью (НБ): они являются характерными дескрипторами Н.Б. Однако в последствии оказалось, что не только.

НБ возникает вследствие прямого поражения или заболевания соматосенсорной нервной системы как на периферическом, так и на центральном уровне, представляя собой комплекс спе-цифических чувствительных нарушений. При Н.Б. сенсорные позитивные и негативные симптомы имеют значительную интенсивность, локализованы в определенной анатомической зоне, определяемой топографией поражения нервной системы. Характерная особенность НБ — резистентность к лечению НПВП; наиболее эффективными являются препараты центрального действия: антиконвульсанты (прегебалин) и антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин). Типичными примерами НБ служат боль при постгерпетической невралгии, диабетической полиневропатии, радикулопатии и др. Анализ клинических характеристик боли и неврологического статуса пациентов — основа диагностики НБ.

Универсальным механизмом, поддерживающим боль как невропатическую, так и ноцицептивную (воспалительную) в хроническом состоянии, является механизм Ц.С. Именно доминирование центральных механизмов в патогенезе хронической боли может обусловить появление феноменов, характерных для НБ у ряда пациентов с хронической воспалительной болью, в частности при патологии суставов. В настоящее время общепринятая терминология для обозначения этого явления отсутствует. Используют следующие термины: «невропатический компонент боли» (НКБ) [19], «невропатические дискрипторы боли» (НДБ), «невропатикоподобные симптомы» [20], «дисфункциональный компонент боли» и др.

Для определения фенотипа боли при таких мышечно-скелетных хронических болевых синдромах, как боль в спине, фибромиалгия, ОА, чаще всего используют опросники НБ [21—23]. Наиболее широко распространенным являются диагностические опросники НБ DN4 и PainDETEC. Они представляют собой перечень определенных характеристик боли, а именно онемение, жжение, покалывание, ползание мурашек, прострелы как ударом тока и др., являющиеся дескрипторами Н.Б. Кроме того, в опроснике PainDETECT определяется интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), наличие или отсутствие иррадиации боли и вызванные симптомы (аллодиния, гипералгезия, гиперестезия и др.). Полученные результаты тестирования по этим опросниками помогают врачу в дифференциальной диагностике хронического болевого синдрома и оценке результатов лечения.

В настоящее время для выбора метода терапии болевого синдрома наиболее важным является понимание конкретных патогенетических звеньев, лежащих в его основе, — так называемая механизмобусловленная терапия боли.

С учетом сохраняющегося болевого синдрома, несмотря на низкую активность заболевания или ремиссию, а также наличие дескрипторов НБ в описании своих жалоб пациентами с РА, ОА и АС, в настоящее время проводятся исследования, посвященные изучению хронического болевого синдрома и подходов в терапии у больных данной категории. Эти исследования позволяют более точно определить удельный вес различных патогенетических звеньев боли при заболеваниях суставов и открывают новые возможности их терапии.

ОА представляет собой основную причину боли у лиц пожилого возраста [24]. Он также является ведущей среди основных причин хронической боли и составляет 34% случаев, опережая по распространенности боль в спине (15%), последствия травмы и хирургического вмешательства (15%); иные поражения суставов 8% и др. [4]. Исследования показывают, что рентгенологическая стадия ОА плохо коррелирует с выраженностью болевого синдрома и нетрудоспособностью [25, 26]. Эти наблюдения позволяют предполагать, что в формировании боли, помимо выраженности патологического процесса в области пораженного сустава, участвуют другие факторы: возраст, пол, этническая принадлежность, семейное положение, социально-экономический статус, продолжительность заболевания, социальная поддержка, психологические особенности, состояние ментального здоровья [27]. Недавно проведенные нейрофизиологические исследования позволяют предположить, что в формировании боли при ОА могут также участвовать нейрогенные механизмы, связанные с нейропластическими изменениями в центральной нервной системе [28]. В исследовании 20 больных с ОА при помощи функциональной нейровизуализации продемонстрировано участие ствола головного мозга, проявляющееся увеличением реакции на механический стимул, действующей на область вторичной гипералгезии (усиление болевых ощущений в нормальном, не поврежденном участке коже, вокруг пораженного сустава). При этом функциональная магнитно-резонансная томография помогла продемонстрировать механизм формирования нисходящего влияния на нейроны спинного мозга и определить области головного мозга, участвующие в этом процессе. Данное исследование является практически единственным, продемонстрировавшем супраспинальные механизмы, которые лежат в основе возникновения областей с отдаленной болью и изменением поверхностной чувствительности у пациентов с ОА.

По данным различных зарубежных авторов, невропатические характеристики выявляются у 20—34% пациентов с АО коленных суставов [29, 30]. Причем наличие НДБ ассоциировано с тяжестью ОА, большим числом болезненных суставов, симптомами депрессии и болевой катастрофизацией [31].

В работе Е.Ф. Туровской и соавт. [32] приблизительно у 40% пациентов с ОА коленных суставов ЦС играла ведущее значение и клинически представлена наличием большого числа НДБ, выявленных с помощью невропатического опросника DN4, и вторичной гипералгезией. Повышенная чувствительность к уколу иглой распространялась на области, отдаленные от пораженного коленного сустава: бедро и голень и коррелировала с представленностью НДБ. Причем выраженность ЦС при ОА коленных суставов соответствовала снижению функциональной активности по тесту WOMAC и не зависела от степени и характера изменений в суставе; следовательно, у ряда больных в формировании болевого синдрома ведущую роль имели центральные механизмы боли [32].

Помимо ЦС, как причины появления невропатических сенсорных феноменов при ОА, также обсуждается возможное поражение малых чувствительных волокон внутри пораженного сустава. У пациентов, страдающих ОА, происходит образование новых кровеносных сосудов, произрастающих из субхондральной кости в суставной хрящ и мениск коленного сустава [33—35]. Вслед за сосудами прорастают немиелинизированные С-волокна и симпатические нервы, [36] вдоль этих измененных нервных волокон может возникать эктопическая активность и приводить к появлению боли [37]. На моделях животных показано, что нервные волокна, реиннервирующие поврежденные ткани при ОА, имеют ту же анатомо-функциональную структуру, что и поврежденный нерв и, по-видимому, этим объясняется появление невропатических дескрипторов [38].

РА — второе по распространенности после ОА ревматологическое заболевание. Распространенность Р.А. в России, по данным эпидемиологического исследования, составляет 0,61% (610 больных на 100 тыс. населения) [39].

В 2015 г. M. Sanne и соавт. [40] опубликовали данные работы, посвященной исследованию невропатических особенностей болевого синдрома у пациентов с РА. В исследовании приняли участие 159 пациентов с достоверным Р.А. На момент исследования в стадии низкой активности заболевания или ремиссии находились 82,3%. Все пациенты обследованы по единому плану: диагностический опросник НБ PainDETECТ, опросник качества жизни SF-36, оценка эмоционально-аффективных нарушений с помощью опросника HADS, а также активность заболевания, которая оценивалась индексом DAS28.

Несмотря на относительно низкую активность болезни 70 (44%) пациентов обращали внимание на клинически значимые болевые ощущения в течение последних 4 нед (средний балл боли ≥4 по 10-балльной ВАШ). По данным опросника pain DETECT, 17% набрали от 19—38 баллов, что свидетельствует о наличие у них НБ, у 21,4% обследуемых выявили неопределенную НБ (что не отрицает ее наличие). Чаще всего в описании своих болевых ощущений использовались следующие дескрипторы НБ: прострелы электрическим током (34,6%), усиление боль при легком надавливании (45,3%), жжение (23,9%) и покалывание (24,5%), онемение (24,5%). Иррадиации боли была характера для 36,5% больных. У пациентов с НКБ достоверно выше были оценки по опросникам HADS, SF-36. Это позволило констатировать, что НБ ассоциирована с худшим качеством жизни и тревожно-эмоциональном состоянием.

Исследование M. Sanne и соавт. [19], подтвердило данные, полученные нами в работе [41]: 78 (43%) больных РА испытывали НБ по опроснику DN4, которая наиболее характерна, пациентов с более высокими показателями тревоги/депрессии, низким качеством жизни и большей длительностью заболевания, однако корреляций с активностью заболевания не обнаружено. Скрининговое обследование пациентов по опроснику PainDETECT выявило у 20,4% высоковероятную НБ, у 40,7% — неопределенную (не отрицающую ее наличие) и у 38,8% — маловероятную. Нами установлены следующие наиболее часто выявляемые дескрипторы НБ: онемение (92,2%), покалывание (87,1%), ползание мурашек (69,2%).

Для пациентов с РА в отличие от больных ОА и АС характерно поражение периферической нервной системы [42] в результате ишемии, васкулита, компрессии нервов при деформации суставов и аутоиммунное поражение. В целом, по данным литературы, частота выявления неврологических нарушений у больных РА имеет большой разброс от 0,5 до 85% и представлены они полиневропатией (сенсорной, моторной или сенсомоторной), шейной миелопатией, множественными мононевропатиями или туннельными синдромами [43—45]. В нашем исследовании полиневропатия (преимущественно дистальная сенсомоторная) выявлена у 55%, туннельные синдромы — у 14%, мононевропатия — у 19%, сочетание туннельных синдромов и полиневропатии — у 4%, шейная миелопатия — у 4% пациентов, у 4% больных РА неврологическая симптоматика отсутствовала.

Таким образом, НКБ при РА имеет сложные механизмы и обусловлен многоуровневым вовлечением нервной системы.

При АС хроническая боль обусловлена хроническим воспалением позвоночника (спондилит), крестцово-подвздошных суставов (сакроилиит), нередко также периферических суставов (артрит) и энтезисов (энтезит), а в ряде случаев глаз (увеит) [46].

В 2010 г. число больных АС в России составило 39,8 тыс. [47]. Распространенность А.С. зависит в основном от генетического носительства маркера HLA-B27, заболевание возникает чаще в молодом и подростковом возрасте (дебют до 40 лет), мужчины болеют в 5 раз чаще, чем женщины. Боль локализуется преимущественно в спине в области крестцово-подвздошного сочленения. По мере развития активности воспалительного процесса возникает тугоподвижность в позвоночнике, снижаются объем активных и пассивных движений, возникает его деформация (на фоне болевого синдрома), которая приводит к инвалидности у пациента работоспособного возраста.

Для пациентов с АС нехарактерно поражение соматосенсорной нервной системы, как и у больных ОАк, однако больные АС также используют дескрипторы НБ в описании своих жалоб.

К сожалению, в настоящее время по данной теме почти не встречается опубликованных работ. Нами обследованы 70 пациентов с АС по диагностическим опросникам DN4 и painDETECT. По опроснику DN4 НБ выявлена у 10% пациентов, по painDETECT в 100% определялась маловероятная Н.Б. Следовательно, мы предположили наличие дисфункционального компонента боли у 7 (10%) больных с АС, характеризующегося наличием дескрипторов НБ (покалывание, онемение, болезненное ощущение холода и аллодинии), отсутствием поражение соматосенсорной нервной системы и достоверной корреляции ДКБ с тревогой/депрессией [48].

Таким образом, хронический болевой синдром при заболеваниях суставов может иметь сложный патогенез; наряду с хроническим воспалением важную роль играют центральные механизмы регуляции. ЦС в отдельных случаях может играть ведущую роль, определять особенности болевых ощущений и их интенсивность, что необходимо учитывать при лечении таких пациентов.

Согласно европейским рекомендациям от 2006 г. (EFNS) для лечения боли, обусловленной поражением нервной системы — НБ и/или НКБ, рекомендовано применение препаратов центрального действия — противосудорожных (антиконвульсантов) [49]. Наиболее известным и широко используемым антиконвульсантом для лечения НБ является препарат прегабалин. Он представляет собой дереват γ-аминомасляной кислоты и является по сути его аналогом. Механизм действия данного препарата направлен на уменьшение выделения нейротрансмиттеров. Прегабалин связывается с добавочной субстанцией альфа-2-дельта потенциалзависимых кальциевых каналов, которая располагается на внеклеточной стороне канала. В результате уменьшается приток внутрь клетки кальция, тем самым тормозится высвобождение главных медиаторов боли — глутамата и субстанции Р. Снижение концентрации этих нейротрансмиттеров приводит к замедлению передачи нервного импульса на следующий нейрон, вызывая регресс болевого синдрома.

Исследования по оценке эффективности применения препарата прегабалина при патологии суставов продолжаются, и за последние несколько лет выполнен целый ряд работ. Так, в 2013 г. S. Ohtori и соавт. [50] провели исследование, цель которого — оценка эффективности прегабалина в терапии болевого синдрома. Отобранных 89 пациентов с ОА коленных суставов разделили на 3 группы с использованием следующих схем лечения: 1-я группа с применением прегабалина, 2-я — сочетание прегабалина и мелоксикама, 3-я — мелоксикам. Различия по интенсивности боли по ВАШ и по шкале WOMAC между группами отсутствовали. Оценку эффективности лечения проводили на 1,2 и 4-й неделе терапии. В результате наибольшая эффективность в отношении болевого синдрома отмечена в 1-й и 2-й группах. На основании полученных данных исследователи сделали вывод, что болевой синдром при ОА обусловлен сочетанием ноцицептивного компонента и НКБ и требует комбинированной терапии [50].

В связи с тем что боль не исчезает у 44% пациентов после удаления ее источника, путем адекватно выполненного эндопротезирования сустава, а у 13% продолжает носить интенсивный характер отдельный интерес представляет применение прегабалина в практике хирургов при эндопротезировании коленных суставов. Опубликованы данные нескольких работ по использованию антиконвульсанта прегабалина в качестве противоболевой терапии до хирургического вмешательства и сразу после с целью уменьшения периода послеоперационного восстановления у пациентов, которым показано тотальное эндопротезирование коленного сустава.

В 2007 г. A. Buvanendran [51] показала эффективность применения прегабалина у больных с ОА коленных суставов при тотальном эндопротезировании сустава. 60 пациентов с ОА коленного сустава разделили на 2 группы, в 1-й группе на фоне хирургического лечения в терапии использован прегабалин за сутки до операции и в течение 14 дней после нее, 2-я группа получало плацебо по той же схеме. В результате применение анальгетиков в 1-й группе через 32 ч после операции и в последующие дни применялись значительно реже, а интенсивность боли по ВАШ у этих больных варьировала от 2 до 4 баллов в отличие от группы с плацебо, в которой уровень боли составил 6—7 баллов [51].

Исследования, посвященные эффективности прегабалина у больных с РА, в настоящее время проводятся, однако мы пока не встретили опубликованных данных.

В 2013 г. опубликован клинический случай использования прегабалиан для терапии рефрактерного к опиодам болевого синдрома у пациента с АС [52]. У пациента 72 лет, страдающего АС в течение 42 лет, в последние несколько лет отмечен недостаточный противоболевой эффект на фоне комбинированной терапии различными обезболивающими препаратами (фентанилом, парацетамолом, кодеином и др.). Интенсивность боли перед лечением оценена с помощью болевого опросником Мак-Гилла, а также определен уровень депрессии по шкале Бэка. Получены следующие данные: опросник Мак-Гилла I —24 балла; II — максимальная боль; III — 2 балла и шкала Бэка — 24 балла. Пациенту назначен прегабалин в дозе 75 мг 2 раза в стуки в течение 2 нед с последующим увеличение до 75 мг 4 раза в сутки. В течение первых 14 дней на фоне приема антиконвульсанта отменены принимаемые пациентом опиоиды. После выписки из стационара через 6 нед терапии оценки по опроснику боли I составили 10 баллов, II — умеренная боль III —1 балл, уровень депрессии снизился до 14 баллов.

Суммируя данные указанных исследований, можно сделать вывод, что хронический болевой синдром при ревматических болезнях носит смешанный характер в его патогенезе с различной частотой и по различным механизмам принимает участие нервная система. Смешанная модель формирования хронической боли при суставной патологии, наличие наряду с ноцицептивным (воспалительным) компонентом НКБ, обусловленного ЦС, может объяснить такие феномены, как несоответствие воспалительных и структурных изменений в области сустава, интенсивности боли, наличие отдаленной боли и чувствительных нарушений вне сустава, недостаточную в ряде случаев эффективность противовоспалительной терапии. НКБ может служить теоретическим обоснованием для продолжения исследований по изучению эффективности применения препарата прегабалина у пациентов с патологией суставов. Результаты уже проведенных исследований свидетельствуют о значительной эффективности прегабалина при лечении пациентов с невропатическими болевыми синдромами. Накопленный опыт применения препарата позволил Европейской федерации неврологических обществ рекомендовать прегабалин в качестве препарата первой линии для лечения больных с НБ.