ГН — гормонально-неактивные
ИРИ — иммунореактивный инсулин
ИФР-1— инсулиноподобный фактор роста 1-го типа
КТ — компьютерная томография
МПКТ — минеральная плотность костной ткани
МСКТ — мультиспиральная КТ
МРТ — магнитно-резонансная томография
МЭН-1— множественные эндокринные неоплазии 1-го типа
НЭН — нейроэндокринные неоплазии
ОЩЖ — околощитовидные железы
ПГПТ — гиперпаратиреоз
ПЖ — поджелудочная железа
ПРЛ — пролактин
ПТГ — паратгормон
СКТ — спиральная компьютерная томография
СТГ — соматотропный гормон роста
эндо-УЗИ — эндоскопическое ультразвуковое исследование
Клиническое многообразие синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1). Синдром МЭН-1 представляет собой редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, причиной которого является мутация в гене MEN1. МЭН-1 характеризуется сочетанным опухолевым поражением как минимум 2 из 3 основных эндокринных органов-мишеней: околощитовидных желез (ОЩЖ), аденогипофиза и эндокринной части поджелудочной железы (ПЖ) [1]. Помимо развития первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), аденом гипофиза и нейроэндокринных неоплазий (НЭН) ПЖ соответственно в рамках МЭН-1 возможно возникновение других доброкачественных и злокачественных образований, включая опухоли коры надпочечника, карциноидные опухоли (бронхолегочные, тимуса, желудка), липомы, коллагеномы, лицевые ангиофибромы и др. В целом синдром МЭН-1 — наиболее гетерогенный из всех опухолевых синдромов, приводящий к развитию новообразований в около 25 видах тканей [2]. Родственники первой линии родства пациентов с МЭН-1 имеют 50% риск развития заболевания, поэтому обнаружение синдрома МЭН-1 у пациента играет важную роль для членов его семьи [2].
ПГПТ. Это наиболее частый компонент МЭН-1, он встречается приблизительно у 90% пациентов [3]. В сравнении с пациентами со спорадическим ПГПТ у пациентов с МЭН-1 значительно моложе возраст дебюта заболевания, чаще наблюдаются множественное поражение ОЩЖ и малосимптомное течение ПГПТ, характерна одинаковая частота поражения мужчин и женщин.
Аденомы гипофиза. В рамках МЭН-1 аденомы гипофиза также возникают в более молодом возрасте по сравнению со спорадическими аденомами гипофиза [4]. Распределение типов аденом гипофиза такое же, как при спорадических: преобладают пролактиномы (60%), встречаются также соматотропиномы и смешанные соматопролактиномы (10—39%), реже — гормонально-неактивные (ГН) аденомы (менее 5%), кортикотропиномы (менее 5%) и крайне редко тиреотропиномы [2, 5]. Аденомы гипофиза в рамках МЭН-1 больше по размерам, чем спорадические аденомы: макроаденомы встречаются в 76—85% в случаях МЭН-1 в сравнении с 42% при не-МЭН-1 аденомах гипофиза, причем около половины макроаденом являются инвазивными [6, 7].
НЭН ПЖ. Частота развития этих нововобразований у пациентов с МЭН-1, по разным данным, варьирует от 30 до 80% [2, 8]. Они могут быть ассоциированы с синдромами гормональной гиперпродукции, например, при избыточной секреции инсулина — развитие клинической картины органического гиперинсулинизма (инсулиномы). Большинство НЭН ПЖ относят к «нефункционирующим» или ГН, что может объясняться продукцией гормона, не вызывающего специфических клинических проявлений (например, панкреатический полипептид), продукцией гормона в недостаточном для клинической манифистации количестве или продукцией измененного гормона, неспособного производить свой биологический эффект [9]. НЭН ПЖ в рамках МЭН-1 манифестируют, как правило, на 10—20 лет раньше, чем спорадические [2]. Кроме того, МЭН-1-ассоциированные НЭН чаще являются множественными и обладают большим злокачественным потенциалом. Вероятность развития данных опухолей крайне высокая и достигает 80—90% к возрасту 60 лет, что сопоставимо с ПГПТ [10].
У пациентов с МЭН-1 инсулиномы составляют от 10 до 30% всех НЭН ПЖ [6, 11—14]. Обычно они представляют собой единичное образование диаметром более 5 мм. У 10% пациентов с МЭН-1 инсулиномы могут сочетаться и с другими НЭН ПЖ [2, 13, 14]. В большинстве наблюдений инсулиномы в рамках МЭН-1 являются более злокачественными, чем спорадические [11, 15].
ГН НЭН ПЖ, вероятнее всего, представляют собой гетерогенную группу с различными подтипами, хотя в настоящее время они классифицируются как единая группа. Повышение чувствительности скрининговых визуализирующих методик привело к соответствующему повышению частоты выявления ГН НЭН П.Ж. Например, по данным одного из исследований при проведении эндоскопического ультразвукового исследования (эндо-УЗИ) всем пациентам с МЭН-1 частота выявления ГН НЭН ПЖ составила 55% [16]. Злокачественные НЭН ПЖ в настоящее время являются наиболее распространенной причиной смерти пациентов с МЭН-1 [10, 11]. ГН НЭН выявляются все чаще и, по последним данным, являются наиболее распространенным типом энтеропанкреатических НЭН у пациентов с МЭН-1 и более того ассоциированы с худшим прогнозом по сравнению с гормонально-активными опухолями [17, 18]. Отсутствие специфического синдрома и биохимических маркеров способствует поздней постановке диагноза. Инструментальный скрининг (магнитно-резонансная томография — МРТ, или компьютерная томография — КТ, или эндо-УЗИ ежегодно) для поиска НЭН ПЖ и/или двенадцатиперстной кишки в рамках МЭН-1 следует проводить начиная с 10-летнего возраста [2, 11]. Оптимальный скрининговый метод и временно́й интервал между исследованиями еще предстоит определить.
Критерии диагноза синдрома МЭН-1. Согласно международным клиническим практическим рекомендациям по синдрому МЭН-1 от 2012 г. выделяют клинические (наличие минимум 2 из 3 опухолей основных органов-мишеней), семейные (наличие родственника первой линии родства с МЭН-1) и генетические (выявленная мутация в гене MEN1) критерии постановки диагноза МЭН-1. При этом выявление мутации является наиболее достоверным в постановке диагноза [2].
Клиническое наблюдение. В отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России с ноября 2011 г. наблюдается пациентка К., 1985 года рождения.
Из анамнеза известно, что с 2004 г. (с 19 лет) пациентка стала отмечать постепенное изменение внешности (огрубение черт лица, увеличение носа, нижней челюсти, языка, кистей и стоп). С 2008 г. (23 года) присоединились головные боли, сопровождавшиеся рвотой, учащенным сердцебиением, дезориентацией в пространстве и времени, амнезией. С апреля 2010 г. возникли нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, а затем аменорея. При обследовании по месту жительства в июне 2010 г. выявлено следующее: пролактин (ПРЛ) 127 000 мед/л (норма 90,0—540,0 мед/л), соматотропный гормон роста (СТГ) 30 нг/мл (0,1—6,9 нг/мл), инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (ИФР-1) 1040 нг/мл (88,0—250,0 нг/мл). Пациентка направлена в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, где по данным МРТ головного мозга выявлено гигантское объемное образование (38×35×37 мм) в проекции передней черепной ямки (предположительно, глиома хиазмы), сдавливающее передние рога боковых желудочков и третий желудочек (рис. 1).
Данное образование привело к развитию окклюзионной гидроцефалии, которая служила причиной тяжелого состояния пациентки на момент поступления и обусловливала необходимость срочного проведения шунтирующей операции. Учитывая высокий хирургический риск, связанный с большими размерами образования и вовлечением в его структуру крупных сосудов головного мозга (комплекс передних мозговых артерий и передней соединительной артерии не приподнят и полностью обращен в опухоль), а также с признаками бескапсульного роста (нечеткий контур), опухоль признали нерезектабельной, и в качестве метода лечения предложили радиохирургию. Одновременно с выявлением глиомы хиазмы отмечена гиперплазия аденогипофиза с гипоинтенсивным участком в режиме Т1 (предположительно эндоселлярная микроаденома гипофиза). Учитывая клинико-лабораторные признаки акромегалии и гиперпролактинемии, аденому расценили как смешанную, секретирующую СТГ/ПРЛ. В связи с тяжелым состоянием пациентки и высоким операционным риском выбрана длительная медикаментозная терапия агонистами дофамина (каберголин 2,5 мг/нед) и аналогом соматостатина (октреотид длительного действия 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней).
В НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко пациентке проведена шунтирующая операция — вентрикуло-перитонеостомия (шунт среднего давления) с соединением боковых желудочков мозга. В результате операции регрессировала окклюзионная гидроцефалия, прекратились мучительные головные боли, и состояние больной значительно улучшилось. В октябре—ноябре 2010 г. проведен курс стереотаксической радиохирургии на линейном ускорителе NOVALIS (суммарная очаговая доза 54 Гр). По данным контрольного исследования через 8 мес, размеры объемного образования остались прежними, отмечались увеличение кистозного компонента и периферический отек мозговой ткани. При проведении компьютерной периметрии впервые выявлен хиазмальный синдром, не отмечавшийся ранее.
С августа 2010 г. начата терапия аналогами соматостатина длительного действия, однако после первой инъекции октреотида длительного действия 20 мг внутримышечно развился приступ судорог с потерей сознания и амнезией. Приступы повторялись 3—4 раза в неделю, становясь реже по мере прекращения действия препарата. Состояние расценено как симптоматическая эпилепсия на фоне объемного образования головного мозга, и назначена противосудорожная терапия (вальпроевая кислота пролонгированного действия 2000 мг/сут) и противоотечная терапия (дексаметозон 8 мг/сут внутримышечно), что через некоторое время привело к развитию ятрогенного гиперкортицизма. При попытке отменить или снизить дозу дексаметозона приступы учащались. Через несколько месяцев установлено, что описанные выше приступы сопровождались гипогликемией до 2,3 ммоль/л и купировались внутривенным введением глюкозы. Пациентке приходилось постоянно употреблять быстроусвояемые углеводы в больших количествах, что привело к увеличению массы тела на 30 кг. Несмотря на получаемую противосудорожную терапию, приступы продолжались, и в мае 2011 г. пациентка самостоятельно отказалась от продолжения лечения аналогами соматостатина длительного действия.
В ноябре 2011 г. (26 лет) пациентка впервые госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России для поиска генеза эпизодов гипогликемии. По данным проведенного обследования подтвержден органический гиперинсулинизм: иммунореактивный инсулин (ИРИ) 35,5 мкЕд/мл (норма 2,3—26,4 мкЕд/мл), глюкоза 2,5 ммоль/л (3,1—6,1 ммоль/л), ИРИ/глюкоза 0,8 (норма <0,4). По данным визуализирующих методов исследования — УЗИ, спиральной компьютерной томографии (СКТ), а также мультиспиральной КТ (МСКТ), проведенной в ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского», обнаружены множественные опухоли ПЖ размерами от 60 до 5 мм, расположенные в головке, теле и хвосте органа, а также метастаз VI сегмента печени диаметром 70 мм (рис. 2). Легочные поля без очаговых, инфильтративных изменений.
Выявление у молодой пациентки второй эндокринной опухоли дало основание предположить наличие синдрома МЭН-1. Проведен диагностический поиск для выявления ПГПТ как самого распространенного компонента данного синдрома. При дополнительном обследовании установлено следующее: паратгормон (ПТГ) 138,3 пг/мл (норма 15—65 пг/мл), нормокальциемия (кальций общий 2,46 ммоль/л при норме 2,10—2,55 ммоль/л), кальций ионизированный 1,24 ммоль/л (1,03—1,29 ммоль/л) и нормокальциурия (кальций в суточной моче 6,08 ммоль/сут при норме 2,5—8,0 ммоль/сут). По данным УЗИ ОЩЖ, данных, подтверждающих аденому или гиперплазию, не получено. Кроме того, у пациентки выявлены дефицит витамина D (25OHD 8,9 нг/мл при норме >20 нг/мл) и выраженное снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника L
При молекулярно-генетическом исследовании выявлена гетерозиготная нонсенс-мутация р. К224X в гене MEN1, что подтверждало наличие у пациентки синдрома МЭН-1.
При консультации в Институте хирургии им. А.В. Вишневского принято решение о хирургическом лечении. В предоперационном периоде, учитывая высокий риск развития связанной с шунтом инфекции/дисфункции шунта при проведении абдоминальной операции, предварительно в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко проведены его ревизия и перевод вентрикуло-перитонеального конца шунта в вентрикуло-атриальный.
В январе 2012 г. пациентка госпитализирована в отделение абдоминальной хирургии № 1 Института хирургии им. А.В. Вишневского, где выполнено хирургическое вмешательство в объеме панкреатодуоденэктомии, резекции тощей кишки, спленэктомии, холецистэктомии, а также криодеструкции метастаза VI сегмента печени. Реконструктивный этап состоял из последовательного создания гепатикоеюноанастомоза, дуоденоеюноанастомоза (конец в бок) на петле тонкой кишки, выделенной по Ру.
При гистологическом исследовании в головке, теле и хвосте ПЖ выявлены множественные опухолевые узлы, состоящие из мономорфных клеток с округлыми или овальными светлыми ядрами, образующими трабекулярные, альвеолярные и солидные структуры, среди которых встречаются фиброзные трабекулы, участки оссификации, кровоизлияния. Каждый опухолевый узел отграничен от ткани ПЖ тонкой фиброзной капсулой; в подслизистом слое тощей кишки содержится эктопированная ткань П.Ж. При иммуногистохимическом исследовании подтверждена нейроэндокринная природа множественных опухолей ПЖ: клетки опухоли экспрессируют синаптофизин и соматостатин. Индекс Ki-67 составил 3%.
В послеоперационном периоде пациентке назначена заместительная терапия препаратами генно-инженерных инсулинов человека короткой и средней продолжительности действия, а также ферментными препаратами.
При контрольном исследовании в марте 2013 г. в Институте хирургии им. А.В. Вишневского местного рецидива НЭН ПЖ не выявлено; размеры метастаза опухоли в правой доле печени уменьшились на 17% после криодеструкции. Впервые обнаружены множественные метастазы в легких (в IV и V сегменты правого легкого диаметром 15 и 8 мм; в базальных отделах правого легкого диаметром 7—8 мм), на костальной плевре справа (8 мм). Пациентке назначена противоопухолевая терапия препаратом ингибитора m-TOR-киназы — эверолимус 10 мг/сут.
В октябре 2013 г. при повторном обследовании в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России отмечалась выраженная положительная динамика общего состояния, регрессия имевшейся тяжелой энцефалопатии, тенденция к нормализации массы тела (похудела на 20 кг), регресс акромегалоидных черт. На фоне лечения аналогами соматостатина, возобновленного после удаления НЭН ПЖ (октреотид длительного действия 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней), отмечена нормализация уровней СТГ (0,22 нг/мл при норме 0,06—6,88 нг/мл) и ИФР-1 (88,6 при норме 88,0—250,0 нг/мл). На фоне приема каберголина 2,5 мг/нед отмечено значительно снижение по сравнению с исходными уровней ПРЛ (6227 мед/л при норме 90,0—540,0 мед/л) и биоактивного ПРЛ (3954 мед/л при норме 64,0—395,0 мед/л). Тем не менее в связи с отсутствием нормализации уровня ПРЛ сохранялись гипогонадотропный гипогонадизм и вторичная аменорея (снижение уровня лютеинизирующего гормона до 1,0, фолликулостимулирующего гормон менее 0,66, эстрадиола до 178 пмоль/л). По данным МРТ головного мозга, объемное образование в области дна III желудочка после лечения несколько уменьшилось, сохранялось сдавление хиазмальной цистерны (тем не менее при компьютерной периметрии хиазмальный синдром не подтвержден) и базальных отделов лобных долей. Отмечались умеренная гиперплазия и диффузная неоднородность аденогипофиза. Четких данных, подтверждающих наличие аденомы не получено, что расценено как положительная динамика по сравнению с данными от 2010 г.
По данным МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, по сравнению с мартом 2013 г. без динамики. На фоне противоопухолевой терапии эверолимусом 10 мг/сут при МСКТ органов грудной клетки отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров очага в IV сегменте средней доли правого легкого с 15 до 2 мм; исчезновение очагов в нижнем отделе средней доли правого легкого и на плевре. Выявлены умеренно повышенные уровни маркеров НЭН: серотонина крови 309,3 нг/мл (норма 30—200 нг/мл) и 5-оксииндолуксусной кислоты в суточной моче 162 мкмоль/сут (до 53 мкмоль/сут) при нормальном уровне хромогранина, А в плазме 11,2 Ед/л (2—18 Ед/л).
Несмотря на прием активных метаболитов витамина D уровни ПТГ и кальция не изменились — ПТГ 162 пг/мл (норма 15—65 пг/мл), кальций общий 2,55 ммоль/л (2,10—2,55 ммоль/л), кальций ионизированный 1,20 ммоль/л (1,03—1,29 ммоль/л), что позволило сформулировать диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ. Наблюдалась нормализация маркеров костного метаболизма — остеокальцин 27,6 нг/мл (11,0—43,0 нг/мл), β-crosslaps 0,381 нг/мл (0,01—0,69 нг/мл) и положительная динамика МПКТ в области поясничных позвонков (L
Кроме того, во время пребывания в стационаре выявлена декомпенсация сахарного диабета вследствие панкреатэктомии (гликированный гемоглобин 7,8% при целевом уровне менее 7%), по поводу чего проводилась коррекция интенсифицированной инсулинотерапии.
При выписке пациентке рекомендовано продолжить терапию аналогами соматостатина длительного действия в прежней дозе; учитывая неполную ремиссию гиперпролактинемии, дозу каберголина увеличить до 3 мг/нед; наблюдение онколога с коррекцией противоопухолевой терапии.
Обсуждение
В представленном клиническом случае у пациентки с генетически подтвержденным диагнозом синдрома МЭН-1 имеются все 3 классических компонента синдрома: смешанная секретирующая СТГ/ПРЛ аденома гипофиза (полная ремиссия акромегалии и отсутствие ремиссии гиперпролактинемии на фоне комбинированного лучевого и медикаментозного лечения), множественные НЭН ПЖ (состояние после хирургического лечения) и ПГПТ, нормокальциемический вариант. Неклассическим компонентом является неэндокринная гигантская внутримозговая опухоль средней черепной ямки с распространением в переднюю черепную ямку (предположительно глиома хиазмы).
Примечательны некоторые нетипичные для синдрома МЭН-1 особенности. По данным МРТ головного мозга, нет четкой визуализации микроаденомы гипофиза при явно агрессивном течении заболевания, тогда как для МЭН-1 более типично наличие макроаденомы гипофиза с инвазивным ростом. Нормализация уровня ИФР-1 на фоне применения аналога соматостатина длительного действия (октреотида) достигнута только после хирургического лечения по поводу инсулиномы. Нормализация уровня ПРЛ не достигнута, хотя отмечается значительное снижение его со 127 000 до 6227 мед/л, в связи с чем доза агониста дофамина каберголина увеличена до 3 мг/нед (при максимально допустимой дозе 4,5 мг/нед).
При анализе литературы по данному вопросу нам также не удалось найти источники с указанием на выявление глиомы хиазмы в рамках МЭН-1. Диагноз глиомы хиазмы поставлен предположительно на основании данных МРТ, поскольку биопсия образования по указанным причинам не проводилась.
Обращает внимание, что эпизоды гипогликемии у пациентки проявились после назначения аналога соматостатина длительного действия (октреотида), и по мере прекращения его действия отмечалось урежение приступов с потерей сознания. Это объясняется наличием соматостатиновых рецепторов не только в центральной нервной системе, но и в желудочно-кишечном тракте, в том числе в островках Лангерганса П.Ж. Таким образом, аналоги соматостатина подавляют не только синтез и секрецию СТГ, но и гормонов эндокринной части ПЖ, в том числе инсулина и глюкагона. У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности эпизодов гипогликемии, что связано с более выраженным подавляющем влиянием препарата на секрецию СТГ и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина [19].
С целью дифференциальной диагностики гиперпаратиреоза проведена проба с аналогами витамина D. Учитывая сохранение повышенных уровней ПТГ и верхненормальные уровни кальция в крови сформулирован диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ. Это согласуется с данными о том, что ПГПТ является самым распространенным компонентом синдрома МЭН-1. Остеопенический синдром у пациентки имеет смешанный генез (вследствие гипогонадотропного гипогонадизма на фоне гиперпролактинемии, вследствие гиперпаратиреоза, вследствие применения больших доз кортикостероидов в анамнезе), однако в связи с молодым возрастом пациентки и положительной динамикой приведших к его развитию состояний (прежде всего гиперпролактинемии) специфическая антиостеопоротическая терапия не показана.
Следует остановиться и на необходимости хирургического лечения функционирующих НЭН ПЖ, несмотря на отдаленные метастазы. Удаление и/или деструкция большей части опухолевой ткани является единственным шансом для пациента на стабилизацию состояния. Прогноз у пациентки определяется наличием метастазов НЭН ПЖ в печени и легких, а также гигантской опухоли передней черепной ямки. Следует отметить, что на фоне противоопухолевого химиотерапевтического лечения и лучевой терапии достигнута стабилизация процессов.
Заключение
Лечение больных с синдромом МЭН-1 обусловливает необходимость комплексного подхода с использованием высокотехнологичных медикаментозных, хирургических и лучевых методов. В команду врачей по ведению таких пациентов должны быть вовлечены высококлассные специалисты — эндокринологи, хирурги, нейрохирурги, онкологи, радиологи, генетики и др. Своевременное установление диагноза, в том числе родственникам первой линии родства больного МЭН-1 — бессимптомным носителям мутации в гене MEN1, позволяет проводить скрининг и своевременно выявлять компоненты синдрома с последующим ранним назначением лечения, что может значительно улучшить прогноз у таких пациентов.
Конфликт интересов отсутствует.