В современном мире отмечается стремительный прогресс в создании и внедрении в практическое здравоохранение огромного количества лекарственных препаратов, которые, с одной стороны, способны излечить и/или улучшить состояние пациента, а с другой — нанести значительный вред здоровью. Стремление повысить эффективность лечения, помочь пациенту излечится от всех развывшихся у него заболеваний, неизбежно приводит к назначению большого количества лекарственных средств (ЛС) — полипрагмазии (polypragmasia, от греч. poly — много, pragma — предмет, вещь). В настоящее время полипрагмазия как результат ятрогении является серьезной проблемой здравоохранения, так как клинически проявляется снижением эффективности фармакотерапии и развитием тяжелых нежелательных лекарственных реакций (НЛР), а также значительным увеличением расходов в здравоохранении.

Что понимают под полипрагмазией? Термин «полипрагмазия» часто используется в медицинской литературе, однако общепринятого определения не существует. В отечественных источниках литературы полипрагмазия определяется как одновременное назначение большого количества лекарств, в том числе необоснованно. В зарубежной литературе используется термин «полифармация» (polypharmacy, от греч. poly — много и pharmacy — лекарство). В других источниках встречается качественное определение полипрагмазии — назначение пациенту бóльшего количества ЛС, чем требует клиническая ситуация, и количественное определение — назначение пациенту 5 ЛС и более [1]. В медицинских словарях полипрагмазия определяется как «смешивание множества ЛС в одном рецепте», «использование множества ЛС для лечения одного или нескольких заболеваний; наиболее часто это явление наблюдается у пожилых пациентов» и др. (табл. 1), а в научных публикациях насчитывается более 24 определений [2]. Отсутствие единого мнения в понимании термина «полипрагмазия» по понятным причинам приводит к путанице.

Такая же ситуация наблюдается и по вопросу классификации полипрагмазии. Некоторые авторы классифицируют полипрагмазию на малую (одновременное назначение 2—4 ЛС), большую (одновременное назначение 5—9 ЛС) и чрезмерную (одновременное назначение 10 ЛС и более) [3]. Полипрагмазию классифицируют как обоснованную и не обоснованную. При обоснованной полипрагмазии для достижения терапевтической цели назначается несколько ЛС под постоянным мониторингом эффективности и безопасности. Примером такой полипрагмазии может служить комбинированная противотуберкулезная терапия. При не обоснованной полипрагмазии для достижения цели используют препараты разных групп, способных вступать в лекарственное взаимодействие и вызывать тяжелые НЛР, мониторинг эффектов не проводится, чаще встречается при самолечении. Например, одновременное применение вальпроата и карбамазепина [4].

В настоящее время в сфере здравоохранения России ведется активная работа по сокращению случаев полипрагмазии в медицинской практике. В приказе Министерства здравоохранения РФ № 575н от 2 ноября 2012 г. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «клиническая фармакология»» в пункте 6 прописано, что решение о направлении больного на консультацию к врачу — клиническому фармакологу принимается лечащим врачом — врачом-специалистом, терапевтом участковым, педиатром участковым, врачом общей практики (семейным врачом) в случае одномоментного назначения больному 5 и более наименований лекарственных препаратов или более 10 наименований при курсовом лечении (полипрагмазии) [5]. В приказе Министерства здравоохранения РФ от 20 декабря 2012 г. № 1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения»» согласование назначения лекарственных препаратов с заведующим отделения или ответственным дежурным врачом либо другим лицом, уполномоченным приказом главного врача медицинской организации, а также с врачом — клиническим фармакологом, необходимо в случаях одновременного назначения 5 лекарственных препаратов и более одному пациенту. Назначение и выписывание лекарственных препаратов по решению врачебной комиссии при оказании первичной медико-санитарной помощи, паллиативной медицинской помощи в амбулаторных условиях проводится в случаях одновременного назначения одному пациенту 5 лекарственных препаратов и более в течение одних суток или более 10 наименований в течение 1 мес [6]. Согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 22 января 2014 г. № 36н «Об утверждении примерных дополнительных профессиональных программ медицинского образования по специальности «Гериатрия» по окончанию обучения гериатр должен уметь определять минимальное количество препаратов для получения максимального клинического эффекта, исключить полипрагмазию в связи с возможностью побочных и токсических эффектов при назначении большого количества препаратов [7].

Официальная медицина России определяет полипрагмазию как одновременное назначение 5 ЛС и более. Почему именно 5? Как известно, полипрагмазия приводит к лекарственным взаимодействиям и способствует развитию НЛР. Однако в медицинской практике НЛР могут возникать при необоснованном назначении одного ЛС, вне зависимости от характеристик пациента, а лекарственное взаимодействие — при одновременном назначении 2 ЛС и более. К тому же в некоторых клинических ситуациях полипрагмазия и возникающее взаимодействие ЛС может быть клинически выгодным (усиливаются эффекты, нивелируются побочные эффекты и т. д.).

Таким образом, с точки зрения клинической фармакологии «полипрагмазию» следует определять как одновременное необоснованное назначение большого количества ЛС, так как только обоснованное назначение ЛС может повысить эффективность лечения и снизить частоту НЛР.

Эпидемиология, факторы риска (ФР) и клинические последствия полипрагмазии. В последнее время наблюдается тенденция к увеличению числа пациентов с полипрагмазией. Так, по данным эпидемиологического анализа амбулаторных карт 180 815 пациентов в Шотландии установлено, что населению в возрасте 18 лет и старше одновременно назначается от 4 до 9 ЛС в 16,9% случаев, 10 препаратов и более— в 4,6%. Рост полипрагмазии отмечен зарубежными авторами при анализе 311 811 амбулаторных карт в период с 1995 по 2010 г. За анализируемый период увеличилось назначение 5 препаратов и более с 11,4 в 1995 г. до 20,8% в 2010 г.; частота назначения 10 препаратов и более увеличилась с 1,7 до 5,8%. Авторы данного исследования отметили значительный рост потребления препаратов всех фармакологических групп, кроме ЛС для лечения инфекций и опорно-двигательного аппарата [8, 9]. Причиной одновременного назначения нескольких лекарств может быть наличие сопутствующих заболеваний (мультиморбидность), доступность ЛС, а также клинические рекомендации, руководства профессиональных медицинских обществ, стандарты лечения, содержащие в некоторых случаях рекомендации по применению комплексной терапии более 5 препаратами только по одному показанию, эффективность которых соответствует высоким уровням доказательности (IIa и выше).

К основным ФР возникновения полипрагмазии относятся следующие:

— социодемографические: возраст (особенно 85 лет и старше) — пожилые составляют 13% населения и потребляют 1/3 всех ЛС; европеоидная раса — различия в том, как люди воспринимают заболевания и как (чем) они лечатся; образование — может способствовать повышению обращаемости за медицинской помощью;

— состояние здоровья: мультиморбидность; хронические заболевания, обусловливающие необходимость мониторинга и частого посещения врача — артериальная гипертония, анемия, бронхиальная астма, стенокардия, дивертикулит, артрит, подагра, сахарный диабет и др.;

— доступность здравоохранения: проблемы преемственности и согласованности при применении ЛС; доступность коммерческого здравоохранения [10].

Известно, что большое количество одновременно назначаемых ЛС является самым сильным ФР развития НЛР, так как возрастает частота лекарственных взаимодействий. Лекарственное взаимодействие — это изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим Л.С. По данным литературы, при использовании 5 препаратов и менее частота НЛР не превышает 5%, а при применении 6 ЛС и более она резко увеличивается — до 25% [11]. По имеющимся данным, от 17 до 23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными и в 1/3 случаев приводят к летальным исходам [12]. В то же время в большинстве случаев НЛР являются прогнозируемыми и соответственно их развития можно избежать. Так, в 2010 г. разработана и апробирована шкала стратификации риска НЛР у госпитализированных пожилых пациентов — GerontoNet-шкала (табл. 2). В результате исследования G. Onder и соавт. [13] установили, что тяжелые НЛР у людей пожилого и старческого возраста возникают в 64% случаев. При оценке НЛР 8 баллов и более последствия полипрагмазии развиваются в 21,7% случаев (рис. 1), а количество назначаемых одновременно ЛС является самым сильным ФР развития НЛР. В данном исследовании показаны хорошая чувствительность и специфичность шкалы GerontoNet. Поэтому она может быть использована в качестве инструмента для выявления пациентов с высоким риском развития НЛР для своевременной коррекции терапии с целью оптимизации фармакотерапии и уменьшения НЛР [13].

По данным Всемирной организации здравоохранения, одна из самых значительных социальных тенденций XXI века — старение населения. Пожилые люди чаще болеют и, как показывают клинико-эпидемиологические исследования, страдают до 8 социально значимыми хроническими заболеваниями (мультиморбидность), в связи с чем вынуждены получать большое количество ЛС [14, 15]. Полипрагмазия у лиц 60—69 лет встречается в 7,4—28,6%, в возрасте ≥80 лет — в 18,6—51,8% вне зависимости от пола [16]. Пациентам этих возрастных групп при наличии двух сопутствующих заболеваний в 20,8% случаев одновременно назначаются от 4 до 9 ЛС и в 1,1% — от 10 и более лекарств; пациентам с шестью и более сопутствующих заболеваний эти значения составляют 47,7 и 41,7% соответственно [8].

При назначении лекарств в гериатрической практике необходимо помнить, что пожилые люди более склонны к возникновению серьезных НЛР и непрогнозируемых лекарственных взаимодействий из-за полипрагмазии и физиологических изменений организма. Исследования, проведенные в разных странах мира, показывают, что НЛР при приеме одного ЛС у пожилых возникают в 10%, при приеме более 10 препаратов практически в 100% случаев, а летальность при этом приближается к 10% [8]. В процессе старения угнетается ферментативная активность печени, снижается клубочковая фильтрация, уменьшается содержание жидкости и мышечной массы, изменяется чувствительность рецепторов, снижается холинергическая передача, повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера. Эти особенности организма могут приводить к изменению фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, значительно повышая частоту развития НЛР [17]. У лиц старших возрастных групп имеются мнестически-интеллектуальные нарушения, расстройства зрения и слуха, которые необходимо учитывать при проведении фармакотерапии с целью прогнозирования НЛР [2]. Таким образом, фармакотерапия пожилых людей должна быть направлена на снижение частоты полипрагмазии и для минимизации развития НЛР.

Современные методы борьбы с полипрагмазией. Таким образом, многочисленные фармакоэпидемиологические исследования установили, что полипрагмазия является основным ФР развития НЛР у больных пожилого и старческого возраста. В настоящее время в клинической практике для минимизации полипрагмазии используют методы анализа каждого лекарственного назначения и методы оптимизации фармакотерапии с помощью «ограничительных» перечней (рис. 2).

С целью анализа лекарственного назначения в зарубежных исследованиях широко используется индекс рациональности ЛС (MAI). Это количественный критерий оценки обоснованности лекарственного назначения, разработанный в 1992 г. J. Hanlon (США) [18]. Он представляет собой опросник для врача-эксперта состоящий из 10 вопросов на которые нужно ответить по каждому из назначенных ЛС (табл. 3). MAI применяется для оценки качества фармакотерапии и оценки эффективности методов ее оптимизации (в том числе различных методов борьбы с полипрагмазией), а также для выявления не рекомендованных («нежелательных») ЛС и «выстраивания» рейтинга ЛС по степени их нужности/не нужности и принятия решений об отмене. В отличие от других методов (например, критерии STOPP/START) MAI не позволяет выявлять необоснованно не назначенные Л.С. Оригинальная версия MAI в большей степени подходит для экспертной оценки, чем для применения в клинической практике.

Многочисленные исследования показали, что риск развития побочных эффектов у препаратов с антихолинергической активностью значительно превышает пользу. В клинической практике особое внимание уделяется побочным эффектам центрального действия. За последние десятилетия проведено множество исследований, демонстрирующих, что антихолинергические воздействия оказывают отрицательное влияние на когнитивные функции (познавание, память, работоспособность) [19]. В исследовании Eugeriya с участием 372 человек в возрасте >60 лет 9,2% пациентов длительно принимали ЛС с антихолинергической активностью, из этих людей у 80% имелись умеренные когнитивные нарушения по сравнению с 35% пациентов, которые не принимали ЛС с антихолинергической активностью. Они имели худшие показатели по времени реакции, внимания, памяти, повествования отзыв, речевым задачам, но не рассуждения, имплицитной и словарной памяти [20]. Исследование 3-CityStudy показало, что у пациентов, принимающих ЛС с антихолинергической активностью, риск возникновения когнитивных нарушений в 1,4—2 раза выше, чем у пациентов, которые прекратили прием этих препаратов [21]. Шкала антихолинергической нагрузки ранжирует ЛС по клинической значимости антихолинергического действия и в соответствии с этим ЛС присваивается определенное число баллов, суммирование которых может дать представление об антихолинергическом бремени/нагрузке (рис. 3). Необходимо учитывать, что при оценке 3 балла у пациента имеется, по крайней мере, 1 центральная или периферическая антихолинергическая реакция. При выявлении пациентов с высоким риском развития антихолинергической реакции негативное воздействие на них антихолинергических свойств ЛС можно уменьшить, отменив ЛС. К сожалению, шкала не включает все ЛС с антихолинергической активностью и не учитывает индивидуальную восприимчивость пациента к антихолинергическим НЛР (возраст, масса тела, функции почек, сопутствующих заболеваниях) [22, 23].

Алгоритм «Паллиативный подход к решению проблемы полипрагмазии у пожилых пациентов» (рис. 4) использовали в течение 1 года у 119 пожилых пациентов (старше 80 лет), группу контроля составил 71 человек. Во время терапии ЛС отменялись в 332 случаях (2,8 ЛС на 1 пациента), что не сопровождалось клинически значимыми нежелательными эффектами. Частота госпитализаций в отделение интенсивной терапии в основой группе составила 11,8%, в контрольной — 30% (р<0,002). Смертность оказалась значительно ниже в основной группе, чем в контрольной, и составила 21 и 45% соответственно [24]. Этот метод показал, что при его использовании своевременно решается вопрос о целесообразности назначения ЛС, а проводимый в процессе терапии лекарственный мониторинг позволяет скорректировать лечение, тем самым снизить риск развития выраженных НЛР.

Для оптимизации фармакотерапии у пожилых людей и лиц старческого возраста в настоящее время широко используются критерии Бирса. Этот список потенциально не рекомендуемых препаратов создан Марком Бирсом в 1991 г. для лиц, проживающих в домах престарелых, он пересматривался в 1997, 2003, 2012 и 2015 гг. с использованием доказательного подхода и метода Дельфи. Основной целью критериев является поддержка принятия решений при назначении лекарственной терапии пациентам старше 65 лет в амбулаторных и стационарных условиях. Согласно критериям Бирса Л.С. разделены на следующие категории: потенциально не рекомендуемые ЛС, применение которых следует избегать у пожилых людей; потенциально не рекомендуемые ЛС, применение которых следует избегать у пожилых людей с определенными заболеваниями и синдромами, так как данные ЛС могут спровоцировать их обострение; ЛС, которые должны быть использованы с осторожностью у пожилых людей, при этом авторы использовали разработанную ими градацию качества доказательств и силы рекомендаций (табл. 4) [25]. В критерии Бирса 2015 г. вошли 2 новые категории: потенциально не рекомендуемое одновременное назначение ЛС из-за возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий и потенциально не рекомендуемые ЛС при нарушении функции почек или рекомендовано снижение доз ЛС с учетом клиренса креатинина. В исследовании К.С. Данилиной и соавт. [28] установлено, что потенциально не рекомендуемые ЛС (по критериям Бирса) пациентам старше 65 лет назначаются часто. Так, из 150 проанализированных историй болезни пожилых пациентов, находившихся на лечении в терапевтическом отделении многопрофильного стационара, установлено, что 61 пациенту назначались 78 ЛС, применения которых следует избегать у пожилых людей; 21 пациенту назначались 24 ЛС, применение которых следует избегать у пожилых людей с определенными заболеваниями и синдромами; у 50 пациентов наблюдалось применение ЛП, которые следует применять у пожилых людей с большой осторожностью. Критерии Бирса являются важным компонентом комплексного подхода к использованию ЛС у лиц пожилого возраста, но они должны быть использованы в сочетании с другими инструментами поддержки принятий решений для оптимизации терапии, например, с такими, как критерии STOPP/START [26].

Критерии STOPP/START предназначены для оценки обоснованности назначений ЛС у людей старше 65 лет в амбулаторных и стационарных учреждениях здравоохранения для минимизации нежелательных назначений Л.С. Критерии STOPP/START впервые опубликованы в 2008 г. в Ирландии. STOPP (Screening Tool of Older People’s Prescriptions) — инструмент скрининга назначений ЛС у пожилых пациентов; START (Screening Tool to Alert to Right Treatment) — инструмент скрининга необоснованно не назначенных ЛС. В 2014 г. 19 экспертов из 13 европейских стран, имеющих признанный опыт в гериатрии и фармакотерапии, с помощью оценки доказательной базы и дельфийского метода пересмотрели и переиздали критерии STOPP/START. Общее количество критериев в новой версии увеличилось до 114, из них 80 критериев STOPP потенциально не рекомендованных ЛС и клинических ситуаций у пожилых пациентов. При них риск, связанный с применением ЛС, статистически значимо превышает пользу. Критерии STOPP статистически значимо ассоциированы с развитием неблагоприятных побочных реакций в отличие от критериев Бирса [27]. В отечественном исследовании при изучении частоты назначений потенциально не рекомендованных ЛС по критериям STOPP/START пожилым пациентам, находящимся в терапевтических отделениях стационара, установлено, что наиболее часто назначаются нестероидные противовоспалительные средства при артериальной гипертонии средней и тяжелой степени (16% пациентов), а также при хронической почечной недостаточности (10% пациентов) и системные глюкокортикостероиды вместо ингаляционных кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии при хронической обструктивной болезни легких (4,66% пациентов). Применение потенциально не рекомендованных ЛС пожилым пациентам повышает риск развития у них НЛР [28]. Ряд исследований показали, что применение критериев STOPP/START в стационаре у пожилых пациентов повышает качество фармакотерапии, а при использовании критериев в первые 72 ч госпитализации снижает риск развития НЛР (снижение абсолютного риска на 9,3%) и продолжительность пребывания в стационаре пожилых пациентов на 3 дня [29]. По мнению авторов, использование этих критериев при оценке обоснованности назначений ЛС должно способствовать снижению риска развития НЛР, в первую очередь выраженных, у пожилых пациентов и оптимизировать применяемую у них лекарственную терапию. Структура и примеры критериев STOPP представлены в табл. 5, 6.

Представленные данные свидетельствуют, что в настоящее время борьба с полипрагмазией является одной из важных задач при оказании медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста. Это диктует необходимость разработки стратегии, направленной на максимально эффективное и безопасное применение ЛС при лечении этих пациентов, что позволит улучшить качество медицинской помощи и снизить количество НЛР.

Работы выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект 16−15−00227.

Конфликт интересов отсутствует.