Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Адашева Т.В.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Саморукова Е.И.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России;
Городская клиническая больница №11 ДЗ Москвы

Задионченко В.С.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России;
Городская клиническая больница №11 ДЗ Москвы

Нестеренко О.И.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России;
Городская клиническая больница №11 ДЗ Москвы

На чем основывается оптимальный выбор антигипертензивной терапии: на специфических для класса эффектах или особых свойствах препарата?

Авторы:

Адашева Т.В., Саморукова Е.И., Задионченко В.С., Нестеренко О.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(9): 102‑106

Просмотров: 2403

Загрузок: 82


Как цитировать:

Адашева Т.В., Саморукова Е.И., Задионченко В.С., Нестеренко О.И. На чем основывается оптимальный выбор антигипертензивной терапии: на специфических для класса эффектах или особых свойствах препарата? Терапевтический архив. 2013;85(9):102‑106.
Adasheva TV, Samorukova EI, Zadionchenko VS, Nesterenko OI. What is the optimal choice of antihypertensive therapy based on: the class-specific effects or special properties of a drug? Therapeutic Archive. 2013;85(9):102‑106. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ар­те­ри­аль­ная ги­пер­тен­зия у па­ци­ен­тов — учас­тни­ков бо­евых действий. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):128-132
Вли­яние ме­та­бо­ли­чес­ких по­ка­за­те­лей и фак­то­ров рис­ка на сур­фак­тан­тные бел­ки SP-A и SP-D при аб­до­ми­наль­ном ожи­ре­нии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):60-66
Меж­ду­на­род­ное мно­го­цен­тро­вое ран­до­ми­зи­ро­ван­ное двой­ное сле­пое пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­емое ис­сле­до­ва­ние оцен­ки эф­фек­тив­нос­ти и бе­зо­пас­нос­ти пос­ле­до­ва­тель­ной те­ра­пии па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой ише­ми­ей моз­га пре­па­ра­та­ми Мек­си­дол и Мек­си­дол ФОРТЕ 250 (ис­сле­до­ва­ние МЕМО): ре­зуль­та­ты су­ба­на­ли­за у па­ци­ен­тов с ар­те­ри­аль­ной ги­пер­то­ни­ей. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(10):72-83
Зна­чи­мость эк­зо­ген­но­го нит­ра­та и нит­ри­та рас­ти­тель­но­го про­ис­хож­де­ния для здо­ровья со­су­дов. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(11):141-146
Фак­то­ры, влияющие на вов­ле­чен­ность и ак­тив­ное учас­тие па­ци­ен­тов с не­кон­тро­ли­ру­емой ар­те­ри­аль­ной ги­пер­тен­зи­ей в те­ле­ме­ди­цин­ском наб­лю­де­нии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(12):37-43
Срав­не­ние эф­фек­тив­нос­ти и пе­ре­но­си­мос­ти ком­би­на­ции азил­сар­та­на и ам­ло­ди­пи­на с мо­но­те­ра­пи­ей ам­ло­ди­пи­ном и ком­би­на­ци­ями ам­ло­ди­пи­на с дру­ги­ми бло­ка­то­ра­ми ре­цеп­то­ров ан­ги­отен­зи­на II. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2024;(4-2):161-171
Фак­то­ры рис­ка и неб­ла­гоп­ри­ят­ные ис­хо­ды сер­деч­но-со­су­дис­тых за­бо­ле­ва­ний сре­ди на­се­ле­ния с вы­со­ким нор­маль­ным ар­те­ри­аль­ным дав­ле­ни­ем Ря­зан­ской об­лас­ти. (Пя­ти­лет­нее прос­пек­тив­ное наб­лю­де­ние). Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2025;(2):31-37
Диаг­нос­ти­ка ги­пер­тен­зив­ных расстройств в кар­диоаку­шерстве: сов­ре­мен­ное сос­то­яние дел. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2025;(1):63-77
Ис­сле­до­ва­ние эф­фек­тив­нос­ти ле­во­кар­ни­ти­на в кор­рек­ции уме­рен­ных ког­ни­тив­ных расстройств у па­ци­ен­тов с ги­пер­то­ни­чес­кой бо­лез­нью. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2025;(4):45-50

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АТII — ангиотензин II

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИР — инсулинорезистентность

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС — симпатико-адреналовая система

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХС — холестерин

В настоящее время не вызывает сомнения, что медикаментозная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является основным терапевтическим вмешательством практически при всех сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). Кардинальная роль РААС в возникновении и стабилизации артериальной гипертонии (АГ) объясняется не только вазоконстрикторными эффектами этой системы, но и активацией широкого спектра нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и оксидантных эффектов, приводящих к тяжелым сердечно-сосудистым осложнениям — ССО (инфаркт миокарда — ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения, застойная сердечная недостаточность и др.).

Более 30 лет для терапии АГ используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). История создания антигипертензивных препаратов демонстрирует пристальное внимание исследователей к системе РААС. Так, в течение последних 30 лет в клиническую практику вошел уже третий класс препаратов, ингибирующих эту систему на различных уровнях (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина).

Эволюция представлений о РААС. Эволюция представлений о функционировании РААС происходила от понимания ее роли как циркулирующей эндокринной системы до признания ее значения в органопротекции, метаболизме, атерогенезе. В середине 80-х годов XX века показана возможность синтеза ангиотензина II (АТII) локально на тканевом уровне. В дальнейшем продемонстрированы существование РАСС в различных тканях (сердце, почки, мозг, надпочечники, эндотелий сосудов и т.д.) и активация локальных, тканевых РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [1].

Циркулирующая (гормональная) РААС — система быстрого реагирования, осуществляет регуляцию «быстрых» процессов — уровень АД, объем внеклеточной жидкости, электролитный гомеостаз (Na+). Эта система давно и хорошо изучена. Именно с ее блокадой связаны антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

В дальнейшем открыты и систематизированы тканевые (локальные) РААС, которые функционируют по «паракринному» или «аутокринному» механизму и регулируют медленные процессы — ремоделирование органов и систем (гипертрофия, развитие фиброза) и цитотоксические эффекты. Именно с блокадой тканевых РААС связаны органопротективные эффекты ингибиторов АПФ (кардио-, вазо-, нефропротекция) [1, 2].

В последние годы показано наличие практически всех компонентов РААС внутри клеток различных тканей (кардиомиоциты, гладкие мышечные клетки сосудов, почки). АТII взаимодействует с его рецепторами 1-го типа, расположенными в лизосомах, ядрах. Активация внутриклеточной РААС приводит к изменению экспрессии генов и функциональной активности клеток. Блокада этой системы с помощью ингибиторов АПФ сопровождается изменениями функциональной активности клеток и является новым терапевтическим подходом [3].

Какие факторы необходимо учитывать при выборе ингибитора АПФ?

— Липофильные свойства препарата

Липофильные ингибиторы АПФ блокируют не только циркулирующую (гормональную), но и «тканевые» РААС. Липофильные свойства обеспечивают способность препарата проникать через фосфолипидный слой мембраны клеток и осуществлять внутриклеточные эффекты.

— Длительность ингибирования тканевой и плазменной РААС

Высокое cродство к тканевой РААС обеспечивает длительный эффект препарата. Это свойство также тесно связано с липофильными свойствами лекарственных средств.

Периндоприл — жирорастворимый длительно действующий ингибитор АПФ. Показано, что препарат значительно снижает в плазме и сосудах активность АПФ, в том числе фиксированного на эндотелии и адвентиции. Благодаря высокой липофильности престариум А эффективно подавляет активность всех «тканевых» РААС и влияет на внутриклеточные ее компоненты, что обеспечивает его высокую органопротективную эффективность. Престариум А в целевой дозе (10 мг/сут) обладает наиболее высокой тканевой специфичностью среди ингибиторов АПФ. Уникальность молекулы престариума А состоит в способности эффективно блокировать АПФ тканей и сохранять данный эффект в течение 24 ч [3, 4] (рис. 1).

Рисунок 1. Высокая тканевая специфичность престариума А. *р<0,01

АТII — основной эффектор РААС. Терапевтическая привлекательность блокады РААС обусловлена накоплением экспериментальных и клинических данных о дополнительных преимуществах блокирования эффектов АТII. Он контролирует множество физиологических процессов — уровень артериального давления (АД), симпатическую активность, ионный гомеостаз, рост клеток, накопление коллагена и т.д. Кроме того, доказаны прооксидантные, провоспалительные эффекты АТII со способностью кодировать процесс повреждения сосудов и атерогенеза. Активация РААС усиливает продукцию свободных радикалов частично через активацию мембраносвязанного НАДН и НАДФН-оксидазы. Эти ферменты представлены в эндотелиальных клетках, гладких мышечных клетках сосудов, фибробластах и фагоцитарных моноцитах. Продукция свободных радикалов повышается различными путями, включая активацию ксантиноксидазы, автоокисление НАДФН и подавление продукции антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы. Повышенная продукция свободных радикалов инактивирует оксид азота NO, в результате образуется пероксинитрит — мощный окислитель, который в дальнейшем способствует вазоконстрикции и повреждению эндотелия сосудов. Кроме того, являясь сильнодействующим провоспалительным агентом, АТII регулирует экспрессию многих чувствительных окислительно-восстановительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, которые вовлечены в патогенез атеросклероза. Под действием АТII происходит окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами, увеличивается проницаемость сосудистой стенки. Один из эффектов АТII — активация ядерного фактора транскрипции, который стимулирует экспрессию цитокинов, белков-хемоаттрактантов, молекул адгезии, что потенцирует прилипание моноцитов к поверхности эндотелия и их проникновение в интиму сосуда. Оксидантный стресс, в частности активные формы кислорода, являются причиной разрушения NO. АТII во многом оказывает противоположное действие по отношению к NO и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование АПФ восстанавливает баланс между двумя вазоактивными системами — АII и NO [5—8] (рис. 2).

Рисунок 2. Участие АТII в атерогенезе.

Ингибиторы АПФ — два варианта органопротекции. Антигипертензивные и органопротективные эффекты ингибиторов АПФ связаны не только со снижением уровня АТII, но и с увеличением уровня брадикинина. Вазопротективные, антипролиферативные, антисклеротические свойства, а также острые вазодилататорные эффекты ингибиторов АПФ можно объяснить зависимыми от эндотелия реакциями, обусловленными способностью ингибиторов АПФ предотвращать расщепление брадикинина.

Брадикинин — мощный стимулятор высвобождения зависимых от эндотелия расслабляющих факторов, таких как NO, зависимый от эндотелия фактор гиперполяризации и простациклин. Брадикинин в результате активации синтеза NO вызывает вазодилатацию, восстанавливает функциональную активность эндотелия, дает антиоксидантный эффект. Увеличение уровня брадикинина приводит к торможению ремоделирования сердца и сосудов [9].

Какие свойства нужно учитывать при выборе ингибитора АПФ?

— Оптимальное влияние на соотношение брадикинин/АТII

Престариум А обладает преимуществом по влиянию на соотношение брадикинин/АТII в сравнении с другими ингибиторами АПФ (рис. 3).

Рисунок 3. Соотношение брадикинин/АТII у разных ингибиторов АПФ.

Уникальностью фармакологических свойств престариума А объясняется и целый комплекс протективных эффектов — способность препарата тормозить процессы повреждения сосудов и органов, восстанавливать нарушенную функцию эндотелия, а также баланс оксидантных и антиоксидантных систем и т.д. [10].

Способность периндоприла замедлять процессы повреждения сосудов и прогрессирования атеросклероза, а также корректировать дисфункцию эндотелия доказана в ряде клинических исследований, в частности, в рамках дополнительных проектов исследования EUROPA (PERSPECTIVE, PERTINENT). Так, в исследовании PERTINENT отмечен достоверный прирост зависимой от эндотелия дилатации плечевой артерии по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) высокого разрешения [11]. В исследовании PERSPECTIVE, которое включало 118 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) из популяции исследования EUROPA, использование внутрисосудистого УЗИ позволило выявить значимую регрессию некальцинированных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у больных, получавших престариум 10 мг в дополнение к аспирину и статину, по сравнению с больными, получавшими только статин в комбинации и аспирином (р<0,04) [12].

Периндоприл в целевой дозе 10 мг непосредственно влияет на эндотелий сосудов и снижает выраженность апоптоза эндотелиальных клеток у больных АГ со стабильными формами ИБС, что приводит к сохранению эндотелиальной выстилки и торможению повреждения сосудов. Влияние престариума А на выраженность апоптоза превосходит аналогичный эффект других ингибиторов АПФ [10, 13].

Висцеральная жировая ткань — эндокринный орган. Не вызывает сомнения, что развитие метаболического синдрома и сахарного диабета (СД) 2-го типа тесно ассоциировано с накоплением висцеральной жировой ткани. Висцеральный жир рассматривают как активную ткань, продуцирующую гормоны. Клетки висцерального жира (адипоциты) функционируют подобно эндокринным секреторным клеткам и вырабатывают различные биологически активные вещества — гормоны (лептин, резистин, половые гормоны, глюкокортикоиды), цитокины (α-фактор некроза опухоли, интерлейкины), факторы роста (инсулиноподобный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов и т.д.), простагландины, ингибитор активатора плазминогена-1 и т.д. (рис. 4).

Рисунок 4. Висцеральная жировая ткань как эндокринный орган.
Секретируемые адипоцитами вещества снижают чувствительность периферических тканей к инсулину, приводят к сосудистому воспалению и повреждению эндотелия. Таким образом, висцеральная жировая ткань активно участвует в регуляции функции клеток благодаря сложным взаимодействиям эндо-, ауто- и паракринных механизмов, которые воздействуют практически на все органы и ткани, включая скелетную мускулатуру, почки, сосуды, сердечную мышцу и т.д. Увеличение массы жировой ткани приводит к увеличению продукции всех адипоцитокинов, за исключением адипонектина, уровень которого снижается, и это приводит к нарастанию инсулинорезистентности (ИР) [14].

Лептин — «голос» жировой ткани, гормон, который секретируется адипоцитами. Физиологическая роль лептина состоит в снижении накопления жировой ткани за счет активации симпатико-адреналовой системы — САС (повышение энерготрат) и подавления аппетита благодаря влиянию на медиальную область гипоталамуса. Однако при ожирении развивается селективная лептиновая резистентность (нарушение механизма обратной связи) и пациенты с ожирением продолжают переедать и накапливать жировую ткань. В настоящее время признано, что лептин играет важную роль в патогенезе ожирения и АГ. При повышении концентрации лептина начинают реализовываться его негативные эффекты: стимуляция САС, задержка натрия, ремоделирование сердечный мышцы с развитием фиброза, усиление ИР и т.д. [14, 15].

Висцеральная жировая ткань и РААС. Доказано, что висцеральные адипоциты способны синтезировать все основные компоненты РААС. Жировая ткань занимает второе место после печени по образованию ангиотензиногена. РААС играет важную роль в функционировании жировой ткани. При активации РААС в висцеральной жировой ткани изменяются процессы адипогенеза (нарушение дифференцировки преадипоцитов), отмечается дизрегуляция выработки адипоцитокинов, что приводит к увеличению выработки маркеров воспаления и усилению оксидантного стресса. Увеличение активности РААС стимулирует рост массы жировой ткани. Доказано, что тканевой АТII является фактором роста для адипоцитов. Активация тканевой РААС приводит к увеличению выработки адипокинов, в частности лептина [16].

Логично предположить, что ингибиторы АПФ с высоким индексом липофильности способны положительно влиять на эти процессы. Метаболические эффекты различных ингибиторов АПФ и сартанов отражены в исследовании С.В. Недогоды [17]. При сравнительном анализе антигипертензивных, органопротективных и метаболических эффектов периндоприла, эналаприла, лозартана и телмисартана у больных АГ и ожирением выявлено, что по сравнению с другими препаратами на фоне лечения престариумом А в дозе 10 мг достигнуты более выраженное кардиопротективное действие (уменьшение толщины стенок, индекса массы миокарда левого желудочка, коррекция диастолической дисфункции) и вазопротективные эффекты (показатели жесткости сосудистой стенки, центральное давление в аорте) [17]. Кроме того, показана положительная динамика лептина на фоне приема исследуемых препаратов. Так, при лечении престариумом А в дозе 10 мг уровень лептина снизился на 29,1%, что значительно больше, чем на фоне приема эналаприла, лозартана или телмисартана [17] (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика уровня лептина на фоне приема ингибиторов АПФ. *р<0,05 в сравнении с престариумом А.

Престариум также обладал преимуществом и по влиянию на липидный состав крови. Так, холестерин (ХС) ЛПНП на фоне приема периндоприлом снизился на 8,8%, при использовании эналаприла — на 2,9%, лозартана — на 4,5%, телмисартана — на 7,4% (р<0,05 для всех сравнений с периндоприлом) [17].

Способность периндоприла корректировать липидный состав крови показана, в частности, в исследовании ПРАВИЛО (ПРестариум А — Высокая эффективность в лечении пациентов с артерИльной гипертензией и дисЛипидемией в ширОкой клинической практике) [18]. Согласно протоколу исследования пациентам, отвечающим критериям включения и исключения, врач на первом визите назначал престариум А в начальной дозе 10 мг утром в виде монотерапии или дополнительно к другим, ранее принимаемым антигипертензивным препаратам. Помимо существенного снижения АД перевод пациентов на престариум А сопровождался значительным улучшением показателей липидного обмена. Так, отмечено снижение уровня общего ХС на 15%, ЛПНП — на 16,3% и повышение концентрации липопротеидов высокой плотности на 9,5% (p<0,01 для всех сравнений) [18]. Сходные результаты по преимуществам престаруима А в коррекции дислипидемии показаны и в других исследованиях [19].

Естественно, что даже высокоэффективные препараты из группы ингибиторов АПФ нельзя позиционировать как липидснижающие средства, однако такая динамика показателей липидного состава крови на фоне лечения престариумом А может сыграть роль в достижении целевых значений липидного состава у больных с ССЗ.

Углеводный обмен и РААС. Существует два основных механизма влияния активации РААС на углеводный обмен и ИР. Оба этих механизма тесно связаны с функционированием тканевых РААС. На рубеже веков подтверждена экспрессия основных компонентов РААС в островках Лангерганса поджелудочной железы. При активации этой тканевой системы показано снижение секреции инсулина и развитие апоптоза β-клеток и процессов фиброза, т. е. процессов, приводящих к нарушению выработки инсулина. Кроме того, показано прямое воздействие АТII на транспорт глюкозы в клетку с увеличением ИР мембраны клеток различных тканей [20, 21]. Таким образом, РААС кодирует два основных механизма развития СД 2-го типа — нарушение секреции инсулина и увеличение ИР.

Естественно, не в активации РААС лежат причины возникновения СД. В стимуляции РААС заложены механизмы прогрессирования нарушений углеводного обмена, и эффективная блокада этой системы на тканевом и клеточном уровне позволяет замедлить развитие патологических процессов при нарушении углеводного обмена.

Способность престариума А в целевой дозе 10 мг/сут влиять на углеводный обмен показана в различных исследованиях. Так, в исследовании R. Fogari [22] выявлено преимущество периндоприла перед лозартаном по улучшению чувствительности тканей к инсулину у пациентов с ожирением. В российском исследовании у пациентов с избыточной массой тела отмечено снижение уровня инсулина и индекса ИР на фоне приема рестариума А [19].

Таким образом, доказанными являются следующие эффекты престариума А, которые выделяют его среди других антигипертензивных препаратов:

— выраженная кардио-, вазо- и нефропротекция;

— значительное улучшение липидного и углеводного обменов с уменьшением ИР;

— положительное влияние на адипокины, особенно на продукцию лептина;

— торможение атерогенеза.

Кроме того, практически завершенной следует признать дискуссию о специфических для класса эффектах препаратов. При назначении лекарственных средств необходимо принимать во внимание лишь доказанные в клинических исследованиях эффекты каждого конкретного препарата. В настоящее время дополнительные эффекты препаратов, влияющих на РААС, такие как антиатерогенный, гиполипидемический, органопротективные воздействия — являются особым свойством отдельных препаратов и, прежде всего, периндоприла. Престариум А влияет на все патофизиологические звенья, приводящие к дестабилизации атеросклеротической бляшки, чем и объясняется его влияние на ССО и смертность.

Заключение. Уникальные свойства престариума А — липофильность, высокий уровень тканевого распределения с эффективным и долгосрочным блокированием тканевых РААС, оптимальное соотношение брадикинин/АТII — выделяют его среди других препаратов этого класса. Уникальные свойства препарата и фармакологическая многогранность объясняют его способность воздействовать на все этапы сердечно-сосудистого континуума с улучшением прогноза ССЗ и снижением смертности. В целевой дозе (10 мг/сут) престариум А по данным международных рандомизированных клинических исследований высоко эффективен для профилактики ССО (ИМ, инсульт, хроническая сердечная недостаточность) и снижения риска смерти от ССО в сочетании с высокой безопасностью. Объединенный анализ исследований с использованием периндоприла (EUROPA, ADVANCE, PROGRESS — 30 000 пациентов) показал не только снижение риска развития ИМ, инсультов и смерти от ССО, но и значимое снижение общей смертности, что еще раз доказывает преимущество престариума А перед представителями своего и других классов антигипертензивных средств [23].

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.