АГ — артериальная гипертония

АКОС — антикристаллообразующая активность мочи к оксалатам кальция

Кмк — клиренс мочевой кислоты

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОА — остеоартроз

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ЦОГ — циклооксигеназа

SYSADOA (Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis) — симптоматические медленно действующие лекарственные средства против остеоартроза

Лечение остеоартроза (ОА) у больных с полиморбидностью должно быть направлено не только на замедление прогрессирования ОА, уменьшение боли и воспаления, снижение риска поражения новых суставов, но и на обеспечение высокого профиля безопасности. Современные фармакологические подходы к лечению ОА основаны на использовании анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и симптом-модифицирующих препаратов медленного действия (SYSADOA — Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis). Это препараты на основе гликозаминогликанов — глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, Алфлутоп и НПВП нового поколения диацереин. Существующая в настоящее время терапия ОА традиционными НПВП (ингибиторами ЦОГ) хотя и купирует симптомы ОА, но является паллиативной, так как не влияет на прогрессирование ОА [1].

Изучение патогенеза ОА и особенно роли хондроцитов, матриксной структуры хряща, функции субхондральной кости способствовало разработке и внедрению в практику группы SYSADOA [2, 3]. К ним относят монопрепараты хондроитина или глюкозамина сульфата, их комбинированные формы, а также многокомпонентные препараты на основе гликозаминогликанов, ярким представителем которых является Алфлутоп. В его составе сульфатированные гликозаминогликаны, аналогичные матриксу гиалинового хряща: хондроитин-4- и -6-сульфат, дерматан- и кератансульфат, низкомолекулярные полипептиды (молекулярная масса менее 50 кДа), свободные аминокислоты и микроэлементы (Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn), имеющие большое значение для обменных процессов и метаболизма соединительной ткани в целом. Алфлутоп обладает многокомпонентным механизмом действия, но ключевым фактором является сочетание антигиалуронидазной активности и стимуляции синтеза гиалуроновой кислоты. Препарат оказывает влияние на метаболизм хондроцитов, стимулируя синтез макромолекул матрикса, обладает антиоксидантной активностью [4]. Высокий профиль безопасности Алфлутопа по данным двойного слепого плацебо контролируемого исследования сравним с плацебо [4], что объясняется отсутствием нефротоксичности у препаратов на основе гликозаминогликанов.

Перспективны в лечении ОА и препараты диацереина, которые принадлежат к НПВП, но не являются ингибиторами ЦОГ. Диацереин помимо симптом- и структурно-модифицирующего [34] действия также характеризуется надежным профилем безопасности. Известно, что одним из ключевых медиаторов воспаления при ОА является провоспалительный цитокин — интерлейкин-1 (ИЛ-1), под его действием хондроциты синтезируют протеолитические ферменты — матриксные протеиназы, вызывающие деградацию коллагена и протеогликанов хряща [5, 6]. Токсическое действие на хрящ оказывают регулирующий образование оксида азота фермент (синтетаза оксида азота) и индуцирующая синтез простагландинов ЦОГ-2. ИЛ-1 косвенно стимулирует апоптоз хондроцитов и синовиоцитов и играет ключевую роль в процессах воспаления. Основное патогенетическое действие диацереина и его активного метаболита реина при ОА заключается в ингибировании синтеза ИЛ-1, повышении концентрации антагониста рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1RA), что приводит к понижению чувствительности клеток к действию ИЛ-1. Кроме этого, отмечается блокирование активации и транслокации ядерного фактора каппа В (NF-kB) в ядро, что снижает экспрессию NF-kB-зависимых генов, ответственных за продукцию цитокинов (ИЛ-1 и -6, α-ФНО), а также оксида азота и матриксных металлопротеиназ [7, 8]. Диацереин доказал свою эффективность как в купировании симптомов и редукции тяжести ОА [9,11], так и в качестве лекарственного средства с структурно-модифицирующим действием в лечении коксартрозов [34].

Результаты проведенных эпидемиологических исследований в России показали, что снижение функции почек наблюдается у 36% лиц в возрасте старше 60 лет и у 16% лиц трудоспособного возраста, причем у последних оно доходит до 26% при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Эти данные заставляют пересмотреть традиционное представление об относительной редкости болезней почек среди населения и требуют коренной перестройки системы оказания помощи этой категории больных [35].

Лечение ОА у пациентов с оксалатной нефропатией при наличии варианта хронического тубулоинтерстициального нефрита с точки зрения влияния на метаболические процессы в почках целенаправленно не изучалось. В то же время в работах G. Curhan и соавт. [12], M. Tall, B. Brenner [13], Б.И. Шулутко [14], М.М. Батюшина и соавт. [15] и других подчеркивается, что одним из основных факторов, приводящих к развитию тубулоинтерстициального нефрита, является терапия препаратами группы НПВП. М.М. Батюшин, детально исследуя характерные клинические и морфологические проявления этой патологии, предлагает использовать термин «НПВП-индуцированный тубулоинтерстициальный нефрит» и отмечает, что развитие тубулоинтерстициального воспаления происходит вследствие длительного (более 12 мес) приема НПВП. По мнению Б.И. Шулутко, прием анальгетиков и НПВП даже в минимальной дозе имеет определенный риск развития этой болезни [14].

Е.М. Шилов, С.О. Андросова отмечают, что риск развития терминальной почечной недостаточности при НПВП-ассоциированном нефрите составляет 1,7 случая на 1000 в год [16]. Подчеркивается, что росту почечного поражения при приеме НПВП способствует предшествующее поражение почек.

Традиционно длительно используемые НПВП, ингибиторы ЦОГ, в лечении больных ОА с сопутствующими дисметаболическими нефропатиями могут приводить к прогрессированию повреждения тубулоинтерстиция. Это диктует необходимость поиска безопасных и эффективных методов лекарственной терапии ОА.

Особенностью оксалатной нефропатии, как и большинства диффузных заболеваний почек, являются бессимптомное начало и прогрессирующее течение, что приводит к запоздалой диагностике заболевания. При проспективном мониторинге больных с гипероксалурией выделяют последовательные этапы развития болезни: оксалатный диатез, хронический тубулоинтерстициальный нефрит и у части больных мочекаменную болезнь. При избыточной нагрузке белком появляется смешанная кристаллурия (оксалатно-кальциевая и уратная), а при прогрессировании канальцевых нарушений выявляется снижение клиренса мочевой кислоты (КМК) и, как следствие, вторичная гиперурикемия. Без проведения коррекции метаболических нарушений тубулоинтерстициальные нарушения прогрессируют и могут привести к развитию хронической болезни почек, которая в итоге может потребовать заместительную почечную терапию [17].

Возможность участия щавелевой кислоты и ее солей в тубулоинтерстициальном повреждении и процессах фиброгенеза определяется ее прямым хемотаксическим действием на клетки макрофагального ряда. В исследованиях М.С. Игнатовой [18], Э.А. Юрьевой и соавт. [19] указывается на возможность локального формирования кристаллов оксалата кальция в почечных канальцах в условиях обеднения мочи естественными ингибиторами кристаллообразования. У больных оксалатной нефропатией характер морфологических изменений соответствует признакам хронического тубулоинтерстициального нефрита. При световой микроскопии выявляется очаговая лимфоидная инфильтрация интерстиция, зернистая вакуольная дистрофия и очаговая атрофия эпителия почечных канальцев. При исследовании нефробиоптатов в поляризованном свете определяется скопление агрегированных кристаллов оксалата кальция в просвете канальцев и в зоне лимфоидной инфильтрации в тубулоинтерстиции [20].

Несмотря на ясность некоторых патогенетических позиций, вопрос о лекарственном воздействии на почки ряда лекарственных препаратов, применяемых в лечении ОА у больных оксалатной нефропатией, остается в настоящее время мало изученным.

Цель исследования — выяснение профиля безопасности и симптом-модицифирующего эффекта Алфлутопа и диацереина при лечении ОА коленных суставов II—III стадии по критериям Келлгрена—Лоуренса (Kellgren—Lawrence) у больных оксалатной нефропатией с ХБП I—II стадии, уточнение влияния Алфлутопа и диацереина на мочевой синдром и функцию почек в сопоставлении с НПВП — ингибитором ЦОГ, в роли которого выступил диклофенак.

В открытое, сравнительное рандомизированное исследование включены 86 больных женского пола в возрасте от 45 до 60 лет с наличием первичного гоноартроза II—III стадии (по Келлгрену—Лоуренсу), с выраженностью боли более 200 мм (по индексу WOMAC), с сопутствующей оксалатной нефропатией с ХБП I—II стадии (СКФ не ниже 60 мл/мин). Вторая рентгенологическая стадия гонартроза определялась у 74,3% больных, третья — у 25,7%. Установленный больным диагноз ОА удовлетворял диагностическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR).

Диагноз «оксалатная нефропатия» устанавливался по разработанным М.С. Игнатовой [18] и Н.В. Ворониной [20] критериям и основывался на выявлении признаков хронического тубулоинтерстициального нефрита. Давность нефрита составляла более 20 лет, расчетная СКФ соответствовала I—II стадии ХБП. Продолжительность гонартроза во всех исследуемых группах была сопоставима: 6,4±2,1 года в группе с приемом диклофенака натрия, 7,1±2,7 и 7,9±3,2 года соответственно в группах с терапией Алфлутопом и диацереином. Артериальную гипертензию (АГ) 1-й и 2-й степени имели 96 и 4% больных соответственно.

В группы отбора вошли больные, которые не получали при лечении НПВП, ингибиторы ЦОГ, хондропротекторы, а также мочегонные и другие нефротоксические препараты в течение 2 мес и более до момента включения в исследование, а также соблюдали гипооксалатную диету.

Исследование проводилось в соответствии с принципами GCP (Good Clinical Practice) и ICH (Inernational Conference for Hormanization) Хельсинской декларации, одобрено локальным этическим комитетом. Все больные выразили добровольное информированное согласие в письменной форме.

Методом адаптивной рандомизации больные разделены на 3 группы, сопоставимые по возрасту, полу, индексу массы тела, характеру и степени тяжести поражения коленных суставов, состоянию функции почек по уровню СКФ (табл. 1). В 1-й группе (20 человек) принимали диклофенак натрия в дозе 100 мг/сут; во 2-й (30 человек) — Алфлутоп в дозе 1 мл внутримышечно ежедневно в течение 20 дней и в следующий месяц по 2 мл 2 раза в неделю внутрисуставно, в 3-й (36 человек) — диацереин (диафлекс) в дозе 50 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес. Оценка клинической эффективности и состояния функции почек, мочевого осадка проведена на 30-й и 90-й дни лечения.

Критерии исключения из исследования: наличие у больного других ревматических заболеваний, конкурентного болевого синдрома и влияющих на прогноз тяжелых состояний, острой язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес, нестабильной стенокардии, сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета 1-го и 2-го типа, тяжелых заболеваний печени и почек с ХБП III стадии и ниже, остеонекроза суставных поверхностей, первичной подагры, внутрисуставное введение любых препаратов в течение предшествующих 2 мес, терапия SYSADOA (менее 2 мес до начала исследования), операции на целевом суставе в анамнезе, неконтролируемая АГ, несоблюдение больными гипооксалатной и гипопуриновой диеты (при вторичной гиперурикемии).

Выраженность симптом-модифицирующего эффекта оценивали по общепринятым критериям оценки действия препаратов для лечения ОА — по динамике шкалы боли и утренней скованности по индексу WOMAC, функцию почек — по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и Кмк. Динамику возможного повреждения почек анализировали по изменению мочевого осадка, усилению протеинурии, возрастанию количества продуктов деградации клеточных мембран канальцевого эпителия почек в моче (посредством скрининг-теста на общие гидроперекиси липидов в моче), появлению индуцированной оксалатно-кальциевой кристаллурии при снижении антикристаллообразующей активности мочи к оксалатам кальция (АКОС) по общепринятым методам [19].

Сроки обследования больных: 1-й визит — скрининг, включение в исследование; 2-й — на 30-й день лечения; 3-й — на 90-й день лечения.

Статистический анализ проведен с использованием пакета данных Statistica 9.0.

У больных, принимающих диклофенак (1-я группа), к 30-му дню лечения выявлены нефротоксические эффекты, характеризующиеся статистически значимым снижением СКФ, Кмк и развитием вторичной гиперурикемии, нарастанием протеинурии, появлением микрогематурии и усилением процессов мембранодеструкции эпителия канальцев почек (увеличение в моче общих гидроперекисей липидов, снижение АКОС, появление крупноагрегированной кристаллурии). В связи с чем дальнейшее лечение больных диклофенаком было прекращено.

Алфлутоп и диацереин, напротив, имели благоприятный профиль безопасности: у больных 2-й и 3-й групп отсутствовало отрицательное влияние как на общие показатели функционального состояния почек, так и на специфические для дисметаболической нефропатии параметры (см. табл. 1).

На 30-й день лечения во всех трех группах больных достигнуто статистически значимое снижение боли по индексу WOMAC (табл. 2). В группе диклофенака (1-й) снижение индекса боли было более выражено, чем в двух других. Уровни индексов боли к 90-му дню лечения Алфлутопом (2-я группа) и диацереином (3-я) снизились на 60 и 67% соответственно, что сопоставимо с уровнем снижения боли (70%) в 1-й группе к 30-му дню наблюдения.

Уменьшение скованности также отмечено к 30-му дню лечения во всех трех группах (см. табл. 2): индексы скованности по WOMAC составили 43,6, 46,5 и 47,0 соответственно, а на 90-й день лечения Алфлутопом (2-я группа) и диацереином (3-я) достигли еще более низких значений — 39,5 и 36,5. Редукция боли в 2-й и 3-й группах составила соответственно 40 и 43% по отношению к исходному уровню, что отразилось на отсутствии статистически значимых различий между этими группами как на 30-й, так и на 90-й дни лечения.

По данным L. Ibaner и соавт. [21], у больных на фоне длительного приема НПВП возрастает риск нефропатий с полиэтиологической структурой развития в 10,7 раза. С возрастом утрачивается способность почечной ткани к репарации, и в таких условиях токсическое действие НПВП, ингибиторов ЦОГ, увеличивается [22]. Известно, что кристаллизация оксалата кальция в почечных канальцах сопровождается адгезией кристаллов к почечному эпителию, его повреждением, активацией моноцитов, лейкоцитов и макрофагов с последующей индукцией процессов регенерации и репарации, миграцией кристаллов оксалата кальция в интерстиций с развитием лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция [20].

В работах И.Е. Тареевой и соавт. [23], Е.М. Шилова [24], Б.И. Шулутко [14] и других отмечена распространенность лекарственного интерстициального нефрита, связанная с полипрагмазией и использованием новых, мало изученных с точки зрения нефротоксичности, лекарственных препаратов.

По данным М.М. Батюшина и соавт., у лиц, принимавших более 3 лет анальгетики и НПВП, ингибиторы ЦОГ, выявляется протеинурия, лейкоцитурия, гематурия, а также ухудшение сывороточных биохимических показателей, отражающих функцию почек [14]. Авторами отмечен дозозависимый эффект нефротоксичности препаратов. Так, при приеме метамизола натрия в суточной дозе, пересчитанной на число лет употребления до 0,5 кг, патология мочевого осадка появлялась в 27,3% случаев, в дозе от 0,5 до 5 кг — в 52%, а свыше 5 кг — до 100%. При приеме диклофенака до 0,5 кг патология мочевого осадка отмечалась в 40,6% наблюдений, в дозе от 0,5 до 5 кг — в 83%, при этом отмечено снижение почечной функции, соответственно в 28 и 83% наблюдений.

Полагают, что повреждение интерстициальных клеток метаболитами лекарств, нарушение ковалентных связей белков цитоплазмы и ядер клеток, уменьшение синтеза липидов — наиболее вероятный механизм прямого токсического действия НПВП, ингибиторов ЦОГ [25]. К дополнительным факторам нефротоксичности относят блокирование простагландинов как селективными НПВП, ингибирующими ЦОГ-2, так и неселективными НПВП, ингибирующими обе изоформы ЦОГ [26—29]. Прямое нефротоксическое действие лекарственных препаратов обусловливает особую предрасположенность почечных канальцев и интерстиция к повреждению токсинами [30—32].

У больных хроническими тубулоинтерстициальными нефритами, кроме признаков самого воспаления, вероятны нарушения архитектоники почечной ткани и элементов нефрона, что может указывать на возможность исходной почечной дисплазии, при этом не исключено извращение метаболизма лекарств в почках [25].

В патогенезе развития анальгетической и НПВП-нефропатии может иметь значение наследственная предрасположенность. При анальгетической нефропатии чаще встречаются антигены А3 и В12 системы НLA [33]. Для больных оксалатной нефропатией (полигенно-наследуемой патологии) характерен фенотип антигенного состава А2, часто в сочетании с антигенами А3, В7 и В35, что может явиться дополнительным маркером риска развития патологии [17].

Таким образом, при выборе фармакотерапии ОА для пациентов с ХБП, равно как и с хронической патологией сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, необходим индивидуальный подход с учетом коморбидности, включающей в том числе почечную недостаточность [33]. Диацереин — НПВП с отличным от ингибиторов ЦОГ механизмом действия — может быть препаратом выбора в комплексной терапии ОА и выступать в качестве базисного противовоспалительного средства для длительного применения, обладающего и структурно-модифицирующим действием. По данным трехлетнего рандомизированного исследования M. Dougados и соавт. [34], включившего 507 пациентов (группа диацереина — 255 пациентов, группа плацебо — 252 пациента), число больных с отчетливым сужением суставной щели (более 0,5 мм) в исследуемой группе было достоверно меньшим по сравнению с группой плацебо. Благодаря симптом- и структурно-модифицирующему эффекту [34] препарата пациент может рассчитывать не только на улучшение качества жизни, но и на удерживание длительной ремиссии и в конечном итоге на удлинение периода до реконструктивной операции на суставе [34].

Принимая во внимание разные механизмы действия диацереина и препаратов на основе гликозаминогликанов (Алфлутоп), их уверенный профиль безопасности, можно рассчитывать на синергичный эффект в лечении пациентов с ОА, отягощенных ХБП, или высокими рисками ухудшения почечной функции, которые наблюдаются при артериальной гипертонии, сахарном диабете и хронических сердечно-сосудистых заболеваниях.

По результатам нашего исследования прием диклофенака в течение месяца приводит к развитию у пациентов с оксалатной нефропатией нефротоксических эффектов. Они характеризуются не только статистически значимым снижением СКФ, нарастанием протеинурии, снижением Кмк, но и усилением процессов мембранодеструкции эпителия канальцев почек по лабораторным показателям, что является клиническим проявлением прогрессирования тубулоинтерстициального нефрита. Оксалатная нефропатия как вариант дисметаболического тубулоинтерстициального нефрита в пожилом возрасте часто сопутствует ОА и может прогрессировать при назначении НПВП — ингибиторов ЦОГ, поэтому требует обязательного лабораторного контроля.

При приеме Алфлутопа и диацереина больными ОА коленных суставов и сопутствующей оксалатной нефропатией с ХБП I—II стадии не выявлено нефротоксических эффектов за период наблюдения (90 дней), что позволяет рекомендовать эти препараты для лечения ОА как эффективные и с хорошей переносимостью.

Отчетливый симптом-модифицирующий эффект Алфлутопа и диацереина выразился в конце лечения снижением индекса боли (по WOMAC) на 60 и 67% соответственно и индекса скованности на 40 и 43% по сравнению с исходным уровнем.

Диацереин — НПВП с отличным от ингибиторов ЦОГ механизмом действия — может быть препаратом выбора в комплексной терапии ОА, выступая в качестве базисного средства для длительного лечения ОА у полиморбидных пациентов, страдающих в том числе ХБП.