АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АДМА — асимметричный диметиларгинин

АП-1 — активирующий протеин 1-го типа

вч-СРБ — СРБ, определяемый высокочувствительным методом

ГИ — гиперинсулинемия

ГМК — гладкие мышечные клетки

ДНМ — доминантно-негативные мутации

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИЛ — интерлейкин

ИР — инсулинорезистентность

МС — метаболический синдром

НЖК — ненасыщенные жирные кислоты

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

РАС — ренин-ангиотензиновая система

С-ВНС — симпатическая часть вегетативной нервной системой

СД-2 — сахарный диабет 2-типа

СРБ — С-реактивный белок

ТЗД — тиазолидинодионы (глитазоны)

ЯТФ — ядерные транскрипционные факторы

NF-κB — ядерный фактор каппа В

PPAR's — рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (peroxysome proliferator-activated receptors)

α-ФНО — α-фактор некроза oпухоли

Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (peroxysome proliferator-activated receptors — PPAR’s), — группа внутриядерных белков — ядерных транскрипционных факторов (ЯТФ) из семейства гормональных рецепторов. Получили свое название после открытия в 1990 г. способности одного из изомеров — PPAR-α индуцировать пролиферацию пероксисом в печени мышей после добавления ксенобиотиков, в частности фибратов [1].

Позднее выяснилось, что у человека ни PPAR-α, ни их структурные гомологи PPAR-γ и PPAR-β/δ не вызывают пролиферацию пероксисом, но вместо этого оказывают мощное воздействие на обмен углеводов и липидов, энергетический гомеостаз, воспаление и связаны с патогенезом основных заболеваний современного человечества, в том числе артериальной гипертонии (АГ) [2].

Важная роль PPAR-γ в патологии человека стала понятной после выяснения в 1995 г. их роли как специфических рецепторов тиазолидинодионов (ТЗД, глитазонов) — нового класса гипогликемизирующих, инсулинсенситизирующих препаратов [3].

В ходе многочисленных клинических испытаний обнаружен небольшой, но стабильный гипотензивный эффект ТЗД [4]. В 1999 г. выяснено, что доминантно-негативные мутации (ДНМ) гена PPAR-γ с потерей функции сопровождаются тяжелой АГ, инсулинорезистентностью (ИР) и сахарным диабетом 2-типа (СД-2), развивающимися в молодом возрасте [5—7]. Это прочно связало PPAR's с патогенезом АГ, однако молекулярные механизмы этой связи проясняются только в последние годы [8, 9].

Инсулинсенситизирующий антидиабетический эффект PPAR-γ тесно связан с основным молекулярным механизмом их влияния на углеводный и липидный обмен — перераспределением жировых потоков и снижением уровня свободных жирных кислот в крови и мышечной ткани [10]. Связь PPAR-γ с регуляцией артериального давления (АД) представляется не столь очевидной и понятной [9]. Интенсивные исследования связи генетических, внешних и внутренних факторов в механизме влияния PPAR-γ на АД значительно углубили представления о патогенезе АГ и, с нашей точки зрения, нуждаются в подробном рассмотрении.

В ходе огромной работы, проведенной в этом направлении, получены данные о PPAR's как молекулах, связывающих процессы питания и жирового обмена с активностью иммунной системы, воспаления и основными регуляторами АД: эндотелием сосудов, симпатической части вегетативной нервной системой (С-ВНС), ренин-ангиотензиновой системой (РАС) и регуляцией экскреции натрия почками. При этом PPAR's выступают как универсальный защитный механизм, противодействующий патогенному влиянию на сосуды стрессорных факторов окружающей и внутренней среды.

Молекулярный механизм действия, распространение в тканях и физиологическая роль изомеров PPAR. Димер PPAR's/RXR в отсутствие лигандов находится в состоянии активной репрессии. После стимуляции лигандами к нему присоединяется хромаффиндекондесирующий коактиватор и отщепляется корепрессор. Через специфические участки в промоторах PPAR's/RXR активируют транскрипцию множества генов, участвующих в адипогенезе, окислении углеводов, поглощении тканями свободных жирных кислот и других процессах углеводного, липидного обмена и энергетического гомеостаза [2]. Кроме того, PPAR's могут негативно влиять на транскрипцию генов путем трансрепрессии, подавляя активность других ЯТФ, в частности ядерного фактора каппа В (NF-κB), активирующего протеин 1-го типа (АП-1) и др., с чем связывают их противовоспалительный эффект.

PPAR-α широко распространены в печени, сердце, скелетных мышцах, проксимальных канальцах коркового вещества почек, бурой жировой ткани, эндотелии сосудов. Лигандами PPAR-α являются ненасыщенные жирные кислоты (НЖК) с длинной цепью (линолевая, линоленовая и арахидоновая (больше, чем у других двух типов PPAR)) в концентрациях, близких к физиологическим, и медиаторы воспаления: лейкотриен В4 и 8(S)-гидроксиэйкозотетраеновая кислота, а также насыщенные жирные кислоты (в меньшей степени), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и фибраты. Способность последних вызывать бурную пролиферацию пероксисом у грызунов явилась причиной открытия PPAR-α [2].

PPAR-γ наиболее широко распространены в белой и бурой жировой ткани, макрофагах, эндотелии сосудов, толстой кишке и селезенке, а также в скелетной и сердечной мышце, печени, мочевом пузыре. При этом PPAR-γ2 избирательно располагается в жировой ткани и макрофагах [2].

В противоположность другим ядерным рецепторам гормонов, имеющим строго специфичные лиганды, PPAR-γ активируются широким спектром метаболитов и синтетических активаторов с различной структурой и в большей концентрации (2—50 мкмоль/л).

Натуральными лигандами PPAR-γ являются нативные и окисленные НЖК, такие как олеиновая, линоленовая, эйкозопентаеновая и арахидоновая, простагландины G₂ и 15d—PGJ₂, являющиеся наиболее мощными природными лигандами [2].

Уже после внедрения ТЗД как эффективных средств лечения СД-2 стало ясно, что эта группа препаратов является специфическими, мощными активаторами PPAR-γ; это впервые связало PPAR-γ с проблемами ИР и гомеостаза глюкозы [3].

Безуспешные поиски базовых эндогенных лигандов и способность PPAR's реагировать с широким спектром НЖК, окисленных липидов, эйкозаноидов и простагландинов привело к выводу о физиологической роли PPAR's, как сенсоров потока НЖК и близких по структуре молекул, связывающих процессы питания и расхода энергии с внутриклеточным метаболизмом [11, 12].

Накапливаются все новые данные о связи PPAR's с развитием АГ. Наиболее убедительные доказательства получены в отношении PPAR-γ. Они касаются фенотипического и патофизиологического изучения группы пациентов с редким вариантом парциальной липодистрофии, названной «синдром резистентности к действию лигандов PPAR-γ» [5].

Синдром резистентности PPAR-γ к стимуляции лигандов (PPAR ligand resistance syndrome). Три группы исследователей описали ряд больных особой формой парциальной липодистрофии, названной «синдром резистентности PPAR-γ к стимуляции лигандов», PPAR ligand resistance (PLR) syndrome [13].

Фенотипически этот синдром описывается как резкое уменьшение количества жира в области предплечий, бедер и ягодиц с одновременным увеличением подкожного жира в области шеи, верхней части туловища и живота [5, 13, 14].

I. Barroso и соавт. [5] изучали группу из 85 больных тяжелой ИР, которая характеризовалась чрезвычайно высокой инсулинемией и acantosis nigricans. Изучение нуклеотидной последовательности выявило две новых формы несмысловой мутации в лигандсвязывающем домене PPAR-γ.

В качестве примера авторы приводят больную, гетерозиготную по замене пролина на лейцин в кодоне 467 (Р467L). Она и ее сын 30 лет, также гетерозиготный по Р467L, страдали ранним СД и АГ.

Еще 3 больных с такой же доминантно-негативной мутацией обнаружили А. Agarwal, А. Garg [14]. Одна из больных 56 лет с 19 лет страдала олигоменореей и гирсутизмом, в 24 года — СД-2 и АГ. Две беременности сопровождались преэклампсией. Несмотря на терапию высокими дозами инсулина, контроль гликемии был недостаточным. Развились ретинопатия и нефропатия. Больная получала метформин, 280 ЕД инсулина и 4 гипотензивных средства. Развился цирроз печени и гепатома на фоне неалкогольного стеатогепатита. После трансплантации печени женщина умерла вследствие тромбоза печеночной артерии.

Сын этой женщины 32 лет, имевший ту же мутацию, страдал СД и АГ с 28 лет. Был вынужден получать метформин, гликлазид, аскарбозу, эналаприл и амлодипин. Оба его ребенка 3 и 9 лет были гетерозиготны по Про467Лей.

Больная, гетерозиготная по V290М, т.е. замене валина в 290-м положении на лейцин, страдала первичной аменореей, гирсутизмом acantosis nigricans и АГ с 15 лет, СД — с 17 лет [14]. Больной с аналогичной мутацией также страдал тяжелой ИР, АГ и гипертриглицеридемией [13]. У кровных родственников этих больных с нормальным генотипом PPAR-γ эта патология отсутствовала.

У обоих больных имелись нормальная масса тела и нормальный индекс массы тела.

Натуральные лиганды PPAR-γ не действуют на мутантные формы рецептора, а действие ТЗД резко ослаблено. Показано, что структурной основой дефекта транскрипционной активности является дестабилизация 12-й спирали лигандсвязывающего домена и это затрудняет отщепление корепрессора и присоединение коактиватора. Искусственная мутация L318A и лиганда на основе тирозина (фарглитазар) корректирует дефект, отщепляя корепрессор [13].

Несмотря на то что частота таких мутаций чрезвычайно низкая, они демонстрируют исключительно важную роль PPAR-γ для поддержания стабильного нормального АД. Судя по результатам этих исследований, PPAR-γ тонически противодействует внешним и внутренним стимулам, повышающим АД.

Изучение особенностей метаболизма у лиц с ДНМ гена PPAR-γ демонстрирует наличие тяжелого метаболического синдрома (МС): ИР, гиперинсулинемии (ГИ), АГ и дислипидемии атерогенного типа, уже в молодом возрасте приводящем к тяжелым осложнениям, связанным с этим синдромом [6, 7, 13, 14]. При этом отсутствует компонент, к сожалению, до сих пор постулируемый как «главный» в большинстве современных концепций МС, а именно абдоминальное ожирение. Напротив, имеется липодистрофия. Это еще раз свидетельствует о необходимости пересмотра трактовки понятия о МС и перехода от концепции «кластера независимых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний» к «метаболической болезни», при которой абдоминальное ожирение является лишь частным, хотя и весьма распространенным, вариантом этиологии.

Недавно выдвинута концепция о МС как следствии гиперактивации («прекондиционирования») NF-κB [15]. Поскольку PPAR-γ путем трансрепрессии подавляет активность NF-κB [16], эта концепция полностью подтверждается приведенными выше данными.

Распространенный полиморфизм Pro12Ala. В европейской популяции распространенность полиморфизма PPARγ2 Pro12Ala достигает 20%. Считается, что этот вариант гена PPAR-γ2 слабее реагирует на естественные и синтетические лиганды. В многочисленных исследованиях и метаанализах показано, что лица с аллелем Ала менее склонны к развитию СД-2, но имеют более высокое АД [17].

Следовательно, полное прекращения реакции PPAR-γ на лигандстимуляцию или ослабление этой реакции способствует развитию АГ.

Генетические модели у мышей. Полное удаление гена PPAR-γ приводит к внутриутробной гибели плодов, что преодолевается сохранением их в трофобластах [18]. Мыши PPAR-γ-нуль демонстрируют липодистрофию и парадоксально нормальную чувствительность к инсулину и гипотензию [19]. Этот парадокс отмечен давно и, по мнению ряда авторов, объясняется наличием оптимального диапазона реакции PPAR-γ на стимуляцию с одинаковым эффектом как полного прекращения функции, так и чрезмерной стимуляции [9]. Эта гипотеза требует дальнейших исследований для своего подтверждения.

Мутации гена PPAR-γ. Исследования мышей, гетерозиготных по P465L ДНМ, аналогичной таковой у человека, выявило липодистрофию и АГ, но не сопровождалось ИР. Это впервые отделило влияние гена PPAR-γ на АД от его влияния на ИР [19]. Данная мутация вызывает дисфункцию эндотелия (ДЭ), ремоделирование и гипертрофию сосудов мозга. Показано, что АГ, ДЭ, ремоделирование и гипертрофия сосудов не развиваются у мышей с искусственно сохраненными экспрессией скавенджера супероксидных радикалов, находящаяся под контролем PPAR-γ, и резко сниженной при ДНМ P465L [20]. Это впервые доказывает прямую связь АГ, ДЭ, процессов ремоделирования и гипертрофии сосудов с процессами воспаления и оксидантного стресса и свидетельствует о защитной роли PPAR-γ в сосудах, осуществляемой путем контроля над экспрессией скавенджера супероксидных радикалов.

Тканеспецифические генетические модели у мышей. Удаление гена эндотелиальной PPAR-γ также показало, что защитная роль последних связана с предупреждением оксидантного стресса и воспаления [21]. ДНМ эндотелиальных PPAR-γ приводит к развитию АГ только после продолжительного соблюдения диеты, богатой фруктозой (25 нед) [20]. Удаление гладкомышечной PPAR-γ ведет к артериальной гипотонии [22]. ДНМ этого гена ведут к АГ, связанной с тяжелой ДЭ.

Заключение к исследованиям доминант негативных мутаций гена PPAR-γ, генетическим экспериментам на мышах и действию агонистов PPAR-γ в клинике и эксперименте. Изучение генетических мутаций (естественных у человека и экспериментальных у животных) и исследование влияния ТЗД указывают, что точкой приложения PPAR-γ в проблеме АГ являются эндотелий и гладкие мышечные клетки (ГМК) сосудов.

Молекулярной основой защитного влияния PPAR-γ, судя по имеющимся данным, является транскрипционный контроль PPAR-γ над геном скавенджера продуктов супероксидации, осуществляющего контроль над накоплением в тканях окисленных липидов (контроль липотоксичности). Вторым важным эффектом PPAR-γ является трансрепрессионный контроль воспаления. Последний осуществляется путем ингибирования провоспалительных ЯТФ: АП-1, NF-κB [15, 16].

Основной вывод из этих исследований следующий: PPAR-γ оказывает постоянное, тоническое, протективное в отношении ДЭ и гипотензивное влияние путем противодействия оксидантному стрессу и воспалению в сосудах — процессам, постоянно нарушающим гомеостаз.

ИР и ГИ в патогенезе АГ как точка приложения терапевтического действия PPAR-γ. Группой исследователей под руководством G. Reaven [23] показано, что только 15% лиц с АГ являются полностью инсулинчувствительными. У 50% ИР в среднем в 12 раз превышала норму, у 35% — в 5—6 раз. По данным регрессионного анализа различий между группами здоровых лиц с ИР и без нее, находившихся в течение 5 дней на диете с высоким содержанием поваренной соли, ИР сопровождается большей прибавкой массой тела, АД и меньшим натрийурезом, что не связано с изменениями в концентрации натрийуретического пептида, ренина и альдостерона. У этих лиц также снижалась экскреция нитратов, что свидетельствовало о подавлении продукции оксида азота [23].

В соответствии с этим установлено, что у таких лиц увеличивается концентрация эндогенного ингибитора синтазы оксида азота NO — асимметричного диметиларгинина (АДМА), который является структурным аналогом метформина. Некоторые авторы считают, что позитивный эффект метформина при МС и СД-2 связан с вытеснением метформином АДМА и увеличением продукции NO [24].

Авторы указывают на ГИ как основную причину развития ДЭ и АГ у лиц с ИР. Компенсаторная ГИ имеется у всех лиц с явлениями ИР. Она долгие годы покрывает дефекты в зависимом от инсулина поглощении глюкозы мышечной тканью и торможении липолиза в жировой ткани [9], однако не проходит бесследно, так как другие ткани остаются чувствительными к инсулину, в частности почки, РАС и С-ВНС. Следствием являются задержка натрия, активация РАС и гиперфункция С-ВНС, что ведет к АГ [23].

PPAR-γ уменьшают ИР, ГИ и таким образом могут позитивно влиять на развитие АГ. В подтверждение этому имеются многочисленные экспериментальные и клинические данные, приведенные нами ниже.

1. ИР активирует РАС, а PPAR снижает ее активность. РАС и ИР взаимопотенцируют друг друга. ИР активирует РАС [25], активация РАС в свою очередь повреждает сигнальный путь инсулина в мышечных и жировых клетках через φ₃-киназу (ревен). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов 1-го типа ангиотензина II снижают ИР [26]. PPAR-γ ингибирует транскрипцию гена рецептора 1-го типа ангиотензина II (АТ1Р) [26].

2. ИР стимулирует реабсорбцию натрия в почках, а PPAR снижает ее. Транспорт натрия в почках чрезвычайно важен в регуляции АД. Среди нескольких регуляторов инсулин действует на все сегменты нефрона. Все белки, участвующие в транспорте натрия, регулируются инсулином. Недавно показано, что и так называемая безлизиновая киназа (WNK), стимулирующая реабсорбцию натрия в дистальных канальцах и ответственная за генетическую семейную АГ, находится под контролем инсулина [27]. В связи с этим неудивительно, что ГИ в острых экспериментах приводит к задержке натрия и АГ [28]. В то же время при инсулиноме или хроническом введении инсулина животным АГ не развивается [27]; более того, инсулин имеет свойства вазодилататора, что связано с активацией продукции NO [29]. Таким образом, влияние инсулина на транспорт натрия неоднозначно. Кроме того, при ИР вазодилатация отсутствует из-за дефекта фосфоинозитол-3-киназного пути, а задержка натрия наблюдается. J. Robitaille и соавт. [30] показали, что у лиц с ИР ренальная задержка натрия не зависит от наличия ожирения. Следовательно, у лиц с ИР в патогенезе АГ участвуют РАС и почечные механизмы экскреции натрия. Активность PPAR снижает ИР, препятствуя влиянию этих механизмов на развитие АГ.

3. ИР активирует С-ВНС. О том, что активация С-ВНС играет ведущую роль в развитии АГ, свидетельствовали наблюдения за естественным течением болезни, в начале сопровождающейся повышенным сердечным выбросом, и лишь развивающимся спустя многие годы периферическим сопротивлением [9].

В 30-е годы прошлого века, до появления эффективных гипотензивных препаратов, хирургические вмешательства на симпатическом стволе (люмбодорзальная спланхэктомия) спасала жизни больных с так называемой злокачественной гипертонией. Развитие физиологии и биохимии и появление средств, блокирующих С-ВНС на различных уровнях, — рецепторном, пресинаптическом, ганглионарном и центральном способствовали частичному удовлетворению потребности клиники. Однако длительное время не удавалось убедительно доказать увеличение активности С-ВНС при АГ биохимическими методами, прежде всего путем обнаружения увеличения содержания норадреналина в крови и экскреции его с мочой. Только появление метода клинической микронейрографии и микроанализа катехоламинов позволило документировать ведущую роль С-ВНС в развитии «нейрогенной», «эссенциальной», «первичной» АГ [31]. Оказалось, что значение имеет не столько интегральная активность С-ВНС, сколько «регионарный» обмен норадреналина в сердце и почках [31]. Повышенная симпатическая активность в сердце играет важную роль на начальных стадиях АГ у лиц молодого и среднего возраста, тогда как в более позднем периоде и у лиц с ожирением регионарная активность С-ВНС в сердце может быть нормальной или пониженной, что рассматривается как компенсаторная реакция [31].

Особую роль играет С-ВНС почек, афферентный отдел которой регулирует тонус артерий и участвует в натрийурезе, а эфферентный — активирует С-ВНС через центральные ее отделы [31]. Предложены методы лечения АГ путем эндоваскулярного разрушения почечных симпатических нервов радиочастотным излучением [24].

Считается, что ИР и компенсаторная ГИ повышают активность центральных и почечных отделов С-ВНС, канальцевую реабсорбцию натрия, выделение ренина, сужение афферентных почечных артерий, и это все приводит к развитию АГ [32]. PPAR, снижая ИР и ГИ, препятствуют развитию АГ.

Роль PPAR в контроле системного вялотекущего воспаления, как одного из патогенетических звеньев АГ. Результаты проспективных и когортных исследований указывают на постоянное повышение уровня молекул воспаления в крови при АГ. Это касается С-реактивного белка (СРБ), α-фактора некроза опухоли (α-ФНО), интерлейкинов-1 и 6 (ИЛ-1 и 6), химокинов, таких как белок—хемоаттрактант моноцитов 1-го типа (МСР-1), молекула адгезии: Р-селектина, ICAM-1, CD40L и др. [33]. Эти данные получены у лиц с явной АГ и с предгипертонией, т.е. у здоровых людей с АД 120—139/80—89 мм рт.ст. [9], а также при длительном наблюдении у лиц с нормальным и даже оптимальным АД, у которых АГ развилась через 7—11 лет после начала наблюдений, тогда как в аналогичных группах мужчин и женщин, не имевших в начале наблюдений признаков системного воспаления, сохранялось нормальное АД [16, 34, 35].

Развитие АГ наблюдается только в случае высокого уровня в плазме крови фибриногена, α1-антитрипсина, гаптоглобина, церулоплазмина и серомукоида. Причем АГ протекает тяжелее у лиц с повышенными уровнями более 3 видов молекул воспаления, что указывает на значение уровня воспаления как фактора развития АГ.

Н. Sesso и соавт. [36] в когорте 20 525 женщин установили, что высокий уровень СРБ, определяемый высокочувствительным методом (вч-СРБ), предопределяет развитие АГ в течение 7—8 лет. Показано, что у мужчин среднего возраста с уровнем вч-СРБ >3 мг/л в течение 11 лет развивалась АГ в отличие от тех, у кого этот показатель был <1 мг/л. Воспаление служит предвестником эклампсии у беременных. Гипертония беременных является иммунной болезнью, связанной с иммунным конфликтом между матерью и плодом. Гены иммунной толерантности и воспаления связаны с АГ, протеинурией и отеками у беременных [37].

Многие исследования показывают, что высокий уровень молекул воспаления наблюдается при всех компонентах МС: ожирении, дислипидемии, АГ и ИР [38]. Эти исследования свидетельствуют о тесной связи между АГ и воспалением. Более того, результаты проспективных исследований указывают на то, что воспаление служит первичным фактором, обуславливающим развитие АГ.

В настоящее время изменена однозначная трактовка многих экспериментальных и клинических данных, в которых появление молекул воспаления считалось лишь следствием механического воздействия АГ [13] и ангиотензина II [39] на сосудистую стенку. С учетом проспективных данных более приемлемой следует считать точку зрения о двунаправленном взаимоотношении системного воспаления и АГ, т. е. признать системное воспаление первичным фактором в возникновении АГ и в то же время считать, что возникшая АГ может поддерживать активность системного воспаления, образуя порочный круг [40].

Лиганды PPAR-α подавляют активацию промотора гена ИЛ-6 [16] и хронический прием фенофибратов, агонистов PPAR-α, снижают активируемые ИЛ-6 процессы. Мыши с PPARα-нуль демонстрируют повышенный воспалительный ответ на лейкотриены В4 и арахидоновую кислоту [41].

Лиганды PPAR-α — фибраты и НПВС угнетают синтез активированным ГМК провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6 — главного индуктора островоспалительных реакций, путем инактивирования NF-κB, регулирующего продукцию цитокинов [4].

Процесс старения у мышей сопровождается повышением активности NF-κB и секреции ИЛ-6 и ИЛ-12. Мыши, лишенные PPAR-α, стареют быстрее, имеют более высокий уровень NF-κB в спленоцитах и повышенный уровень провоспалительных цитокинов в крови [42].

Агонист PPAR-α — фенофибрат предупреждает активацию генов острой фазы воспаления, продуцирующих фибриноген, гаптоглобин, амилоид А у нормальных мышей, но не у PPAR-α-нуль, путем угнетения транскрипции компонентов ИЛ-6: gp 80 и gp130, а также STAT 3 c-Jun, которые передают сигнал ИЛ-6 и уменьшают активность транскрипционного фактора ССААТ, ответственного за немедленную и длительную продукцию белков острой фазы воспаления. Подобные явления наблюдаются в клинике при применении гемфиброзила, ципрофибрата и фенофибрата.

Ряд авторов [4] наблюдали увеличение продукции цитокина Th2—ИЛ-4 и угнетение пролиферации ТСR-трансгенных Т-клеток. Гемфиброзил модулирует секрецию цитокинов Т-клетками, уменьшая продукцию интерферона-γ и увеличивая содержание ИЛ-4.

Все это свидетельствует о противовоспалительной активности PPAR-α. В дополнении к противовоспалительному эффекту агонистов PPAR-α выявлено снижение АД при их применении в различных моделях экспериментальной АГ. Для объяснения антигипертезивного действия агонистов PPAR-α предложены несколько механизмов: увеличение экскреции натрия вследствие угнетения Na+/K-АТФазной активности в проксимальном канальце, увеличение экспрессии Р4504А, продукции ренальной тубулярной НЕТЕ-20, что дает натрийуретический эффект [43].

PPAR-γ также имеют большое значение в контроле воспаления. Лиганды PPAR-γ 15dPGJ2 и глитазоны ингибируют продукцию макрофагами и эпителиальными клетками желатиназы В, скавенджер рецептора А и синтазы NO путем снижения их транскрипции факторами АР1, STAT и NF-κB [44], а также экспрессию α-ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-12 [9]. PPAR-γ также индуцирует апоптоз в клетках многих типов [45], угнетают пролиферацию ГМК сосудов [46], что является основой их противовоспалительной активности при атеросклерозе.

Адипоциты и моноциты/макрофаги, концентрирующиеся в метаболически активной жировой ткани при ожирении, продуцируют α-ФНО, лептин, активатор ингибитора плазмина 1-го типа, ИЛ-6 и ангиотензиноген. α-ФНО — главный активатор NF-κB. α-ФНО также блокирует пострецепторные сигнальные пути инсулина, что приводит к ИР. Лептин активирует иммунную систему и вызывает АГ. ИЛ-6 стимулирует продукцию СРБ в печени. PPAR-γ снижает экспрессию всех названных цитокинов [23].

Основным уроком из многочисленных и многосторонних исследований роли PPAR в патогенезе АГ является признание того, что тоническая активность этих ЯТФ служит универсальным защитным механизмом, противодействующим патогенному влиянию на сосуды стрессорных факторов окружающей и внутренней среды.

PPAR’s действуют как непосредственно в эндотелии и ГМК сосудов, так и в макрофагах воспаления, противодействуя провоспалительным ЯТФ: АП-1 и NF-κB. Снижая степень ИР, PPAR’s уменьшают активность САС и РАС, а также почечную реабсорбцию натрия, независимую от альдостерона.

По-видимому, в обычных условиях PPAR’s достаточно стимулируется продуктами питания, поэтому дополнительная стимуляция с помощью ТЗД (в частности, пиоглитазоном) дает относительно небольшой гипотензивный, но весьма значимый эффект в плане снижения смертности. В полной мере значение PPAR's проявляется у лиц с ДНМ гена PPAR с потерей функции, что приводит к тяжелой АГ и раннему развитию атеросклероза и СД-2.

В связи с этим весьма интересны данные о том, что активность PPAR зависит от соотношения насыщенных и ненасыщенных жиров в рационе, а также от уровня физической активности человека [23]. Таким образом, исследования роли PPAR в развитии АГ дают нам еще один урок, переводя эмпирически найденные пути профилактики АГ: рациональное питание с ограничением употребления поваренной соли и достаточную физическую активность, на язык молекулярных процессов. Следует учитывать также большую чувствительность к диетическим факторам лиц с аллелем Ала гена PPAR-γ2 [17]. Предстоит еще значительная работа для изучения парадоксов PPAR, в частности одинакового эффекта как их стимуляции, так и полного удаления их генов. Кроме того, великолепный эффект PPAR в эксперименте лишь в малой степени отражается в клинических исследованиях действия ТЗД, что также нуждается в объяснении. Несомненно, что изучение молекулярных процессов, прояснивших механизм влияния PPAR на сосуды и АД, значительно углубили наши представления о патогенезе АГ и ее связи с метаболизмом. В этом мы видим уроки истории этих исследований.