Перспективы фармакотерапии ревматоидного артрита: новые возможности и рекомендации

АБЦ — абатацепт

АЦБ — антитела к циклическим цитруллинированным белкам

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГКС — глюкокортикостероиды

ГХ — гидроксихлорохин

МТ — метотрексат

МАТ — моноклональные антитела

НР — нежелательные реакции

РА — ревматоидный артрит

РПКИ — рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования

РТМ — ритуксимаб

СУЛЬФ — сульфасалазин

ТЦЗ — тоцилизумаб

Ревматоидный артрит (РА) — иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [1—3], приводящих к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов. В последние годы для лечения РА разработан (и продолжают разрабатываться) широкий спектр инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — моноклональные антитела (МАТ) и рекомбинантные белки — блокирующих активность провоспалительных цитокинов и/или патологическую активацию Т- и В-лимфо-цитов, участвующих в развитии иммуновоспалительного процесса при этом заболевании [3, 4] (см. таблицу). Применение ГИБП не только позволило существенно улучшить прогноз, но и расширить представления о патогенетических звеньях, лежащих в основе развития и прогрессирования Р.А. Очевидно, что именно высокая эффективность препаратов, ингибирующих активность α-ФНО или блокирующих рецепторы ИЛ-6, явилась решающим доказательством фундаментальной роли этих цитокинов в иммунопатогенезе РА [2, 3].

Однако кардинальное улучшение прогноза у больного зависит не только от внедрения инновационных лекарственных средств, но и от совершенствования стратегии фармакотерапии РА, базирующейся на использовании стандартных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), в первую очередь метотрексата (МТ), которые широко применяются в ревматологии в течение многих лет [5, 6].

Современная стратегия ведения пациентов с РА сформулирована в рамках концепции «Лечение до достижения цели; Treat To Target», сформулированной группой экспертов EULAR (The European League Against Rheumatism) [7—9], и легла в основу рекомендаций авторитетных национальных ревматологических ассоциаций, в том числе Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR) [10] и Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» (АРР) [11]. Эта стратегия базируется в первую очередь на ранней диагностике РА, определяющей возможность инициации активной тщательно контролируемой противовоспалительной терапии в дебюте болезни («окно возможности») [9, 11]. Общие принципы стратегии «Лечение до достижения цели» при РА включают следующие основные положения:

— лечение МТ при РА должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3 мес от момента развития первых симптомов РА;

— основная цель лечения — достижение (и поддержание) ремиссии (при раннем РА) и/или низкой активности воспаления (при развернутом РА), позволяющей сохранить трудоспособность, качество жизни и снизить риск преждевременной смерти;

— важнейший путь к достижению ремиссии — подавление воспаления;

— корректный подбор терапии, основанный на оценке стандартизованных индексов активности заболевания в динамике, способствует повышению эффективности лечения РА.

Общий план ведения пациентов РА представлен на рис. 1.

Метотрексат. Новые рекомендации ревматологических ассоциаций укрепили позиции МТ в качестве «золотого стандарта» (препарат выбора) фармакотерапии РА и ключевого компонента стратегии «Лечение до достижения цели» [9, 12—14]. Центральное место МТ в терапии РА определяется не только высокой эффективностью и удовлетворительной безопасностью, но и снижением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (основная причина уменьшения продолжительности жизни пациентов) [15], потребности в протезировании суставов [16]. Более того, МТ потенцирует противовоспалительное действие ГИБП за счет различных механизмов, в том числе снижая их иммуногенность, улучшая фармакокинетические параметры, а также благодаря недавно расшифрованным уникальным механизмам противовоспалительной активности, дополняющих «таргетные» эффекты ГИБП (рис. 2) [13]. Фактически более чем у 1/3 пациентов с активным РА монотерапия МТ индуцирует развитие клинической ремиссии, и они не нуждаются в интенсификации терапии [13].

Группа экспертов АРР, обобщив лучший мировой опыт и материалы российских исследований, сформулировали следующие основные рекомендациям и положения, касающиеся применения МТ при РА [11]:

— лечение МТ следует проводить всем пациентам с ранним РА и недифференцированным артритом (не соответствующим классификационным критериям РА; ACR, 2010) при высоком риске трансформации болезни в «достоверный» РА;

— современная тактика применения МТ (быстрое увеличение дозы, прием фолиевой кислоты) и особенно применение подкожной формы МТ позволяет повысить эффективность терапии на всех стадиях болезни;

— монотерапия МТ — перспективный подход в отношении поддержания ремиссии, индуцированной комбинированной терапией МТ и ингибиторами α-ФНО и, вероятно, ГИБП с другими механизмами действия;

— при недостаточной эффективности (или плохой переносимости) монотерапии таблетированной формой МТ до начала комбинированной терапии МТ и стандартными БПВП (так называемая трехкомпонентная терапия МТ, сульфасалазином — СУЛЬФ и ГХ) или МТ и ГИБП следует перевести пациентов с таблетированной на подкожную форму препарата;

— больным РА, имеющим высокую активность, которым потенциально показано назначение высокой дозы МТ (≥15 мг/нед), рекомендуется сразу начинать лечение с подкожной формы М.Т. Фармакологической основой высокой клинической эффективности подкожной формы МТ является его высокая биодоступность, что имеет критически большое значение при назначении рекомендуемых в настоящее время высоких доз МТ и их быстрого увеличения. Назначение подкожной формы МТ в качестве препарата первого ряда пациентам этой категории имеет преимущества перед применением таблетированной формы как в отношении эффективности (более частое достижение ремиссии и низкой активности болезни), так и безопасности (низкая частота развития нежелательных реакций — НР), что позволяет снизить потребность в назначении дорогостоящих ГИБП [13].

Материалы Первого российского стратегического исследования фармакотерапии РА (РЕМАРКА — Российское исслЕдование МетотрексАта и генно-инженерных биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите) подтверждают обоснованность этой рекомендации. По нашим данным, применение подкожной формы МТ («Методжект», МедакГмбХ, Германия) в качестве «первого» БПВП у пациентов с ранним РА с высокой активностью болезни позволяет достигнуть ремиссии (или низкой активности заболевания) почти у 50% больных без применения ГКС и ГИБП [17]. В другом исследовании в рамках протокола РЕМАРКА показано, что применение подкожной формы МТ у большой группы пациентов с РА характеризуется очень хорошим профилем безопасности, а НР привели к отмене МТ менее чем у 5% пациентов [18]. Недавно проведенный систематический обзор материалов контролируемых исследований позволил сделать парадоксальный вывод, что более высокая эффективность ГИБП (в комбинации с МТ) по сравнению с монотерапией МТ (группа контроля) может быть частично связана с использованием недостаточно адекватных доз МТ в таблетированной форме, а не более эффективной подкожной формы этого препарата [19]. Следует особо подчеркнуть, чтоа, по данным Российского регистра ОРЕЛ (РОссийский РЕгистр боЛьных артритом), к достоинствам российской клинической практики следует отнести более частое применение подкожной формы МТ (методжек), чем в других странах мира [20].

Глюкокортикостероиды. Эффективность монотерапии МТ при раннем РА можно повысить путем проведения короткого (не более 6 мес) курса ГКС в низких/средних дозах [3, 21]. В то же время данные, касающиеся применения ГКС при РА, противоречивы. Именно Н.Р., а также мнение о том, что применение ГКС может ухудшать отдаленный прогноз у пациентов РА, являются основной причиной отрицательного отношения многих авторитетных ревматологов к ГКС-терапии. Следует, однако, подчеркнуть, что «токсичность» терапии ГКС при РА может быть преувеличена [22]. Развитие остеопороза, резистентности к инсулину, инфекционных осложнений и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений рассматривается как специфические для данного класса НР терапии ГКС, но может быть следствием неконтролируемое «ревматоидное» воспаления. Поскольку применение ГИБП не решает всех проблем фармакотерапии РА как с точки эффективности [3, 6, 12], так и безопасности [23, 24], можно полагать, что применение короткого курса ГКС на ранней стадии болезни в комбинации с МТ оправдано и позволит улучшить результаты лечения этого заболевания.

Генно-инженерные биологические препараты. Применение ГИБП (как класса препаратов) при раннем РА следует рассматривать в случае невозможности достигнуть ремиссии (через 6 мес) или в отсутствие «удовлетворительного» эффекта (через 3 мес) на фоне лечения МТ (включая подкожную форму МТ) в максимально переносимых дозах (с ГКС или без них) или комбинированной терапии МТ, СУЛЬФ и Г.Х. При этом допускается назначение ГИБП у пациентов не только с высокой, но и умеренной активностью болезни.

В то же время такая авторитетная организация, как NICE (UK`s National Institute for Health and Care Excellence), рекомендует более «жесткие» показания к назначению ГИБП при РА, а именно сохранение высокой активности заболевания (индекс DAS28 >5,1), несмотря на комбинированную терапию МТ, СУЛЬФ и ГХ в течение 6 мес [25].

Всем экспертным сообществом признается, что слишком раннее назначение ГИБП неоправданно, поскольку может привести к «перелечиванию» многих пациентов, тем самым способствуя увеличению риска развития НР и стоимости лечения [3, 9—11]. Доказано, что пошаговая интенсификация терапии — в начале монотерапия МТ (или комбинированная терапия МТ и стандартными БПВП) и только при недостаточной эффективности этой терапии назначение ГИБП — столь же эффективно, как и комбинированная терапия МТ и ГИБП начиная с дебюта болезни [3, 12]. Более того, данные метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (РПКИ) и результаты недавних исследований не выявили достоверных различий по эффективности трехкомпонентной комбинированной терапии стандартными БПВП (главным образом МТ в комбинации с СУЛЬФ и ГХ) по сравнению с комбинированной терапией МТ и ГИБП [26], а также монотерапии МТ в комбинации с ГКС и комбинированной терапией МТ и ГИБП (так называемая индукционная терапия) [3, 12], как и в отношении отдаленного прогноза, так и возможности поддержания ремиссии [27, 28].

Учитывая сходную эффективность и безопасность всех ГИБП, не зависящую от механизма действия, структуры (МАТ или рекомбинантные белковые молекулы) и лекарственной формы (внутривенно, подкожно) [6, 29], выбор препарата оставляют на усмотрение ревматолога, но рекомендуется использовать наиболее дешевые ГИБП [25], стоимость которых может существенно различаться в разных странах мира.

Принципиально важную роль играет положение о том, что для увеличения эффективности терапии лечение ГИБП целесообразно проводить в комбинации с МТ [28]. Только при наличии противопоказаний (или плохой переносимости) к назначению МТ возможно проведение монотерапии ГИБП, среди которых препаратом выбора является ТЦЗ [30].

В рекомендациях АРР, РТМ (МАТ к молекуле CD20 В-клеток) рассматривается как ГИБП первого ряда, хотя официально этот препарат зарегистрирован только для лечения пациентов, резистентных к терапии ингибиторами a-ФНО. В то же время имеются многочисленные данные (в том числе полученные в России) [31], свидетельствующие о сходной эффективности РТМ и других ГИБП (в комбинации с МТ) у пациентов с ранним и развернутым Р.А. Применение РТМ может быть особенно оправданно у пациентов, высоко серопозитивных по ревматоидному фактору и/или антителам к циклическим цитруллинированным белкам (АЦБ), а также имеющих ограничения для назначения других ГИБП — лимфопролиферативные опухоли (или другие злокачественные новообразования) и демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы в анамнезе, риск реактивации латентной туберкулезной инфекции и др. Кроме того, РТМ самый дешевый из применяемых в ревматологии ГИБП, особенно при использовании низкой дозы препарата (500 мг 2 курса), которая не уступает по эффективности стандартной дозе (1000 мг 2 курса) [32]. В связи с этим привлекает внимание препарат ацеллбия (биокад) — первый российский биоаналог РТМ (мабтера «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд».). В настоящее время с успехом завершилось РПКИ III фазы препарата ацеллбия у пациентов с РА, резистентных к ингибиторам α-ФНО [33]. Это позволяет надеяться, что в недалеком будущем применение препарата ацеллбия будет официально разрешено для лечения больных РА в России.

При выборе АБЦ (блокатор костимуляции Т-лимфо-цитов) в качестве первого ГИБП следует принимать во внимание данные о высокой эффективности препарата при РФ/АЦБ-позитивном подтипе РА, синдроме Шегрена (который нередко развивается у больных РА), ревматоидном васкулите, болезни Стилла у взрослых, у пациентов с РА, имеющих избыточную массу тела и сахарный диабет. Особенно большое значение имеет то, что АБЦ относится к числу наиболее «безопасных» ГИБП, особенно в отношении инфекционных осложнений, реактивации латентной туберкулезной инфекции, обострения интерстициального заболевания легких (характерное системное проявление РА) и сердечно-сосудистых осложнений [34]. В этом отношении АБЦ может иметь преимущества перед ингибиторами α-ФНО у пациентов РА, имеющих риск развития инфекционных осложнений и тяжелую сочетанную патологию.

Условными показаниями к назначению ТЦЗ (моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6) в качестве первого ГИБП могут быть выраженные конституциональные проявления (боли во многих суставах, длительная утренняя скованность, слабость, похудание, бессонница, лихорадка) и лабораторные нарушения (уровень С-реактивного белка >100 мг/л, тяжелая анемия хронического воспаления, выявление амилоидных отложений), а также наличие противопоказаний или плохая переносимость МТ [35]. Как отмечалось, ТЦЗ является единственным ГИБП, который рекомендуется применять в виде монотерапии у больных РА этой категории.

Пациентам, у которых не удалось достигнуть ремиссии (или низкой активности) на фоне комбинированной терапии МТ и ГИБП в течение 6 мес, рекомендуется назначить другой ГИБП. Если терапия ГИБП начиналась с ингибиторов α-ФНО, то целесообразно перевести больного не на другой ингибитор α-ФНО, а на препараты с альтернативными механизмами действия — АБЦ, ТЦЗ или РТМ. Наконец, при неэффективности комбинированной терапии БПВП и ГИБП в качестве терапии третьего ряда следует рассмотреть возможность назначения ингибитора JAK-киназы тофацитиниба (ТОФА) — первого «таргетного» синтетического препарата для приема внутрь, который специально разработан для лечения РА [36] и имеет хорошие перспективы при других воспалительных ревматических (псориатический артрит) и неревматических (псориаз, алопеция, витилиго и др.) заболеваниях.

Терапия РА после достижения ремиссии заболевания. Оптимизация терапии РА при достижении ремиссии рассматривается как одна из важнейших, до конца не решенных проблем фармакотерапии РА [6, 28]. Имеются данные о возможности сохранения ремиссии на фоне монотерапии МТ (в первую очередь наиболее эффективной подкожной формы препарата) или комбинированной терапии МТ и более низких, чем рекомендуемые, доз ГИБП [6, 12, 13, 28] (рис. 3).

В заключении необходимо отметить основные нерешенные проблемы фармакотерапии РА, которые должны привлечь внимание ревматологического сообщества:

— роль ГКС (с учетом механизмов действия, длительности терапии, суточных ритмов и др.) в комплексном лечении больных РА;

— перспективы «индукционной» терапии с использованием ГИБП с различным механизмом действия и ТОФА;

— место ТОФА в комплексном лечении больных РА в рамках стратегии «Лечение до достижения цели», эффективность ГИБП при резистентности к ТОФА и эффективность ТОФА при резистентности к ГИБП;

— тактика снижения дозы ГИБП и предикторы стойкой ремиссии после отмены ГИБП и стандартных БПВП;

— значение лабораторных биомаркеров и инструментальных методов исследования (ультразвуковое, магнитно-резонансная томография) в прогнозировании эффективности МТ и ГИБП;

— роль иммуногенности ГИБП и значение фармакокинетических и фармакодинамических исследований ГИБП с целью повышения эффективности и безопасности терапии;

— оптимальная терапия РА у пациентов, имеющих сочетанные заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистые.

Конфликт интересов отсутствует.