ВИП — вазоактивный интестинальный пептид

ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид-1

ДАН — диабетическая автономная невропатия

ЖК — желчные кислоты

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЖП — желчный пузырь

ИР — инсулинорезистентность

СД — сахарный диабет

СД-2— СД 2-го типа

СТГ — соматотропный гормон

УГК — уровень глюкозы в крови

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХЭ — холецистэктомия

В настоящее время повсеместно увеличивается частота развития сочетанной патологии — сахарного диабета (СД) и желчнокаменной болезни (ЖКБ) [1, 2]. В одних случаях СД опережает развитие ЖКБ, в других — СД появляется на фоне ЖКБ [3, 4]. В 2014 г. опубликованы результаты метаанализа частоты сочетания СД с ЖКБ у жителей разных континентов и стран с разным экономическим и социальным уровнем (США, Китай, Швеция, Германия, Нигерия, Новая Зеландия и т. д.); всего проанализирована частота развития ЖКБ у 383 895 больных СД и у 421 461 человека контрольной группы. Повсеместно у больных СД ЖКБ встречалась достоверно чаще, чем у лиц контрольной группы [5]. Ясно, что при такой сочетанной патологии у больных ухудшаются качество жизни и прогноз [6—8]. Остается нерешенным вопрос о причинах более частого, чем в популяции разных стран, возникновения ЖКБ у больных СД [5, 9, 10]. Установление провоцирующих факторов важно для профилактики обоих заболеваний.

Развитие ЖКБ на фоне СД. Вопрос, почему у больных СД чаще возникает ЖКБ, изучался давно [11]. Общепризнанно, что это зависит от многих факторов: возраста, массы тела, наследственной предрасположенности к ЖКБ, нарушений липидного обмена, степени тяжести и давности СД, женского пола, популяционных особенностей, социальных факторов, типа СД [1]. Основную роль в этом и сейчас отводят диабетической автономной невропатии (ДАН) желчного пузыря (ЖП). Доказано, что вследствие нарушения иннервации ЖП страдает желчевыделение, возникает постоянный застой желчи в Ж.П. Так, C. Gaur и соавт. [12] с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) изучали объем ЖП натощак и через 45 мин после приема пищи у 50 практически здоровых лиц и 50 больных СД, в том числе с ДАН. Установлено ослабление сокращения ЖП на пробный завтрак у больных СД, особенно с ДАН. Одним из патогенетических звеньев этого является невропатия блуждающего нерва [12]. Аналогичные результаты получены E. Kayacetin и соавт. [13]: они обнаружили увеличение объема ЖП и снижение фракции выброса желчи у больных СД и пришли к заключению, что в результате застоя желчи это приводит к образованию камней в ЖП.

Другим патогенетическим звеном холелитиаза, в том числе у больных СД, являются гиперхолестеринемия и дислипидемия [8], которые характерны для СД 2-го типа (СД-2) [14, 15]. Известно, в настоящее время главным патогенетическим фактором ЖКБ признано нарушение липидного обмена — липидный дистресс-синдром [16]. Желчные камни формируются в результате осаждения нерастворимых компонентов желчи: холестерина, желчных пигментов, солей кальция и некоторых типов белков [17].

В.В. Цуканов и соавт. [18] сопоставили биохимический состав желчи у 125 пациентов с СД и ЖКБ и 87 практически здоровых лиц. Не установлено существенных различий по содержанию желчных кислот (ЖК), но индекс Thomas-Hofmann, который характеризует насыщенность желчи холестерином, у пациентов с СД и ЖКБ оказался достоверно выше, а фосфолипидов достоверно ниже, чем у лиц контрольной группы. Изучено влияние на образование камней в ЖП разных фракций липидов. R. Scragg и соавт. [19] установили, что риск развития холелитиаза у молодых возникает при гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) снижает риск развития ЖКБ, причем независимо от рациона и наличия ожирения. Наоборот, снижение концентрации ЛПВП способствует развитию холелитиаза [3, 20].

Одним из главных факторов риска развития ЖКБ считают и в настоящее время ожирение [21]. И.Н. Григорьева и соавт. [9] справедливо отметили, что основные компоненты метаболического синдрома — избыточная масса тела, гиперлипидемия, гипергликемия являются одновременно модифицируемыми факторами риска развития ЖКБ. Авторы выявили ЖКБ у 17,6% больных СД, а при ожирении — у 100%. Однако роль ожирения в возникновении ЖКБ у больных СД оказалась спорной. Т. Tung и соавт. [22] установили большую, чем в популяции, частоту возникновения ЖКБ у больных СД с абдоминальным ожирением и цитолитическим синдромом. Аналогичные результаты получены W. Chien и соавт. [23]. Они оценили риск развития ЖКБ у пожилых пациентов с СД и абдоминальным ожирением. Большая окружность талии и высокий нормальный уровень аланинаминотрансферазы оказались статистически значимо связаны с развитием у пожилых ЖКБ. Серьезным возражением является то, что ЖКБ так же часто возникает при СД 1-го типа (у худых), как и при СД-2 [24]. M. Pacchioni и соавт. [25] считают, что ожирение является более сильным фактором риска развития ЖКБ, чем СД-2.

Ожирение и СД часто осложняются жировым гепатозом. Е.В. Сучкова [26] обнаружила однонаправленное изменение биохимии желчи у больных с СД и жировым гепатозом и у больных без СД, но с ЖКБ и жировым гепатозом. Такие же результаты получены Т. Koller и соавт. [27] при изучении биохимии желчи у больных с метаболическим синдромом. Сделан вывод, что жировая болезнь печени предрасполагает к ЖКБ.

За последнее время ведущую роль в образовании камней в ЖП отводят гиперинсулинизму и инсулинорезистентности (ИР), хотя результаты исследования этого противоречивы [28, 29]. R. Scragg и соавт. [19] еще в 1984 г. опубликовали наблюдения, согласно которым увеличение концентрации инсулина в плазме означает риск развития ЖКБ и у мужчин, и у женщин. Инсулин повышает риск ядрообразования. Выяснено, что у больных ЖКБ концентрация инсулина являлась высокой при различных стадиях заболевания, особенно в период формирования желчных конкрементов [20]. C. Ruhl и соавт. [30] в 2000 г. наблюдали 5653 человек. У всех определяли уровень в крови инсулина, С-пептида и проводили УЗИ ЖП, в результате чего выявили высокую положительную корреляцию между повышением секреции инсулина и холелитиазом, но только у женщин. У мужчин такой связи не оказалось. Главное, что авторы не установили у больных СД повышения риска развития ЖКБ. Позднее Y. Chang и соавт. [31] подтвердили связь ИР с образованием камней в ЖП у корейских мужчин без СД, причем это не зависело от наличия ожирения. Авторы сделали заключение, что холелитиаз является маркером ИР даже в отсутствие ожирения и/или СД. У женщин S. Kim и соавт. [32] тоже рассматривали ИР как фактор риска ЖКБ. Сплошным методом в исследование включили 4125 корейских женщин в возрасте 30—79 лет без отягощенного по СД, артериальной гипертонии, дислипидемии, патологии сердца анамнеза, не получающих заместительную гормональную терапию или гормональные контрацептивны. Регрессионный анализ показал, что возраст и ИР (HOMA-IR) существенно влияли на образование камней в ЖП у женщин в постменопаузе. В других возрастных группах такая связь установлена только при наличии абдоминального ожирения [32]. Проводя многомерный анализ связи ИР и сладжа или камней в ЖП у 205 беременных с впервые выявленной ЖКБ, W. Cynthia и соавт. [33] сделали вывод, что ИР представляет фактор риска развития ЖКБ. До наступления гестации у женщин привели к норме массу тела, уровень липидов и уровень глюкозы в крови (УГК). Именно печеночная ИР напрямую способствует образованию холестериновых желчных камней [2, 34]. ИР стимулирует выработку гепатоцитами холестерина и снижает моторику ЖП, нарушает кишечно-печеночную циркуляцию липидов желчи, что приводит к перенасыщению желчи холестерином [2, 28, 34]. Вопрос, можно ли устранить или снизить ИР путем ограничения потребления углеводов, белка, алкоголя, а также энергетической ценности пищи, остается спорным [2].

C. Liu и соавт. [10] с 2000 по 2008 г. наблюдали 615 542 пациента с С.Д. Симптоматика ЖКБ у больных СД встречалась существенно чаще, чем у лиц контрольной группы без С.Д. Авторами не найдено зависимости от видов сахароснижающей терапии. Очевидно, придется изменить такое мнение. Оказалось, что инкретины стимулируют секрецию урсодезоксихолевой кислоты, а ЖК стимулируют секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [35]; при этом для лечения многих пациентов с СД-2 применяют инкретины [14, 15, 36]. Однако известно, ГПП-1 тормозит опорожнение желудка. Он также тормозит желчевыделение у здоровых лиц даже при введении им внутривенно холецистокинина [37]. Инсулин, особенно гиперинсулинемия, тоже тормозят опорожнение ЖП даже под влиянием сильнейшего холеретика холецистокинина [38]. Это является еще одним фактором риска камнеобразования в ЖП [20, 39]. Гиперинсулинизм и ИР, как известно, участвуют в патогенезе СД-2. C. Liu и соавт. [10] справедливо указали на важность систематического обследования пациентов с СД для выявления сопутствующей ЖКБ.

У больных СД нарушается чувствительность рецепторов ЖП к холецистокинину, а их количество снижено, и это тоже приводит к образованию камней [5, 40].

I. Grigor’eva и соавт. [41] изучили роль ряда адипокинов и гормонов желудочно-кишечного тракта — ЖКТ (лептин, адипонектин, висфатин, резистин, α-фактор некроза опухоли, грелин) в патогенезе ЖКБ, в том числе при ожирении и С.Д. Установлено, что лептин регулирует экспрессию генов, ответственных за патогенез ЖКБ. Висфатин провоцирует развитие ЖКБ, адипонектин, наоборот, выполняет протективную роль. Повышенный уровень грелина тоже является защитным фактором: грелин оказывает мощное желчегонное действие. Снижение активности рецепторов РРAR (активатора пролиферации пероксисом) у пациентов СД тоже способствует холелитиазу [41]. Пока нет однозначного ответа на вопрос, усугубляет ли алкоголь образование камней в ЖП у больных С.Д. Одни авторы считают, что влияние алкоголя незначительно [42]. Мнение других противоположное: алкоголь вызывает цитолиз, который способствует развитию ЖКБ, особенно у больных СД [3].

Не разработаны подходы к лечению ЖКБ у пациентов с С.Д. Внедрение в практику лапароскопического метода холецистэктомии (ХЭ) значительно расширил показания к хирургическому лечению ЖКБ, даже при «немом» камненосительстве у больных СД [43, 44].

Развитие СД у больных ЖКБ. Ранее отмечено частое возникновение СД у больных ЖКБ [45], особенно после ХЭ [4]. В стенке ЖП вырабатывается по меньшей мере два нейрогормона — антихолецистокин и грелин [46]. После удаления ЖП неизбежен их дефицит. Пока нет единого мнения, является ли ЖКБ и в частности ХЭ, фактором риска развития С.Д. Некоторые авторы приписывают возникновение СД у больных с ЖКБ ожирению, дислипидемии, особенно гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, ИР, пожилому возрасту [42]. Однако за последние годы ЖКБ «молодеет», примерно в равном числе случаев холелитиаз встречается у лиц с дефицитом или с нормальной массой тела [8]. С. Weikert и соавт. [47], проводя эпидемиологическое обследование 25 166 лиц, поступающих на работу, и наблюдая их в течение 7 лет, пришли к выводу, что камни в ЖП могут служить прогностическим фактором развития СД-2. Безусловно, у отдельных больных старшего возраста ЖКБ может появиться раньше, чем СД-2, который приобретает обычное течение, характеризуется гиперинсулинизмом, ИР; уровень С-пептида в крови повышен [8, 20, 48]. Но нередко течение СД у пациентов с ЖКБ отличается от классической картины СД-2. При ЖКБ неизбежно возникает билиогенный панкреатит и как следствие иногда может спровоцировать панкреатогенный СД [48]. Установлена линейная зависимость частоты развития СД вследствие хронического панкреатита от времени, причем вероятность развития СД составляет 3,5% в год [48]. Патогенез панкреатогенного СД связан с деструкцией и склерозом инкреторной ткани, аутоиммунными механизмами, а при наличии ожирения — и с ИР [48]. Клинически панкреатогенный СД отличается поздней манифестацией, хорошей переносимостью высокой гипергликемии, склонностью к спонтанным эпизодам гипогликемии, частыми инфекциями, редким развитием микроангиопатий, терапевтическим эффектом диеты и препаратов сульфонилмочевины (потребность в инсулинотерапии редкая). Заместительная ферментная терапия для компенсации внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы может сопровождаться улучшением всасывания углеводов и повышением УГК [48].

В 2014 г. опубликованы новые данные о сахароснижающем эффекте ЖК [49, 50]. ЖК участвуют в регуляции не только углеводного обмена, но и липидного, а, возможно, и энергетического гомеостаза посредством активации рецепторов ЖК (FXR и TGR 5) [51]. Учитывая это, предложены новые лекарственные препараты — секвестранты ЖК: они связывают ЖК в кишечнике, образуя нерастворимые комплексы. Это повышает синтез ЖК, снижает сывороточный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, а у больных СД улучшает гликемический контроль [52].

В последние годы наука обогатилась новыми сведениями о действии нейрогормонов ЖКТ на моторику ЖП и углеводный обмен [53, 54]. Нет ни одного нейрогормона ЖКТ, который бы не принимал участие в регуляции углеводного обмена, причем у одних нейрогормонов диабетогенное, у других протективное действие. Мощным секретагогом инсулина является холецистокинин, при этом гиперсекреция инсулина, вызванная холецистокинином, проявляется не на углеводистый пищевой раздражитель, а на жир в форме ЖК и моноглицеридов [39, 53]. Секретин усиливает эффект холецистокинина и сам является секретагогом инсулина [55]. Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) является антагонистом холецистокинина; соматостатин тормозит инкрецию инсулина, холецистокинина, ВИП [46]. Гормоны поджелудочной железы — амилин и панкреатический полипептид регулируют гомеостаз глюкозы [56], причем эти нейрогормоны ЖКТ оказывают непосредственное воздействие и через блуждающий нерв [57].

Недостаточно изучена роль гормонов, регулирующих пищевое поведение, в патогенезе СД у больных ЖКБ. Особый интерес вызывает грелин, открытый в 1999 г. [58]. Первоначально было описано диабетогенное действие грелина за счет его способности стимулировать секрецию соматотропного гормона (СТГ) [59]. Этой способностью, как оказалось, обладает и предшественник грелина прогрелин [60]. Последующее изучение показало сложное влияние грелина на углеводный обмен [61—69]. Этот гормон является физиологическим регулятором инсулинового ответа [70, 71]. Грелин может повышать УГК за счет стимуляции секреции СТГ, но, являясь активным секретагогом инсулина, способен снижать УГК. В отличие от других секретагогов инсулина грелин также повышает секрецию инсулина и за счет улучшения микроциркуляции поджелудочной железы. Грелин — инсулиностатик, поэтому защищает организм от гипогликемии. Кроме того, он устраняет ИР разных тканей (жировой, печени) [64, 69, 71].

Теми же клетками желудка, что и грелин, секретируется другой нейрогормон обестатин [72]. Влияние обестатина на углеводный обмен пока неизвестно, но установлено, что система грелин—обестатин влияет на возникновение ЖКБ. Наряду с мотилином, холецистокинином, гастрином грелин является мощным стимулятором моторики ЖКТ, а также желудочной секреции [60, 61]. Поскольку Ж.П. способен продуцировать грелин, это предохраняет от застоя желчи: сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы под влиянием грелина расслабляется, а мышцы стенки желчного пузыря сокращаются [73]. В этом проявляется защитная роль грелина от ЖКБ. Обнаружено молекулярное сходство мотилина с грелином. Мотилин, как и грелин, способен усиливать секрецию СТГ, а также пролактина, т. е. тоже участвует в регуляции углеводного обмена [74].

В таблице представлены полученные к настоящему времени сведения о действии нейрогормонов ЖКТ на углеводный обмен. Важно еще раз отметить, что некоторые нейрогормоны в зависимости от ситуации могут повысить или снизить УГК.

Недостаточно изучено и предстоит исследовать, как нарушается секреция нейрогормонов ЖКТ при патологии, в том числе при ЖКБ, панкреатите и т. д. Можно полагать, что эти нарушения — одна из причин, а возможно, главный механизм развития СД у больных ЖКБ, поскольку неизбежны гормональная дизрегуляция и дефицит нейрогормонов — секретагогов инсулина. Не случайно, что у больных ЖКБ, даже при ожирении и СД, не наблюдается повышение уровня С-пептида в крови [75]. G. Cheung и соавт. [76] большую роль в возникновении СД отводят резистентности к холецистокинину, а S. Miyamoto и соавт. [77] установили, что холецистокинин оказывает еще нефропротективное действие при СД.

Таким образом, СД-2 является фактором риска развития ЖКБ, а ЖКБ — фактором риска развития С.Д. Возникновение холелитиаза у больных СД-2 — многофакторный процесс, но главным механизмом следует признать длительную хроническую гипергликемию, которая неизбежно приводит к невропатиям, в том числе к автономной невропатии Ж.П. Современная сахароснижающая терапия увеличивает продолжительность жизни больных СД-2. Следовательно, в перспективе СД-2 будет чаще сочетаться с ЖКБ.

Развитие СД у больных ЖКБ в первую очередь обусловлено нарушением сложной нейрогормональной системы ЖКТ, что предстоит изучать.