Метаболический синдром (МС) - предвестник высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Все факторы, объединенные в этот симптомокомплекс, - ожирение, инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия, артериальная гипертония (АГ), гиперфибриногенемия и др., представляют физиологические и метаболические нарушения, повышающие сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (ССС) [1]. Имеются и другие компоненты МС, не включенные в критерии АTP III, которые, однако, обнаруживаются в метаболическом фенотипе этого симптомокомплекса: системное провоспаление, дисфункция эндотелия (ДЭ) и окислительный стресс [2, 3].
МС и ИР вносят значительный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) посредством 4 основных механизмов: автономной дисфункции симпатической части вегетативной нервной системы (С-ВНС), активации гипоталамо-питуитрино-адреналовой системы (ГПАС), ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС) и ДЭ [4-8]. Воспроизведенные модели стрессов на патофизиологию сердца предполагают, что повышенная активность С-ВНС и ГПАС увеличивает риск развития ССЗ, вызывая неблагоприятные изменения метаболизма миокарда, аритмогенный эффект и повышение артериального давления (АД). Активация гипоталамуса и симпатико-гормональных областей мозга вызывает множество физиологических реакций, которые могут вызвать ишемию миокарда, фибрилляцию желудочков, разрыв атеросклеротической бляшки и коронарный тромбоз. Патофизиологическая основа этих явлений связана с увеличением циркулирующих катехоламинов и кортизола, вызывающих увеличение частоты сердечных сокращений, вазоконстрикцию с утолщением стенки артерий и увеличением отношения интима/медиа, аккумуляцию липидов в интиме сосудов и электрическую нестабильность [9, 10].
Имеется достаточно оснований считать, что одна из основных гипотез развития АГ при МС - активация ГПАС, повторяющаяся в течение длительного периода и ведущая к развитию сердечно-сосудистых осложнений [11]. H. Selye [12] первым всесторонне описал стрессовую реакцию организма и ответ на эти воздействия и роль стресса в развитии заболеваний. В исследовании Whitehall II, которое проводилось у служащих, выявлена тесная связь между низким социальным положением и повышением риска развития МС. Авторы также показали нарушения нейроэндокринной системы и автономной активности сердца, сравнимые с аналогичными изменениями при МС в контрольной группе [13, 14]. Негативные психосоциальные воздействия, включая отсутствие высшего образования и низкий доход, часто сочетаются с неправильным образом жизни: нерациональным питанием, низкой физической активностью, интенсивным курением - все эти факторы увеличивают предрасположенность к абдоминальному ожирению и МС, в результате чего увеличивается риск развития ССЗ и, в частности, АГ. Отрицательное влияние психосоциальных факторов, например отсутствие образования, может быть также причиной плохой информированности о своем здоровье или недостаточного врачебного контроля, включая контроль факторов риска [15, 16]. Влияние психосоциального стресса на развитие АГ изучалось в эпидемиологических исследованиях, проводимых в Швеции. Установлено, что напряжение, связанное с недостаточно успешной работой, повышает АД, причем чаще у мужчин, чем у женщин [16]. Связывающим звеном между психосоциальным стрессом и повышением АД является активация С-ВНС [17, 18]. Очевидность этого положения подтверждается экспериментальными и клиническими исследованиями, показавшими, что длительное повышение АД может быть обусловлено нарушением центральных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы [10].
В патогенезе АГ при МС ключевая роль принадлежит ДЭ и ремоделированию артерий. Нарушение синтеза эндотелиального оксида азота (NO) выступает основным пусковым механизмом, запускающим последовательную цепь изменений [6]. Основные сосудорасширяющие факторы эндотелиального генеза - NO, продуцируемый эндотелием гиперполяризующий фактор и простациклины [5]. В патологических условиях биоактивность NO снижается, усиливаются пролиферативные процессы и увеличивается содержание эндотелина-1 (ЭТ-1). Биоактивность NO зависит от соотношения этих производных [19].
При МС роль эндотелия в поддержании гомеостаза сосудистой функции нарушена. Обнаружено большое число маркеров ДЭ, повреждающее зависимую от NO вазодилатацию. ДЭ и потеря эндотелиальных клеток - отличительный признак сердечно-сосудистых осложнений при МС [7]. У больных АГ эти изменения носят выраженный характер, обнаруживаются в ранней стадии болезни и, снижая расширительный резерв, приводят к повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Поскольку ДЭ - один из ранних признаков АГ, улучшение функции эндотелия является предметом углубленных исследований и естественно, что центр внимания ученых связан с эндотелиальными прогениторными клетками [20]. Эндотелиальные клетки участвуют в процессе реэндотелизации. Поврежденные клетки замещаются стволовыми клетками из костного мозга, превращаясь в эндотелиальные прогениторные клетки, в то время как нарушение этого процесса вызывает ДЭ и ремоделирование сосудов [21, 22].
Причинная связь между ИР, гипергликемией, компенсаторной гиперинсулинемией и повышением АД считается установленной. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что ИР и гипергликемия повреждают функцию сосудистой клетки и изменяют тонус сосудов в результате образования гликолизированных белков (AGEs), которые повреждают белки сосудистого матрикса, изменяют его свойства и функцию, снижают их эластичность [23].
ИР и гипергликемия повышают содержание свободных жирных кислот (СЖК), а гипертриглицеридемия, изменяя внутриклеточные сигналы активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), приводит к снижению продукции NO. Гипергликемия сопровождается увеличением образования свободных радикалов кислорода (CРК). Свободные жирные кислоты могут нарушить функцию эндотелия путем увеличения продукции СРК, активации протеинкиназы С и усугубления дислипидемии, которая может повысить сосудистый тонус и вызвать АГ [24]. В клинике и эксперименте введение СЖК уменьшает зависимую от эндотелия вазодилатацию, а при введении аскорбиновой кислоты зависимая от эндотелия вазодилатация улучшается. Высокие концентрации СЖК активизируют ПКС и уменьшают активность фосфатидилинозитол-3-киназы, что нарушает функцию eNOS [25].
Окислительный стресс - один из основных механизмов ДЭ и атеросклероза, характеризуется усилением продукции высокореактивных форм кислорода (О
АГ - основной компонент МС. На основании экспериментальных исследований показана тесная взаимосвязь ИР, высокой активности С-ВНС и повышения АД [6, 15]. Тканевая ИР является основным интегральным механизмом, вокруг которого формируется цепь метаболических и гемодинамических нарушений. В результате снижения чувствительности скелетных мышц к инсулину и нарушения инсулиновой стимуляции кровотока в периферических тканях, легко формируются нарушения местного кровообращения и развивается АГ. В то же время в ряде исследований рассматривается возможность развития МС вследствие длительного течения АГ, которая, нарушая периферический кровоток и снижая чувствительность тканей к инсулину, способствует развитию ИР [29, 30].
Уровень АД в норме и при патологии определяется активностью вегетативной и нейрогормональной систем, воспринимающих и передающих сигналы, поступающие в вышестоящие центры головного мозга [31]. Периферическая С-ВНС представлена нейронами, расположенными в пара- и превертебральных ганглиях спинного мозга и мозговом веществе надпочечников. Она координирует адаптивную реакцию организма к действию психосоциальных или других отрицательных стрессоров. Нарушения периферического отдела С-ВНС могут привести к развитию АГ. В эксперименте у крыс со спонтанной АГ увеличено количество симпатических постганглионарных нейронов, которые повышают активность адренергической системы. Участие афферентных систем в гомеостатической регуляции АД осуществляется сложными нейрогормональными механизмами, в которые вовлечен ряд супрабульбарных структур, центральным звеном этой сложной системы является гипоталамус. Гомеостаз АД обеспечивается синоаортальными барорефлекторными зонами и гипоталамо-бульбоспинальными механизмами активации С-ВНС [32, 33].
В то же время С-ВНС может быть первичным фактором развития ИР в результате сосудосуживающего эффекта, который увеличивает расстояние между инсулином и местами прохождения глюкозы через клеточную мембрану во внутриклеточное пространство [34].
АГ - многофакторное и полигенное заболевание, обусловленное сложным взаимодействием генетических и внешнесредовых факторов. Внутренние стимулы вызывают мутацию генетических механизмов сократительных генов саркомеров или генов, кодирующих компоненты структурных и митохондриальных нарушений. Генетические стимулы, взаимодействуя с факторами окружающей среды, в частности с нарушениями гемодинамики, солевой перегрузкой, ожирением, ИР и отрицательными психосоциальными воздействиями, предрасполагают к развитию АГ [35]. Существуют убедительные доказательства того, что эссенциальная АГ в отдельности или при сопутствующем МС часто имеет нейрогенный характер с наличием гиперкинетического типа кровообращения, нейрогормональных и нейрофизиологических маркеров повышенной адренергической активности [36-39]. Кроме того, увеличение сердечного выброса (СВ) при МС связано с развитием зависимой от объема АГ в результате нарушения экскреции натрия и воды почками, увеличения объема циркулирующей крови (ОЦК) и объема крови в легких. Гипернатриемический механизм, наблюдаемый при сочетании АГ и МС, характеризуется не только увеличением ОЦК и СВ, но и накоплением натрия в сосудистой стенке и кальция в цитозоле гладких мышечных клеток (ГМК) артерий и повышением ОПСС [40, 41].
АГ - это медленно прогрессирующее гемодинамическое заболевание, естественное течение которого характеризуется не только повышением АД, но также развитием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и прогрессивным повышением ОПСС. Структурная ауторегуляция - эта теория АГ, выдвинутая В. Folkow, представляет собою последовательную патофизиологическую адаптацию, которая помогает понять, почему АГ является болезнью высокого сосудистого сопротивления [42]. Ранее сосудистые изменения, связанные с АГ, выявлены в эксперименте у крыс, которые получали дезоксикортикостероды; повышение АД сопровождалось склеротическими изменениями артериол [12].
В более современных исследованиях, дополнительно к теории В. Folkow [42] представлены новые факты. Показано, что усиление гипертрофической реакции к стимулу, начинающего повышение АД, может быть обусловлено дефектами сосудистой клеточной мембраны и влиянием различных сосудистых механизмов, которые способствуют развитию гипертрофии стенки артериол и обозначаются как «механизм медленного действия». Незначительное повышение активности прессорных гормонов обнаруживается у большинства больных. Эти гормоны могут быть ответственными в процессе положительной обратной связи, поддерживаемой В. Folkow, и трофическим эффектом, предложенным A. Lever [43, 44]. Согласно этой концепции, оба механизма - «быстрый прессорный» и «медленный гипертрофический» - могут быть вызваны многочисленными факторами роста. По данным A. Lever, АГ начинается с быстродействующего прессорного агента (АТII) и поддерживается гормонами роста, вызывающими гипертрофию сосудистой стенки [43]:
1) прямой и непосредственный эффект АТII больше, чем его эффект при хронической АГ, и это наблюдается при одинаковой концентрации гормона. Предполагается, что имеется дополнительное содействие «медленно действующим механизмам»;
2) более низкая концентрация АТII необходима для поддержания АГ, более высокая - для ее становления. В то время как непосредственный прессорный эффект развивается при повышении свободных внутриклеточных ионов кальция, для медленного развития гипертрофии сосудистой стенки необходимы определенные фосфатные метаболические процессы на уровне клеточной мембраны. Связывание АТII со своим рецептором активизирует фермент фосфолипазу С, который способствует движению ионов кальция из саркоплазматической сети и вызывает сокращение клетки. Усиливается активность амилоридчувствительного Na+/H+. Натрий входит в клетку и снижает электрохимический градиент, что приводит к большему его ощелачиванию, в результате чего усиливается синтез ДНК и развивается гипертрофия клетки.
Следующий гемодинамический фактор, который повышает сосудистое сопротивление и приводит к стабилизации АД, - ремоделирование резистивных и крупнокалиберных артерий. Ремоделирование резистивных артерий увеличивает ОПСС и стабилизирует АД, а ремоделирование крупнокалиберных артерий повышает жесткость артерий и увеличивает отраженную волну, в результате повышается пульсовое и систолическое АД и усиливается ГЛЖ [44]. В настоящее время известно, что этот аспект артериальной функции, жесткость крупнокалиберных артерий, возможно, так же значительна, как повышение ОПСС [45]. При МС ремоделирование артерий носит более выраженный характер в результате активного действия сильного вазоконстриктора ЭТ-1. Это один из основных факторов нарушения функции сосудов и ремоделирования резистивных артерий при ССЗ. В эксперименте на трансгенных мышах показано, что вопреки высокому содержанию ЭТ-1 АД не повышено. Возможно, это связано с тем, что повышение АД - комплексный процесс, обусловленный влиянием различных взаимодействующих факторов, таких как ЭТ-1, повреждение почек, активация С-ВНС и вазопрессорной системы, которые в данном эксперименте отсутствуют. Поэтому, хотя ЭТ-1 повреждает сосуды, в отдельности не повышает АД. Увеличение содержания ЭТ-1 у трансгенных мышей вызывает гипертрофическое ремоделирование резистивных артерий, увеличение отношение интима/медиа, что не связано с гемодинамическим эффектом [46].
Ремоделирование сосудов - состояние, посредством которого изменяется соотношение между толщиной стенки и диаметром просвета, структурой клетки и неклеточного матрикса. Артерии строго адаптированы к внутрисосудистому давлению и могут изменять свои размеры и структуру в ответ на колебания гемодинамики. Это простой гомеостатический процесс, который позволяет организму адаптироваться к изменениям внутренней и окружающей среды. Ремоделирование сосудов начинается в случае, когда ГМК получают сигнал извне или из внутренней среды организма. Один из основных сигналов, поступающий из окружающей среды, - механическое действие напряжения сдвига.
Стенка артерий в основном подвержена влиянию 2 факторов - натяжению и напряжению сдвига [47, 48]:
- натяжение (S) прямо пропорционально давлению (Р), радиусу (r) и обратно пропорционально толщине стенки (d): S=P·r/d;
- напряжение сдвига прямо пропорционально силам сосудистой стенки, образованных течением крови: &Zgr;=μ4Q/r3 (&Zgr; - напряжение сдвига, Q - объем крови, r - радиус сосуда).
Изменения радиуса и толщины стенки сосуда поддерживают постоянную нагрузку на сосуды. При высоком кровотоке радиус сосуда увеличивается, а напряжение стенки уменьшается. При высоком внутрисосудистом давлении развивается компенсаторное утолщение стенки сосуда и уменьшение просвета. При этом утолщение стенки снижает ее напряжение и резерв кровотока.
И наконец, эффект прогрессивного сужения просвета сосудов уменьшает кровоснабжение тканей и приводит к повреждению органов. Эти эффекты особенно выражены на уровне почек и способствуют дальнейшему увеличению тонуса сосудов и стабилизации процесса [5, 49]. Ремоделирование артерий - более сложный процесс, чем только рост ГМК сосудов, это также дезорганизация стенки сосуда с увеличением или уменьшением его просвета [50].
Ремоделирование артерий может быть концентрическим, когда просвет сосуда уменьшается, или эксцентрическим, когда просвет сосудов увеличивается. Гистологически эксцентрическое ремоделирование характеризуется уменьшением толщины стенки сосуда, уменьшением сосудистого компонента медии, уменьшением экстрацеллюлярного матрикса и снижением отношения интима/медиа. В эксперименте показано, что мезентериальные резистивные артерии крыс со спонтанной АГ представляют концентрическое ремоделирование в результате уменьшения просвета сосудов и увеличения объема стенки сосудов [46].
Основные патофизиологические изменения сосудов при АГ развиваются на уровне мелких артерий. Самое большое сопротивление артериальной системы создают сосуды диаметром менее 350 мкм, т.е. на уровне мелких артерий и артериол. У больных АГ часто наблюдается концентрическое ремоделирование сосудов. В настоящее время выявлено большое количество молекулярных генетических дефектов в различных звеньях РААС, рассматриваемых как потенциальные факторы развития ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Одним из этих факторов является генный полиморфизм АПФ [51]. Увеличение продукции АТII может существенно усилить процесс ремоделирования сердца и сосудов, тесно связанный с прогрессирующим нарушением цитоархитектоники тканей вследствие непосредственной стимуляции роста клеток, моноцитарно-макрофагальной тканевой экспрессии и липидной инфильтрации интимы сосудов c увеличением проницаемости и целостности клеточных мембран [52]. Обнаруживаются значительные изменения структуры артерий, которые в основном характеризуются утолщением сосудистой стенки. В артериях крупного калибра наблюдается гипертрофия мышечного слоя медии (обычно симметричное), значительное раздвоение нижнего эластического ламинарного слоя и фиброзное утолщение интимы. В средне- и мелкокалиберных артериях обнаруживается типичная картина артериолосклеротического гиалиноза, т.е. имеются значительные изменения архитектоники сосудов и разделение сосудистой стенки на новые слои, расположенные гомогенно с эозинофильными пятнами и называемым гиалинозом. Эти изменения приводят к уменьшению диаметра сосуда и увеличению артериальной жесткости с последующим повышением ОПСС и нагрузки на сердце [53].
ИР и гиперинсулинемия повышают активность РААС и, усиливая экспрессию ангиотензиногена, АТII и АТ1-рецепторов, способствуют развитию АГ. АТII играет существенную роль в патогенезе АГ, провоспалении, атеросклерозе, застойной сердечной недостаточности [54]. Не исключается также значение альдостерона в этом процессе [24]. Альдостерон непосредственно участвует в развитии ИР, ДЭ, клубочковой гиперфильтрации, чрезмерном выведении альбумина клубочковой и канальцевой системами. Этот гормон усиливает образование СРК и системное провоспаление, нарушает нормальный метаболизм инсулина, зависимую от эндотелия вазодилатацию, способствует структурным и функциональным нарушениям сердечно-сосудистой системы и почек [55].
В патогенезе АГ при МС и ожирении определенную роль играет гиперлептинемия. Лептин - гормон, вырабатываемый адипозной тканью из абдоминальных (особенно сальниковых) и ягодичных жировых запасов, передает сигналы адипоцитов в центральную нервную систему, стимулируя активность С-ВНС и повышая АД [23, 56].
Лептин оказывает метаболический, нейрогормональный и атеротромботический эффекты. Являясь мощным стимулятором адренергической активности, этот пептид влияет на ИР через С-ВНС или прямо действует на периферические ткани [6, 57]. Уровень лептина тесно коррелирует с массой жировой ткани и снижается при уменьшении массы тела. Если количество жировой ткани увеличено, это может быть причиной повышения содержания лептина в плазме. Возможна и другая альтернатива - повышение содержания лептина связано с гиперинсулинемией, а инсулин стимулирует продукцию лептина [58]. На основании экспериментальных данных выдвинута гипотеза о том, что гиперлептинемия у больных с МС обусловлена гиперинсулинемией и имеет компенсаторное значение - повышает чувствительность тканей к инсулину [59]. Лептинорезистентность способствует развитию ожирения. Действие лептина связано со специфическими рецепторами в гипоталамусе, которые изменяют экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих прием пищи и расход энергии. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, от которого к паравентрикулярному ядру тянется богатая сеть аксонов [60]. Изучение взаимосвязей между МС при выраженном ожирении у женщин с дислипидемией, АГ и высокой концентрацией лептина показало, что у больных с ИР и выраженными нарушениями метаболического статуса концентрация лептина в крови выше, чем у инсулинчувствительных лиц [61].
Эпидемиологическое исследование по изучению причинно-cледственных связей между АГ и гиперлептинемией, проведенное в Японии у 2000 мужчин, показало, что у лиц, страдающих ожирением, уровень АД, концентрация лептина, инсулина и норадреналина выше, чем у больных АГ с нормальной массой тела. Количество циркулирующего лептина непосредственно связано с индексом массы тела как при АГ, так и у лиц с нормальным АД, но этот параметр значительно выше у больных АГ [57].
Таким образом, развитие АГ при МС - многофакторный процесс, обусловленный влиянием центральной нервной системы, С-ВНС, ГПАС системы и их взаимодействием с генетическими, нейрогормональными, гемодинамическими и метаболическими факторами, вызывающими структурные и функциональные нарушения механизмов контроля АД, ГЛЖ, ремоделирование артерий и повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений.