Сердечно-сосудистые заболевания у больных ревматоидным артритом на фоне длительной терапии метотрексатом

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов [1]. Сосудистую патологию при РА относят к числу наиболее тяжелых проявлений заболевания, с которой ассоциируется увеличение летальности больных. Метаанализ проспективных исследований продемонстрировал увеличение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с РА на 60% по сравнению с общей популяцией [2], а относительный риск (ОР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА в 1,5-2 раза выше, чем при сахарном диабете (СД) 2-го типа и остеоартрозе [3, 4].

Многочисленные исследования свидетельствуют о связи сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с тяжестью РА (высоким суставным счетом, наличием внесуставных проявлений, выраженностью функциональной недостаточности суставов, позитивностью по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллированному пептиду, высоким уровнем маркеров воспаления (СОЭ, С-реактивного белка - СРБ) [5-11].

Учитывая ключевую роль хронического воспаления и аутоиммунных нарушений в развитии атеросклероза и связанных с ним ССЗ при РА, важное место в их профилактике отводят эффективной противовоспалительной терапии. В связи с этим интерес представляет изучение сердечно-сосудистых эффектов метотрексата (МТ) - наиболее часто используемого базисного противовоспалительного препарата (БПВП).

Имеются противоречивые данные влияния МТ на сердечно-сосудистую систему. С одной стороны, результаты клинико-эпидемиологических исследований [12-16] свидетельствуют о снижении сердечно-сосудистой смертности и частоты развития ССЗ при применении МТ, с другой [17-21] - демонстрируют отсутствие влияния препарата на риск развития фатальных ССО.

Цель исследования: сопоставить распространенность факторов риска (ФР), клинических и субклинических проявлений CCЗ и их осложнений у больных РА, получавших терапию МТ и без таковой.

В исследование включили 193 пациентов с РА (168 женщин и 25 мужчин) моложе 60 лет (средний возраст 49 [44; 53] лет). В зависимости от приема МТ пациенты разделены на 2 группы: 1-я - включала 69 больных, получавших МТ не менее 12 мес (средняя длительность терапии 25 [18; 48] мес), в дозе 15,1 [10,2; 21] мг/нед, 2-я группа - 124 пациента без терапии МТ. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности заболевания, активности РА, частоте серопозитивности по РФ и внесуставных проявлений (табл. 1).

Определены ФР развития ССЗ (табл. 2).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 («Statsoft», США). Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [25-й процентиль; 75-й процентиль]). Для сравнения частот качественных признаков в группах применялся критерий &khgr;². При сравнении групп использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, корреляционный анализ проводили методом ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при р<0,05.

У больных, получавших терапию МТ - у 35 (51%) из 69, дислипидемия выявлялась достоверно реже, чем у пациентов без таковой - у 85 (69%) из 124 (р=0,01). В сыворотке крови больных, получавших МТ, концентрация ХС ЛПВП (1,8 [0,9; 2,0] ммоль/л) была выше, чем у пациентов, не получавших МТ (1,2 [1,0; 1,6]; р=0,047).

В 1-й группе АГ (49%) и СД 2-го типа (3%) встречались несколько реже, чем во 2-й (62 и 13% соответственно; р>0,05). Различий по частоте выявления других ФР (курение, отягощенная по ССЗ наследственность, ожирение, МС, повышенный уровень ХС, ХС ЛПНП, ТГ, глюкозы) в группах больных не выявлено (табл. 3).

АСБ внутренней сонной артерии (ВСА) обнаружены у 19 и 16% больных, получавших и не получавших МТ, увеличение ТИМ ВСА - у 53 и 56% больных соответственно.

Ишемическая болезнь сердца - ИБС (стенокардия напряжения, ИМ, безболевая ишемия миокарда) диагностирована у каждого 5-го больного в обеих группах (табл. 4).

Важным достоинством лечения МТ, отличающим его от других стандартных БПВП, является снижение частоты развития ССО [22, 23]. Этот эффект связывают не только с противовоспалительным действием МТ, но и с прямым антиатерогенным влиянием, обусловленным способностью МТ выводить ХС из пенистых клеток АСБ [24, 25].

В реализации биологической активности низких доз МТ важная роль принадлежит активированию аденозиновых рецепторов, что в свою очередь ведет к высвобождению аденозина. К зависимым от аденозина эффектам МТ относят подавление пролиферации эндотелиальных клеток, роста фибробластов, прилипания лейкоцитов к эндотелию. Установлено, что аденозин, взаимодействуя с аденозиновыми рецепторами макрофагов, активирует ферменты, которые участвуют в метаболизме и транспорте ХС из сосудистой стенки в печень [25]. В частности, повышаются экскреция ХС путем превращения его в более растворимую форму 27-ОН-ХС и активация связывающего АТФ кассетного транспортера, обеспечивающего транспорт ХС из клетки на частицы ЛПВП [26].

В нашей работе показано, что концентрация ХС ЛПВП в сыворотке крови больных, получавших МТ, выше, а дислипидемия встречалась реже, чем у больных без терапии МТ. Это согласуется с исследованием T. Toms и соавт. [27], выявившим повышение уровня антиатерогенных ХС ЛПВП и снижение концентрации атерогенных липидов у пациентов с РА, получавших МТ, по сравнению с больными без МТ. Известно, что низкий уровень ХС ЛПВП является более надежным, чем другие нарушения липидного состава крови, прогностическим фактором развития ССЗ [28, 29]. Более того, A. Georgiadis и соавт. [30] у больных с ранним РА через 12 мес терапии МТ отметили снижение индекса атерогенности (ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП), коррелирующее с уменьшением уровней показателей острой фазы воспаления.

Другие исследователи отмечают отсутствие непосредственного влияния терапии МТ на липидный состав крови [31-33]. По данным Y. Park и соавт. [31], терапия МТ в течение года не приводила к изменениям концентраций липидов и липопротеидов в крови у больных с ранним РА. Аналогичные результаты получены P. Dessein и соавт. [32] при изучении липидного состава крови у больных с поздней стадией заболевания. D. Chen и соавт. [33] выявили увеличение экспрессии связывающего ATФ кассетного транспортера-А1 (ABCA1) и 27-гидроксилазы на мононуклеарных клетках периферической крови у больных РА, получавших МТ, по сравнению с пациентами, не получавшими МТ. Хотя различий в липидном составе крови не замечено, авторы отмечают потенциальное атеропротективное действие МТ на метаболизм ХС, включающее экспрессию антиатерогенных протеинов, способствующих выведению ХС из клеток, что может быть актуальным для больных с дислипидемией.

Единичные работы посвящены изучению влияния терапии МТ на развитие АГ и МС у больных РА. Известно одно большое исследование случай-контроль [34], в котором проанализирована частота развития АГ на фоне приема МТ. Частота приема МТ в группе пациентов с АГ (n=225; 60,2%), не отличалась от таковой в группе больных без АГ (n=174; 54,6%). В нашем исследовании в группе больных, получавших МТ, АГ встречалась несколько реже, чем у пациентов, не получавших МТ. Об отсутствии влияния терапии МТ на развитие АГ у больных РА свидетельствует исследование T. Toms и соавт. [27], в котором, кроме того, показана ассоциация приема МТ со снижением частоты развития МС у пациентов с РА старше 60 лет (ОР 0,517 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,33 до 0,81; р=0,004). В то же время в работе H. Raterman и соавт. [35] связи между использованием МТ и снижением развития МС не выявлено. Наше исследование продемонстрировало практически одинаковую частоту развития МС у больных РА, не зависящую от терапии МТ. Нами замечена тенденция к более низкой частоте развития СД в группе больных, получавших МТ, по сравнению с пациентами, не получавшими препарат. Существуют доказательства того, что аденозин стимулирует взаимодействие инсулина с рецептором, усиливая транспорт глюкозы через мембрану клетки [36]. Образование инсулинорецепторного комплекса приводит к стимуляции специфической фосфолипазы С, гидролизу мембранных фосфолипидов. Таким путем может происходить опосредованное влияние инсулина на метаболизм липидов. Рассматривается и другой косвенный механизм воздействия МТ, поскольку его атеропротективный эффект может быть усилен за счет одновременно применяемой фолиевой кислоты, снижающей уровень гомоцистеина в плазме. Известно, что ключевым моментом в развитии МС, протекающего с гипергомоцистеинемией, является инсулинорезистентность, а подавление гомоцистеина на фоне приема фолиевой кислоты может препятствовать развитию МС и СД у больных РА [37].

Антиатерогенный эффект МТ продемонстрирован на культуре новозеландских кроликов, находящихся на гиперхолестериновой диете [38]. У кроликов, которым в течение 4 нед внутривенно вводили МТ в дозе 4 мг/кг/нед, отмечено уменьшение размеров холестериновых отложений в сосудах на 75%, ТИМ в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями у кроликов, которым МТ не вводился. Препарат ингибировал миграцию макрофагов в интиму на 50% и присутствие апоптозных клеток на 84%, но не оказывал действия на пролиферацию гладких мышечных клеток. Кроме того, инкубация эндотелиальных клеток пупочной вены человека с МТ привела к подавлению генов, кодирующих 5 провоспалительных цитокинов (TNF, NL-1, VAP-1, CXCL2, TLR2) и усилению активности противовоспалительного гена TGF-β1, обусловливая защитные свойства препарата в отношении эндотелия.

Несмотря на потенциальный антиатеросклеротический эффект МТ, отсутствуют достоверные подтверждения влияния МТ на ранние проявления и выраженность атеросклеротического поражения сосудов [39]. В 2 небольших исследованиях выявлена редукция ТИМ сонных артерий у больных РА, получавших МТ в комбинации с аминохинолиновыми препаратами [40] и с преднизолоном [41]. М. Turiel и соавт. [42] продемонстрировали улучшение резерва коронарного потока, который является суррогатным маркером доклинической стадии коронарного атеросклероза. Другие исследования не выявили улучшений в динамике ТИМ у больных РА на фоне терапии МТ [43, 44]. Полученные данные свидетельствуют об одинаковой частоте выявления АСБ и увеличения ТИМ ВСА у больных РА, получавших и не получавших МТ. Однако ранее в исследовании Д.С. Новиковой и соавт. [45] отмечены более низкие показатели жесткости артериальной стенки сосудов у пациенток с РА, находящихся на базисной терапии МТ, по сравнению с больными, не получавшими терапию МТ. Это может свидетельствовать о протективном влиянии МТ на функции сосудов. Достоверной связи показателей ригидности артериальной стенки с ТИМ ВСА и частотой выявления атеросклероза сонных артерий в работе не обнаружено.

В то же время ряд эпидемиологических исследований [12, 14-16] свидетельствуют о снижении сердечно-сосудистой смертности и частоты развития ССЗ при применении МТ. Анализ когортного исследования, включающего 16 752 пациентов с РА [15], выявил умеренное снижение риска развития ССЗ (ОР 0,65 при 95%ДИ от 0,59 до 0,72) у больных РА, начиная с первого года приема МТ и сохраняющееся в течение всего периода наблюдения - 3,9 года. По данным большого многоцентрового исследования QUEST-RA (n=4363) [16], применение МТ уже в течение первого года ассоциировалось со снижением риска развития всех ССЗ на 15%, ИМ на 18% и инсульта на 11% независимо от традиционных ФР, индекса активности РА и функционального статуса больных. По нашим данным, клинические формы ИБС выявлялись почти у каждого 5-го пациента с РА независимо от терапии МТ. Частота развития ССО (ИМ, инсульта) и безболевой ишемии миокарда не различалась в группах больных, получавших и не получавших МТ. Результаты нашей работы согласуются с данными регистра CORRONA [18], свидетельствующими об отсутствии влияния МТ на риск развития ССО (ОР 0,94 при 95%ДИ от 0,49 до 1,8). Результаты исследований случай-контроль [19-21, 46] также указывают на отсутствие снижения риска развития ИМ и инсульта у больных РА, получавших МТ.

Таким образом, влияние МТ на сердечно-сосудистую систему разнообразны и неоднозначны. Наша работа продемонстрировала отсутствие влияния МТ на риск развития ССО у больных РА. Ограничениями нашего исследованиями следует считать структуру (однократное обследование), включение большого числа пациентов с высокой активностью РА, что косвенно свидетельствует о недостаточной эффективности МТ. Кроме того, средняя доза МТ в исследовании была ниже рекомендованной в настоящее время при РА. Требуется дальнейшее изучение влияния терапии МТ на патогенетические звенья атеросклероза и место МТ в профилактике ССЗ у больных РА.