Последние два десятилетия ознаменовались развитием научно-доказательной медицины - движением, которое сфокусировало свое внимание на важности использования клинических исследований для демонстрации эффективности и безопасности методов лечения и диагностики. Результаты этих исследований ложатся в основу рекомендаций, являющихся руководством к действию в различных клинических ситуациях [1-4]. Более того, зачастую результатом исследования становятся алгоритмы действий врача после анализа клинической ситуации [5, 6].

Подобные тенденции коснулись практически всех неотложных состояний. Алгоритмизация диагностики и лечения таких нозологий в условиях жесткого лимита времени принятия решения представляется действительно важной, позволяющей эффективно принимать решения [7-9]. Тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) - заболевание, характеризующееся скоротечностью и непредсказуемостью исхода даже при верно поставленном диагнозе. Высокая летальность в ранние и поздние сроки после эмболии малого круга подталкивают исследователей к поискам и разработке эффективных решений в диагностике и лечении этого состояния.

В настоящее время ТЭЛА служит причиной смерти 1% всех пациентов, поступивших в стационары, а 10% всех смертей в стационаре связаны с этой патологией [10]. При этом летальность варьирует от 10 до 30% [11-14], а данные о годичной выживаемости меняются еще больше [15-19]. В часть исследований вошли результаты рандомизированных клинических испытаний [13, 18-21], основным недостатком которых является наличие критериев включения и исключения, другая часть - когортные [11, 15, 22, 23], в которых происходит только анализ аутопсий.

Независимо от варианта оценки смертности ТЭЛА остается самой нераспознаваемой причиной смерти больных в стационаре. В 70% случаев правильный диагноз устанавливается только посмертно. В то же время своевременная диагностика и проведение эффективной терапии позволяют существенно снизить смертность от этого осложнения венозного тромбоза [12].

До разработки и внедрения объективных диагностических методов и стандартов в 60-х годах прошлого века диагноз ТЭЛА устанавливался на основании клинической картины. В ставших уже классическими исследованиях J. Dalen, J. Alpert [24] обсуждались крайне низкие чувствительность и специфичность физического обследования больных. Абсолютное большинство случаев ТЭЛА были выявлены при аутопсии.

Согласно представленным данным, чувствительность клинического выявления ТЭЛА составляла лишь 29% . При заболеваемости 630 тыс. случаев в год лишь у 163 тыс. пациентов диагноз был верифицирован. При адекватной терапии выживаемость составила 92%. ТЭЛА не выявлена в 71% случаев, и тогда летальность доходила до 30% (см. рисунок).

Внедрение в клиническую практику ангиопульмонографии в качестве стандарта объективной диагностики подчеркнуло отсутствие «патогномоничных знаков» в клинической картине ТЭЛА. Согласно представленным в 1971 г. данным J. Dalen и соавт. [25], из 247 пациентов с подозрением на ТЭЛА при ангиографическом исследовании лишь у 87 выявлена тромботическая окклюзия артерий малого круга. Клиническая диагностика затруднена отсутствием строго специфичных симптомов. Между тем в целом ряде случаев внимательный клиницист на основании анамнеза и клинической картины способен с достаточно высокой степенью надежности не только предположить, но и установить правильный диагноз.

Исследования взаимосвязи опыта врача и способности правильно предположить диагноз дали противоречивые результаты. М. Rosen и соавт. [26] провели сравнительный анализ эмпирической оценки вероятности ТЭЛА у 245 пациентов врачами с различным стажем работы, обнаружив при этом прямую связь между опытом и достоверностью диагноза. Противоположные результаты получены А. Morabia и соавт. [27], подвергших анализу 84 амбулаторных больных.

Еще в 4 исследованиях по изучению эффективности эмпирической оценки у амбулаторных и госпитализированных пациентов с подозрением на тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА [28-31], из которых в 2 использовался контрольный перечень признаков, симптомов и факторов риска [30, 31], диагноз подтвердился лишь у 24% больных, причем в группе наиболее вероятного диагноза - в 74%. Другие исследования эмпирической оценки, акцентуированные на ТЭЛА, продемонстрировали более высокую общую частоту выявления - 33%, а в группе высокой вероятности - 73% [32-39].

В большинстве этих исследований эмпирическая оценка выполнялась опытными клиницистами хотя в одном [34], включающем комбинированные данные о 1034 больных из 2 небольших исследований [40, 41] средний стаж работы врача составлял 2 года, при этом общая частота выявления составила 28%. Таким образом, при соответствующем обучении, валидизации диагностических правил или систем балльной оценки влияние клинического опыта на оценку вероятности диагноза может быть сведено к минимуму [42].

Такие данные распознавания и выявления ТЭЛА при использовании эмпирического подхода заставили прибегнуть к математической разработке моделей и алгоритмов диагностики.

База современного клинико-тактического подхода заложена на основании исследования PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis, 1990) [32], в котором после клинической оценки состояния больного и вероятности ТЭЛА производилась объективизация диагноза с привлечением рентгено­радиологических методов. Лишь в 33% случаев ТЭЛА подтверждалась [42]. У пациентов c высокой клинической вероятностью заболеваемость составила 68%, при низкой вероятности - 9%.

Краеугольным камнем современной диагностической парадигмы, выстроенной на базе исследования PIOPED, явилась теорема Байеса, которая позволяет определить вероятность события при условии, что произошло другое статистически взаимозависимое с ним событие. Формула Байеса позволяет по известному факту события вычислить вероятность того, что оно было вызвано данной причиной [43]. Таким образом, вероятность наличия у больного ТЭЛА определяется частотой данной нозологии в популяции с эквивалентными клинико-анамнестическими данными [44].

Такой математический подход обосновывает возможность использования симптоматической диагностики на основании сочетания совпадений симптомов заболевания с формированием групп клинической вероятности - низкой, средней и высокой. Постепенно увеличивающееся число пациентов, направленных с подозрением на ТЭЛА, и соответственным снижением частоты подтверждения диагноза [45] диктуют необходимость валидизации подобных решений. В сочетании с дополнительными данными применение диагностических шкал позволяет уменьшить использование методов визуализации легочного русла, сводя к минимуму необходимость инвазивной диагностики [46, 47].

Помочь врачу обоснованно предположить ТЭЛА призваны диагностические шкалы, основанные на вышеизложенной аргументации.

Целью нескольких небольших исследований, проведенных в 70-е и 80-е годы прошлого века, было выявление взаимосвязи наличия как отдельных, так и комбинации клинических признаков и симптомов ТГВ [48-53]. Основным результатом этих работ был вывод об ограниченной способности такой дискриминационной модели в клинической практике, в связи с прямой зависимостью между количеством описываемых симптомов и достоверностью выявления. В то же время внедрение в практику ангиографии в качестве «золотого стандарта» диагностики, нивелировало необходимость исследований для определения скриннинговых клинических параметров. Однако тенденция к уменьшению количества инвазивных методов и общее принятие принципов доказательной медицины определило развитие «диагностического менеджмента», дало толчок к развитию различных медико-математических инструментов.

Первое диагностическое правило для ТЭЛА предложено V. Hoellerich и соавт. в 1986 г. [54]. Оно состояло из 8 пунктов и первоначально было рассчитано и подтверждено лишь на небольшой выборке. К сожалению, в дальнейшем не выполнены следующие этапы проверки, а эффект «авторешаемости» не позволил внедрить предложенной алгоритм.

В 1990 г. С. Landefeld и соавт. [55] предложили исследование по разработке диагностической шкалы с потенциалом практического применения. Они выделили 5 критериев, позволяющих судить о наличии ТГВ с вероятностью 27%, при этом пороговым значением группы высокого риска выбрана вероятность 42%. Работа явилась базовой для последующих исследований. Существующие широко используемые методы оценки вероятности прошли многократную модификацию и упрощение путем присвоения одной конечной точки для каждого критерия. Такой дихотомический принцип делает выбор более доступным для оценки клинической вероятности и ТЭЛА.

В 1995 г. Р. Wells и соавт. [56] разработали систему оценки, основанную не только на обширном обзоре литературы и на экспертном мнении, но и результатах 529 ангиографических исследований 3 различных центров. Модель содержала конкретные клинические признаки, симптомы, факторы риска и вероятность наличия или отсутствия альтернативного диагноза. Проверка работоспособности предложенной шкалы осуществлена на 34 пациентах и показала хорошие результаты. В дальнейшем предложенный алгоритм с помощью логистической регрессии пересмотрен и упрощен до 10 критериев [28].

В настоящее время наибольшее распространение для оценки вероятности диагноза ТЭЛА получили 2 шкалы - Wells [57] и пересмотренная Geneva [58] (табл. 1).

Трехуровневая стратификация является важным моментом в диагностической стратегии. Так, низкая или промежуточная клиническая вероятность в сочетании с нормальными уровнями D-димера позволяет уверенно исключить ТЭЛА, снижая потребность в дальнейших исследованиях [59]. Компьютерная томография с болюсным усилением легочных артерий также достоверно исключает диагноз в обозначенных вероятностных рамках. При этом метод не демонстрирует высокой частоты подтверждения диагноза у больных с высокой вероятностью ТЭЛА, что связано, по-видимому, с особенностями его использования в качестве скринингового [60, 61].

Указанные данные в совокупности со статистическим подходом оправдывают введение понятия промежуточной вероятности, что и подтверждено некоторыми исследованиями. Однако необходимость более явной оценки и соответствующая критика ряда авторов [62, 63], заставили предпринять попытки совершенствования диагностических правил. Предложенные модели Charlotte и Miniati обусловливают необходимость проведения диагностических тестов, которые не всегда доступны, например, рентгенография грудной клетки или анализ газов крови. Эти факторы не позволили рекомендовать представленные шкалы для обычной практики, однако подтолкнули авторов к созданию двухуровневых алгоритмов интерпретации, например в шкале Wells (ТЭЛА сомнительна/вероятна).

Среди прочих явных ограничений наиболее широко распространенных методов оценки вероятности необходимо упомянуть следующие. Шкала Wells включает клиническое суждение о возможности альтернативного диагноза [10]. Этот критерий несет в себе основной «вес» в суммарном показателе, является весьма субъективным и не может быть стандартизован. Мало того, высказано предположение, что вероятностная ценность этой шкалы обусловлена в первую очередь именно этим субъективным компонентом [58]. Пересмотренная шкала Geneva представляется довольно простым способом оценки вероятности ТЭЛА, основанной исключительно на клинических проявлениях, симптомах и не зависит от суждения врача в неясных клинических ситуациях [64].

Другим недостатком использования диагностических моделей может быть эффект авторешаемости. Несмотря на достаточно большую выборку, использованную для их создания, полученные показатели, как правило, адаптированы к характеристикам пациентов, используемых в модели вывода. При внешней проверке в других условиях диагностические шкалы могут быть менее точными при применении к реальным больным.

Результаты, полученные зарубежными авторами при оценке работоспособности описанных шкал, значительно различаются.

Так, для трехуровневой шкалы Wells в категории низкой клинической вероятности частота ТЭЛА составляла от 1,3% [65] до 27,9% [36], от 8,6% [66] до 54,2% [67] в промежуточной категории, и от 33,3% [64] до 100% [68] в высокой. Общая частота выявления достигает 5,7, 23,2 и 49,3% соответственно (p<0,001).

Для двухуровневой шкалы Wells получены следующие результаты: частота ТЭЛА в группе низкой вероятности варьировала от 3,4% [69] до 12,1% [70], высокой - от 22,8% [54] до 48,8% [68], общая частота - 8,4 и 34,4% соответственно (p<0,001).

Распространенность ТЭЛА в группе низкой вероятности, рассчитанной по модифицированной шкале Geneva, составляла от 7,9% [58] до 9,4% [71], средней - от 22,8% [72] до 28,5% [58] и от 71,4% [72] до 84% [71] в высокой. Общая частота составила 9, 26,2 и 75,7% соответственно (p<0,001).

Такой широкий диапазон частоты выявления ТЭЛА и часто недостаточная эффективность работы диагностических правил заставили вновь обратить внимание на эмпирическую оценку вероятности ТЭЛА и сравнить их с математическими моделями. Так, I. Chagnon и соавт. [73] сравнили эффективность этих 2 систем при оценке 277 амбулаторных больных с подозрением на ТЭЛА. В обоих случаях продемонстрирована одинаковая производительность не только в отношении стратификации по группам вероятности, но и фактическому подтверждению. Важным представляется, что дискриминационная сила шкалы Geneva [74] несколько выше, что обусловлено, по-видимому, исключением доли субъективного мнения врача. В. Sanson и соавт. [36] в своей работе, основанной на обследовании 413 пациентов с подозрением на ТЭЛА, также сравнили эмпирическую оценку и данные шкалы Wells. Оба метода показали недостаточную эффективность.

Таким образом, среди описанных диагностических правил нет явного лидера. Трехуровневые модели демонстрируют высокую чувствительность лишь при использовании D-димера, а двухуровневые не показывают достаточной производительности. Шкала Geneva проспективно подтверждена у амбулаторных больных, а значит применение ее целесообразно лишь в этой категории в отличии от Wells, опробованной в группе госпитализированных пациентов.

Шкалы оценки вероятности диагноза тесно переплетаются с возможностью прогнозирования риска фатального исхода. Эти две составляющие во многом определяют вектор лечения больных с подозрением на ТЭЛА, обозначают ургентность клинической ситуации, определяют необходимость активных лечебно-диагностических действий. В свете последних тенденций, когда ряд больных рассматриваются в категории амбулаторных, возможность объективизации риска летального исхода становится особенно актуальной [59-61].

Требования к шкале риска фатального исхода ТЭЛА предъявляются те же: стандартизованная, точная, простая, имеющая доказательную базу [61].

Такая прогностическая модель, интегрирующая в себе клинические и лабораторные тесты, предложена специалистами ESC (European Society of Cardiology, 2008) [59]. Модель распределяет больных в соответствии с вариантом риска смерти. Группа высокого риска (15% и более) - признаки шока и гипотонии, и низкого, которая в свою очередь также может быть разделена на группы промежуточного и низкого риска в соответствии с наличием правожелудочковой дисфункции, оцениваемой либо уровню натрийуретического пептида в плазме крови, либо по данным эхокардиографии. В ряде исследований, выполненных в последние годы, проанализированы такие прогностические показатели, как дисфункция правого желудочка [75-77] и некоторые биохимические маркеры повреждения миокарда (натрийуретический пептид и тропонин I) [78-80].

Тем не менее не существует объективных данных, проспективно подтверждающих этот комплекс прогностической модели на практике. Более того, результаты большинства исследований с использованием биомаркеров и эхокардиографических данных, свидетельствуют об отсутствии корреляций между частотой фатального исхода и правожелудочковой дисфункции [81].

В последние годы активно ведется разработка подобных алгоритмов, основанных на параметрах, доступных для получения в повседневной практике [82, 83]. Шкала оценки PESI (Pulmonary Embolism Survival Index, 2006) продемонстрировала высокую производительность и при внешней проверке [84, 85] (табл. 2).

Прямое сравнение моделей PESI и ESC выявило важные критерии для прогноза больных c ТЭЛА. Наличие правожелудочковой недостаточности в сочетании с повышением уровня тропонина I добавляет прогностическое значение для модели PESI, особенно у пациентов с промежуточным риском смерти.

При использовании шкалы ESC большинство больных (40% против 31% PESI) попадает в группу низкого риска, при этом достоверных различий по чувствительности к летальному исходу по сравнению с PESI не получено. Чувствительность шкалы при среднем риске оказалась достаточно высокой [75-77] для решения вопроса о необходимости и продолжении госпитализации, но низкой для выбора в качестве метода лечения тромболизиса [86, 87]. Использование шкалы PESI в свою очередь позволяет с достаточно высокой вероятностью выделить группу высокого риска среди пациентов со стабильной гемодинамикой [88], что особенно важно в экстренной ситуации, когда определение маркеров правожелудочковой недостаточности не всегда выполнимо.

Существующая модель PESI модифицирована и упрощена. Такой вариант включает лишь 6 равновесных переменных (возраст >80 лет, онкологический анамнез, хронические, сердечно-легочными заболевания, ЧСС ≥110 уд/мин, систолическое артериальное давление <100 мм рт.ст. и оксигенация <90%). Такая модифицированная модель не уступает оригинальной методике в достоверности и может с успехом применяться в повседневной практике [89].

Подобные тенденции к упрощению имеющихся прогностических моделей прослеживаются как для оценки вероятности самой ТЭЛА, так и риска ее фатального исхода.

Диагностика ТЭЛА и прогнозирование ее клинического течения осуществляются либо путем эмпирической оценки, либо использования валидизированных моделей и шкал. Теоретическое преимущество математических моделей, основанных на теореме Байеса, обусловлено воспроизводимостью и относительно точными вероятностными оценками [6].

Весьма интересные факты представлены в исследовании S. Michael и соавт. [90], изучавших особенности применения различных моделей диагностики ТЭЛА. Большинство врачей знакомы с различными диагностическими правилами, но лишь 50% используют их в практике. Основным доводом отказа от использования служит предпочтение эмпирического подхода, рассматриваемого как целостный подход. При этом врачи, работающие в скоропомощном режиме, более склонны к использованию шкал, нежели коллеги, работающие в условиях университетских клиник.

Проведенный нами анализ литературы не выявил адекватного, удобного, достоверного и действительно широко применяемого подхода к клинической диагностике и оценке исхода ТЭЛА.

Методы вывода статистических заключений, используемые в настоящее время, сами не являются «базирующимися на доказательствах», и поэтому приводят к целому ряду распространенных заблуждений. Основное заключается в том, что без рассмотрения биологической значимости и предшествующих данных методы могут выдать некий результат, который сам будет отражать вероятность получения тех или иных ошибочных заключений [91, 92].

Данные об эмпирической оценке вероятности ТЭЛА и ее летального исхода также разняться, иногда демонстрируя высокую эффективность. Очевидно, что оба подхода имеют преимущества и недостатки. Очевидно также, что будущие прогностические и диагностико-/прогностические модели должны вобрать в себя лучшее обоих подходов - объективность Байесовского подхода, без использования лишних критериев логистической регрессии, а отобранных на основании экспертного решения.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.