АГ — артериальная гипертония

Г.— гиперурикемия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

МК — мочевая кислота

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

СЗ — сочетанные (коморбидные) заболевания

СКФ — скорость клубочковой инфильтрации

ХА — хронический артрит

ХБП — хроническая болезнь почек

ХС — холестерин

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

В последние десятилетия наблюдается рост распространенности и заболеваемости подагрой [1, 2]. Известно, что в основе прогрессирования заболевания, ведущего при естественном течении к развитию хронической тофусной подагры, лежит неконтролируемая гиперурикемия (ГУ) [3]. Напротив, низкий уровень мочевой кислоты (МК) у больных подагрой коррелирует с рассасыванием тофусов, снижением частоты приступов артрита [4, 5]. Однако данные о частоте и сроках формирования хронического артрита (ХА), влиянии терапии на возможность длительного отсутствия приступов артрита довольно скудны.

Практически нет данных о влиянии различных факторов окружающей среды на клинические проявления подагры. Существует только одно исследование, продемонстрировавшее уменьшение частоты приступов артрита при включении в рацион гликомакропептида и экстракта молочного жира (G600) [6]. Данные работ, проведенных в рамках сравнительной оценки эффективности антигиперурикемических препаратов, не дают ответа на вопрос о реальном уровне МК, достижение которого позволяет добиться стойкого отсутствия приступов артрита [7, 8].

Кроме того, на течение подагры могут влиять наличие коморбидных, или сочетанных, заболеваний (СЗ) и метаболических нарушений, частота которых у больных подагрой крайне высока [9, 10]. Однако как влияют снижение массы тела или артериального давления, улучшение показателей липидного обмена на уровень МК в крови и частоту приступов артрита у больных подагрой, неизвестно. Спорным остается вопрос о реальном влиянии некоторых лекарственных препаратов (диуретиков различных групп, низких доз ацетилсалициловой кислоты) на прогрессирование болезни (частоту приступов артрита, рост подкожных тофусов) [11, 12].

Целью нашего исследования явилась оценка динамики клинических проявлений подагры и влияющих на них факторов.

В ретроспективное когортное исследование включен 251 больной подагрой мужчина, находившийся на амбулаторном либо стационарном лечении в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в период с января 2002 г. по декабрь 2007 г. Все больные жители Москвы и Московской области. Диагноз подагры в каждом случае подтвержден выявлением кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости. Всем включенным в исследование больным рекомендовано динамическое наблюдение в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Из исследования выбыл 91 (36%) больной: отказались от проведения повторного обследования 59 (23,5%), умерли 32 (12,5%). Остальные 160 пациентов повторно обследованы в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в период с ноября 2010 г. по декабрь 2012 г. Средний период наблюдения составил 6,9±2 года.

Методы оценки включали определение варианта течения артрита (хроническим считали артрит, продолжавшийся более 3 мес), частоты приступов артрита за предшествующий осмотру календарный год, числа воспаленных суставов на момент осмотра, наличия и числа подкожных тофусов.

Клиническую ремиссию регистрировали в отсутствие приступов артрита за предшествующий осмотру календарный год.

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле. Диагнозы сахарного диабета 2-го типа (СД-2), артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) устанавливали по критериям ВОЗ. Сердечно-сосудистые катастрофы (острый инфаркт миокарда — ОИМ, острое нарушение мозгового кровообращения — ОНМК, острые артериальные тромбозы) диагностированы до обращения в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, что подтверждено выписными эпикризами стационаров Москвы и данными инструментальных исследований. Хроническую болезнь почек (ХБП) ≥III стадии констатировали при снижении скорости клубочковой инфильтрации (СКФ) <60 мл/мин, рассчитанной по формуле Кокрофта.

При опросе фиксировали данные о соблюдении рекомендаций по низкопуриновой диетотерапии, приеме аллопуринола, терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), диуретиками, количестве принимаемого алкоголя (за 1 условную единицу принимали 10—15 г алкоголя).

Лабораторные исследования включали определение в сыворотке крови уровня МК, креатинина, глюкозы натощак, общего холестерина (ХС). Целевым считали уровень МК <360 мкмоль/л [6].

Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0 (StatSoft. Inc., США). Результаты представлены в виде средних значений и средних квадратичных отклонений (M±SD) для признаков, имеющих нормальное распределение, в остальных случаях — в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей. Для сравнения двух зависимых групп использовали критерии Стьюдента и Вилкоксона. Для сравнения частот качественных признаков применяли критерий χ². Различия считали достоверными при р<0,05.

В табл. 1 дана клиническая характеристика 160 больных подагрой мужчин на момент включения и завершения исследования.

Для динамического наблюдения в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой регулярно являлись только 43 (27%) больных. Уровень М.К. в сыворотке крови соответствовал целевому у 12 (28%) из них. Он был достигнут также у 13 (11%) из 117 больных, игнорировавших рекомендации о необходимости динамического наблюдения ревматологом. У многих больных отмечено прогрессирование заболевания, проявившееся увеличением частоты приступов артрита, развитием ХА, формированием подкожных тофусов. К моменту завершения наблюдения подкожные тофусы выявлялись у 63 больных, а медиана срока их формирования составила 10,3 (5,6; 14,6) года от дебюта заболевания. У 17 больных тофусы появились за время наблюдения.

В то же время к моменту завершения исследования приступы артрита за предшествующий осмотру календарный год отсутствовали у 13%, тогда как в начале исследования такие больные отсутствовали. Отмечалось достоверное уменьшение числа больных с артритом (р<0,0001), снижение среднего уровня МК в сыворотке крови (р=0,015).

Регулярно принимали аллопуринол 102 (64%) больных, подбирали дозу препарата до достижения целевого уровня МК только 23 (22,5%) из них. Средняя суточная доза препарата у 102 больных, регулярно его принимавших, составила 168±95 мг. Из 23 больных подагрой, принимавших аллопуринол и достигших целевого уровня МК, большинство принимали препарат в дозе ≥300 мг/сут (табл. 2).

Достоверно увеличилось число больных, сообщивших о соблюдении диеты (р=0,023), а число принимающих алкоголь уменьшилось (p=0,0019) (см. табл. 1). При этом 18 из 76 больных, придерживавшихся рекомендаций по диетотерапии, аллопуринол не принимали. Среди 58 больных, соблюдавших диету и принимавших аллопуринол, клиническая ремиссия достигнута у 17 (29%), в то время как из 18 больных, соблюдавших диету и не принимавших аллопуринол, клиническая ремиссия достигнута только у 1 (5%).

Целевой уровень МК достигнут у 14 из 58 (24%) больных, соблюдавших диету и принимавших аллопуринол. Среди 18 больных, соблюдавших диету и не принимавших аллопуринол, ни у одного целевой уровень МК не достигнут.

Средний уровень МК в сыворотке крови у соблюдавших диету снизился с 485,5±98,2 до 440,2±97,0 мкмоль/л (p=0,0055), у остальных больных не изменился (496,5±87,6 мкмоль/л на момент начала и 485,0±120,8 мкмоль/л по окончании исследования; р=0,46). При этом соблюдавшие диету принимали аллопуринол (76%) достоверно чаще, чем не соблюдавшие (52%; р=0,0018). Средние суточные дозы аллопуринола у них оказались сопоставимыми — 152±86 и 187±102 мг соответственно (р=0,051).

Медиана частоты приступов артрита за год у соблюдавших диету (n=76) больных уменьшилась с 3 (1; 5) до 2 (1; 4) (р=0,044).

Снижение массы тела при соблюдении диеты отмечено у 59% и в среднем составило 3 кг (р=0,00049). У не соблюдавших диету масса тела в среднем увеличилась на 4,5 кг.

За 7-летний период наблюдения увеличились частота выявления СЗ (АГ, СД-2, ХСН, ИБС) и число больных, перенесших ОИМ и ОНМК, уменьшилось число больных с гиперхолестеринемией, не изменилось с наличием ожирения, ХБП ≥III стадии. У пациентов, принимающих и не принимающих аллопуринол, увеличение числа СЗ достоверно не различалось.

Клиническая ремиссия. У 21 больного подагрой на момент завершения исследования достигнута клиническая ремиссия, которая сопровождалась достоверным снижением уровня МК в сыворотке крови и ИМТ. Отмечалось также некоторое увеличение частоты достижения больными целевого уровня МК, однако это различие недостоверно (табл. 3).

Все эти больные в течение периода наблюдения принимали аллопуринол и/или соблюдали рекомендации по диетотерапии. Средняя суточная доза аллопуринола у принимавших препарат 19 больных составила 131±73 мг. Частота С.З. в этой группе больных не изменилась.

ХА. Из 39 больных с ХА у 17 он сформировался за время наблюдения. Клиническая характеристика 39 больных с ХА на момент завершения исследования существенно отличалась от исходной (табл. 4). В этой группе достоверно увеличились частота выявления и среднее число подкожных тофусов, а также число больных длительно (≥12 нед) принимающих НПВП.

Почти 50% больных с ХА регулярно принимали аллопуринол в средней суточной дозе 211±92 мг. ИМТ у этих больных относительно исходных значений не изменился. В то же время частота СЗ (СД-2, ИБС, ХСН, ХБП), а также число больных, перенесших ОИМ, достоверно увеличились (см. табл. 4).

Проблема ведения больных с подагрой при всей кажущейся простоте, наличии рекомендаций, определяющих конкретные цели терапии (достижение целевого уровня МК, отсутствие приступов артрита) [5], остается весьма актуальной. Расходы на лечение увеличиваются, особенно в случае хронического течения болезни (средняя стоимость лечения больного подагрой в США в 2013 г. превышает 3 тыс. долларов в год) [13].

Число больных ХА, тофусными формами остается большим несмотря на современные возможности терапии. Например, по данным работы H. Sсhumacher и соавт. [8], цель которой состояла в сравнительной оценке эффектов двух ингибиторов ксантиноксидазы (аллопуринола и фебуксостата), частота выявления подкожных тофусов у 1072 включенных в исследование больных подагрой составила 20%. Результаты исследования продемонстрировали, что через 28 нед терапии на фоне приема аллопуринола по 300 мг/сут целевой уровень МК достигнут только у 41% больных, а при назначении фебуксостата по 80 мг/сут — у 76%. Кроме того, несмотря на уменьшение размеров подкожных тофусов, их число не изменилось. В данном случае неуместно говорить о реальной клинической практике, так как больные, прекратившие прием препаратов, не включались в анализ. Однако даже строгое следование рекомендациям по лечению в рамках клинического исследования не всегда приводит к желаемому результату, что весьма показательно. Полученные результаты еще более удручающие: хроническое течение артрита при повторном обследовании выявлялось в 24% случаев (в начале исследования в 34%), подкожные тофусы — у 39% больных (исходно у 34%).

Приступы артрита не развивались в течение последнего года только у 13% обследованных нами больных, целевой уровень МК достигнут у 16%. Очевидно, что успех обусловлен адекватной терапией, включавшей как прием аллопуринола, так и соблюдение диеты, рекомендаций по образу жизни. Важно, что достижение желаемого результата при использовании только диетотерапии оказалось возможным лишь в 1 из 18 случаев. Недостаточную эффективность немедикаментозных методов подтверждают и данные проведенных ранее исследований. Так, F. Perez-Ruiz и соавт. [14] в проспективном исследовании с участием 706 больных подагрой, наблюдавшихся в течение 47 мес, выявили, что изменение образа жизни и соблюдение диеты позволило достичь целевого уровня МК только в 28 (3,9%) случаях.

По данным P. Dessein и соавт. [15], строгое соблюдение низкокалорийной диеты (1600 ккал/сут) позволяло достичь целевого уровня МК у 7 из 12 больных уже через 16 нед, однако даже в этом случае среднее снижение уровня МК в сыворотке крови составило всего 100 мкмоль/л. Возможность длительного соблюдения такой диеты сомнительна и при ее прекращении большинство больных возвращаются к прежней, иногда даже большей массе тела [16]. По данным J. Singh и соавт. [17], проанализировавших наиболее крупные работы по диетотерапии, уменьшение уровня МК в сыворотке крови при соблюдении диеты и занятиях фитнесом составляет всего 10—18%.

Не был панацеей и прием нашими больными аллопуринола: лишь у 19% больных, регулярно принимавших его, отсутствовали приступы артрита за предшествующий осмотру календарный год и у 23% достигнут целевой уровень М.К. Это можно объяснить недостаточной дозой препарата. Так, средняя суточная доза аллопуринола у больных с длительным (более 1 года) отсутствием приступов артрита и прогрессирующим течением заболевания существенно не различалась и оказалась довольно низкой. При этом мы наблюдали прямую зависимость между частотой достижения целевого уровня МК и дозой аллопуринола. Эти сообщения согласуются с данными других авторов [7, 8, 18]. Так, в открытом рандомизированном исследовании с участием 65 больных подагрой среди получавших аллопуринол в дозе 300 мг/сут через 2 мес лечения целевой уровень МК в сыворотке крови (менее 300 мкмоль/л) достигнут только у 26%, увеличение же дозы препарата до 600 мг/сут приводило к достижению целевого уровня у 78% пациентов [7].

Причины, по которым пациенты воздерживаются от приема аллопуринола в дозах, достаточных для достижения целей терапии, зачастую связаны не с медикаментозными проблемами (плохая переносимость, наличием СЗ, в частности ХБП, ограничивающей прием препарата), а с низкой мотивацией больных и несоблюдением схемы терапии [5, 19]. Так, С. Sarawate и соавт. [5] выявили, что аллопуринол принимали только 40% из 5942 наблюдаемых ими больных подагрой, а из 147 больных, принимавших препарат до начала исследования, к моменту его окончания целевой уровень МК достигнут всего у 25%.

В исследовании J. Singh и соавт. [19] через 6 мес после назначения аллопуринола 643 больным подагрой его прием продолжали только 46%, а целевой уровень МК достигнут у 20%. Полнота соблюдения схемы терапии аллопуринолом, а также возможность достижения целевого уровня МК прямо коррелировали с частотой визитов к ревматологу. В нашем случае, несмотря на то что всем больным рекомендовано амбулаторное динамическое наблюдение, только ¼ из них соблюдали эти рекомендации. J. Singh и соавт. [19] показали также, что наличие СЗ снижает вероятность достижения целевого уровня МК. И хотя мы не выявили связи между приемом аллопуринола и частотой развития СЗ за время наблюдения, следует констатировать, что у больных с ХА, большинство из которых не принимали аллопуринол, увеличивалась также частота выявления С.З. Напротив, у больных с длительным отсутствием приступов артрита и нормоурикемией СЗ диагностировались намного реже. Можно предположить, что больные этой группы отличались более точным соблюдение схемы лечения не только подагры, но и других С.З. Нельзя исключить, что антигиперурикемическая терапия способна уменьшать риск развития С.З. Так, L. Grimaldi-Bensouda и соавт. [20] в недавно завершенном исследовании отметили уменьшение риска развития ОИМ на фоне приема аллопуринола. Есть также небольшое число исследований, показавших, что при лечении аллопуринолом отмечается уменьшение риска развития АГ [21, 22].

Результаты настоящего исследования позволяют констатировать крайне низкую эффективность терапии подагры, осуществляемой в клинической практике, причем даже в случае динамического наблюдения больных, назначения им адекватного лечения, основанного на современных рекомендациях. Тем не менее прием порой далеких от максимальных доз аллопуринола, а в некоторых случаях только немедикаментозное лечение может приводить к ремиссии заболевания, что позволяет оптимистично смотреть на возможность достижения нормоурикемии у больных подагрой.

Исследование не имело спонсорской поддержки, проводилось в рамках научной темы кандидатской диссертации «Оценка течения подагры при длительном наблюдении», утвержденной Ученым советом ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в 2010 г. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции и структуры исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование или гранты по теме исследования.