Современная оптимизация комбинированной терапии хронической обструктивной болезни легких

ЕВ — емкость вдоха

ОЕЛ — общая емкость легких

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

Хронические респираторные заболевания, несмотря на внедрение в клиническую практику высокотехнологических методов исследований, по-прежнему остаются серьезной проблемой для клиницистов из-за повсеместно наблюдаемого роста числа заболевших. Значительные трудности возникают при планировании программы обследования и лечения больных с различными типами поражений легких, сопровождающихся обструкцией бронхов. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с точки зрения угрозы для жизни, по регулярным оценкам ВОЗ, относится к ведущим причинам смерти. Это определяется влиянием провоцирующих факторов и недостаточной эффективностью современных бронхолитических средств, что во многом ограничивает возможности для контроля осложнений заболевания. В структуру заболеваемости ХОБЛ входит в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимает четвертое место среди причин смерти после сердечно-сосудистой патологии, рака легкого и церебрально-сосудистых заболеваний. При этом во многих странах официальные данные по заболеваемостью ХОБЛ нередко ниже, так как представляемые статистические показатели основаны преимущественно на учете клинически выраженных стадий болезни, когда у пациентов есть достаточные основания для обращения к врачу. Большую роль играют недооценка тяжести симптомов и отсутствие мотивации к лечению самими пациентами, сезонная и суточная вариабельность заболевания, а также наличие сопутствующих заболеваний, включая тревожно-депрессивные расстройства [1—3].

Увеличение вероятности неблагоприятных исходов при ХОБЛ обусловлено широтой распространения курения, снижением смертности вследствие других причин (например, от ишемической болезни сердца, инфекционных заболеваний), ростом доли стареющих людей в популяции на фоне снижения уровня доходов населения в условиях общемирового экономического кризиса. Помимо курения, значение которого как этиологического фактора ХОБЛ абсолютно доказано, повреждение дыхательных путей и легких с развитием клинико-функциональных признаков хронического обструктивного бронхита и эмфиземы связано с неблагоприятным влиянием современной окружающей среды, загрязнением воздуха внутри помещений, на рабочем месте, в результате нерационального питания, метаболических нарушений и избыточной массы тела, неконтролируемого приема лекарственных препаратов и т. п. Большинство опубликованных работ ведущих специалистов по респираторной медицине демонстрирует, что истинная распространенность и экономическое бремя ХОБЛ по различным странам остаются недооцененными [1, 4].

По официальным источникам данных, средняя распространенность ХОБЛ в Европе колеблется от 0,2 до 18,3%, что обусловлено естественной региональной вариабельностью. В то же время в хорошо организованных крупных работах эти показатели существенно выше — от 4 до 10% взрослого населения в общей популяции. Если по недавним приблизительным оценкам во всем мире ХОБЛ страдают около 210 млн человек, то к 2030 г. ожидается увеличение их числа до 338 млн [5]. Абсолютное число летальных исходов в Европе, обусловленное осложнениями и последствиями ХОБЛ, составило 270 000. Последние публикации, оценивая тенденции среди неинфекционных заболеваний, подчеркивают, что среди лиц в возрасте старше 35 лет ХОБЛ является более распространенной патологией, чем застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или некоторые распространенные виды рака [2].

Ключевые функциональные нарушения при ХОБЛ заключаются в медленно прогрессирующей дыхательной недостаточности вследствие обструкции бронхов. Ограничение скорости воздушного потока обратимо неполностью и связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов. В основе хронического ограничения скорости воздушного потока, характерного для ХОБЛ, лежат воспалительное повреждение дыхательных путей и деструкция паренхимы (эмфизема). Преобладание того или иного механизма определяет клиническое своеобразие ХОБЛ у конкретного больного. Прогноз при ХОБЛ зависит от степени тяжести симптомов (особенно одышки и снижения переносимости физической нагрузки), системных эффектов и наличия любых сопутствующих заболеваний, а не только от выраженности ограничения скорости воздушного потока. Кроме легочной составляющей при ХОБЛ развиваются разнообразные системные проявления, обусловленные участием механизмов, которые связаны с прогрессированием дыхательной недостаточности. В патогенезе ХОБЛ доказано значение реакций воспаления, представленных повышением активности активных форм кислорода, нарушением равновесия между оксидантной и антиоксидантной системами. Считается, что нарушение баланса между оксидантами и антиоксидантами играет ключевую роль в патогенезе ХОБЛ. При ХОБЛ снижается активность протеаз, повышается активность эластаз, снижается активность α1-антитрипсина [6, 7]. Хотя за последние несколько десятилетий представления о лечении ХОБЛ претерпели значительные изменения, в общеклинической практике специалисты нередко ограничиваются назначением бронхолитиков короткого действия или холиноблокаторов. Так как чаще всего в момент обращения у пациентов с ХОБЛ уже произошло снижение функции легких приблизительно на 50% и наблюдается прогрессирующая одышка, реальная доступность в дыхательные пути многих дозированных аэрозолей остается низкой. Отсутствие контроля респираторных симптомов негативно влияет на качество жизни. Почти 74% пациентов с умеренно тяжелой и даже легкой одышкой испытывают трудности в повседневной активности, такой простой, как поход в магазин; 54% пациентов с ХОБЛ продолжают страдать от одышки, несмотря на терапию тиотропия бромидом [8, 9].

Обеспечение контроля симптомов ХОБЛ остается ключевым принципом выбора лекарственных препаратов на любой стадии заболевания. Согласно накопленному мировому опыту в определении принципов индивидуального подхода к пациенту безопасность и эффективность терапии ХОБЛ повышается при использовании комбинации бронходилататоров различных классов [10]. Использование комбинации бронходилататоров различных классов более безопасно, чем увеличение дозы препарата при монотерапии. Воздействие на бронхоконстрикцию через разные механизмы продлевает дилатационный ответ и снижает вариабельность тонуса бронхов, являющуюся характерной чертой ХОБЛ [4, 7]. В то же время распространенной проблемой для врача остается отсутствие мотивации больного к поддерживающей терапии [11]. Удовлетворенность пациента ингалятором [12] и компетентность при использовании устройства — поддающиеся изменению факторы, способные воздействовать на полноту соблюдения схемы назначенного лечения. Установлено, что при использовании дозированных аэрозолей 49—54% больных совершают ошибки в технике ингаляции, а это пятикратно увеличивает риск неконтролируемого течения бронхообструктивных заболеваний [11, 13, 14].

По данным анализа, проведенного в рамках продолжавшегося 3 года исследования TORCH, у пациентов с ХОБЛ выявлена статистически значимая связь между низкой (<80%) степенью соблюдения схемы назначенного лечения, летальностью и частотой госпитализации по поводу ХОБЛ [15].

Среди новых комбинаций ингаляционных бронходилататоров для поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов ХОБЛ, обращает внимание комбинация вилантерол/умеклидиния бромид в составе препарата Аноро Эллипта. Эта первая фиксированная комбинация бронхолитиков длительного действия, зарегистрированная в России [16].

Вилантерол относится к классу селективных агонистов β2-адренергических рецепторов длительного действия (β2-агонистов). Фармакологические эффекты агонистов β2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышение уровня цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиния бромид относится к антагонистам мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, оказывая бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей [17].

Исследования по влиянию комбинации вилантерол/умеклидиния бромид в дозе 22/55 мкг на функцию легких показали, что препарат достоверно увеличивал объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) по сравнению с плацебо с 1-го дня терапии (на 112 мл; p<0,001) и до конца исследования (разница 167 мл; p<0,001 на 169-й день). При этом в 1-е сутки терапии ОФВ1 увеличивался на 273 мл в течение первых 6 ч.

Для доказательства преимущества применения комбинированного бронходилататора с монокомпонентными бронхолитиками проведены сравнительные исследования с монокомпонентами препарата (вилантеролом и умеклидиния бромидом) и с наиболее широко применяемым бронхолитиком — тиотропия бромидом. Препарат Аноро Эллипта показал достоверное преимущество в отношении функции легких при сравнении с монотерапией компонентами препарата — вилантеролом и умеклидиния бромидом: различия ОФВ1 составили 95 мл (p<0,001) и 52 мл (p=0,004) соответственно [18].

В обобщенном анализе 3 сравнительных исследований с тиотропиумом в дозе 18 мкг комбинация вилантерол/умеклидиния бромид 22/55 также продемонстрировала улучшение конечного ОФВ1 (средние различия во все временные промежутки 86—105 мл; р<0,001). В крупнейшем из 3 сравнительных исследований различия по конечному ОФВ1 составили 112 мл через 6 мес терапии в пользу комбинации вилантерол/умеклидиния бромид 22/55. Кроме того, обнаружены достоверные различия показателя качества жизни: различия оценок по респираторному опроснику госпиталя Св. Георгия при применении препарата Аноро Эллипта по сравнению с монотерапией тиотропиумом составили 2,1 балла [19]. На фоне приема комбинации вилантерол/умеклидиния бромид 22/55 мкг уменьшалась потребность в неотложном использовании сальбутамола по сравнению с монотерапией тиотропием 18 мкг в обоих параллельных исследованиях. Данный факт позволяет предположить, что комбинация умеклидиния бромид + вилантерол способствует более выраженной редукции симптомов, чем тиотропий в дозе 18 мкг [20].

Важным доказательством эффективности комбинированной бронхолитической терапии в лечении ХОБЛ является ее влияние на остаточные объемы легких. Известно, что у пациентов с ХОБЛ повышается остаточный объем легких, а это ухудшает прогноз у больного. Отношение емкости вдоха (ЕВ) к общей емкости легких (ОЕЛ) считается независимым предиктором смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний при ХОБЛ: снижение показателя на 1% сопровождается 5% увеличением риска летального исхода [18]. Прием комбинации вилантерола/умеклидиния бромида 22/55 мкг по сравнению с плацебо приводил к достоверному улучшению ЕВ/ОЕЛ на 3,2% к 12-й неделе, при этом показатель улучшался достоверно более выражено, чем при применении компонентов препарата по отдельности [19].

Переносимость физической нагрузки является важным показателем физической активности пациента с ХОБЛ. Для определения физической активности могут использоваться различные тесты, такие как велоэргометрия, тест с 6-минутной ходьбой, челночный тест с возрастающим темпом ходьбы и челночный тест на переносимость физической нагрузки. Челночный тест на переносимость физической нагрузки позволяет достаточно просто и точно определить резервные возможности пациента и оценить влияние терапии на физическую активность пациента. В процессе исследования пациенты ходят вперед и назад по площадке 10 м со скоростью, определяемой звуковыми сигналами. Скорость подбирается индивидуально (на основании критерия 80—85% уровня насыщения кислородом). Результаты теста выражаются в виде времени, в течение которого пациент может выполнить тест (время переносимости физической нагрузки). Тест применяется при оценке эффективности легочной реабилитации, чувствителен к терапии бронходилататорами [19]. В тесте с возрастающим темпом ходьбы показано, что через 12 нед терапии у пациентов, принимавших Аноро Эллипта 22/55 мкг, результат улучшился на 62,9 с, т. е. на 21% от начального результата — 307 с. Улучшение более чем на 1 мин свидетельствует об эффективном влиянии препарата на функцию легких и улучшение физической активности и самочувствия пациента [20, 21].

Простота применения и легкость в обращении с ингалятором — важные факторы, определяющие удовлетворенность пациента устройством и качеством терапии бронхообструктивных заболеваний в целом. Физические сложности, связанные с обращением и применением устройств для ингаляции, ассоциируются с низкой мотивацией к лечению у пациентов с ХОБЛ [21]. При бронхиальной астме и ХОБЛ выявлена взаимосвязь удовлетворенности пациента ингалятором, легкости в его использовании, отсутствия необходимости выполнения множества действий и времени на обучение пациента технике ингаляции [22, 23].

Данные двух 6-месячных сравнительных исследований препарата Аноро Эллипта и тиотропия бромида с участием 1632 пациентов показали, что пациенты оценивали ингалятор Эллипта как более удобный в использовании, чем капсульный порошковый ингалятор ХандиХалер, и отмечали его преимущество по количеству шагов для ингаляции, по времени, необходимому для проведения ингаляции, и по простоте использования. Предпочтение пациентами устройства Эллипта оказалось стабильным независимо от того, содержал ли ингалятор активный препарат или плацебо [24].

Важной при выборе бронходилатационной терапии является оценка безопасности препарата. У пациентов с ХОБЛ часто наблюдаются нарушения ритма сердца вследствие потенциального влияния β2-агонистов на сердечно-сосудистую систему. В однолетнем исследовании безопасности, где комбинация вилантерола/умеклидиния бромида применялась в более высокой дозе (22/113 мкг), частота возникновения любых нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы была сопоставима с таковой при приенении с плацебо [25, 26]. Эффекты класса, характерные для β2-агонистов, такие как тремор, повышение артериального давления, тахикардия, аритмия и сердцебиение, у пациентов, принимавших в исследовании вилантерол/умеклидиния бромид в дозе 22/55 мкг или вилантерол 22 мкг, регистрировались не чаще, чем в группе плацебо. Аналогично частота нежелательных явлений, ассоциированных с антихолинергическими эффектами (сухость во рту, запоры, развитие глаукомы или нарушения зрения, тахикардия и задержка мочи) была низкой (<3%) и сходной в группах вилантерол/умеклидиния бромид 22/55, умеклидиния бромид 55 мкг и плацебо [27, 28]. Полученные данные позволяют сделать заключение о благоприятном профиле безопасности комбинации вилантерол/умеклидиния бромид.

Таким образом, в группе современных бронхолитиков добавился еще один препарат с эффективным способом доставки Аноро Эллипта содержащий β2-агонист длительного действия вилантерол и М3-холиноблокатор длительного действия умеклидиния бромид. Эти компоненты по сравнению с тиотропиумом обеспечивают двукратное увеличение функции легких (на 112 мл ОФВ1) и улучшение качества жизни на 2,1 балла по SGRQ. Воздействие на рецепторы обоих типов максимизирует бронходилатационный ответ и позволяет преодолеть вариабельность тонуса бронхов, а 24-часовой эффект обеих молекул позволяет добиться длительной и стабильной бронходилатации, обеспечивая пациентам преимущества приема 1 раз в сутки. Контролирование симптомов ХОБЛ, улучшение переносимости физической нагрузки (на 62,9 с по сравнению с исходным показателем уже через 12 нед терапии) достигается также посредством усовершенствованной конструкции ингалятора, что обеспечивает удобство применения для пациентов и повышает их мотивацию к терапии. Все эти характеристики позволяют улучшить качество и продлить жизнь пациентам с ХОБЛ, добавить в арсенал врача еще один эффективный и простой препарат для борьбы с ХОБЛ.