АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АТII — ангиотензин II

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИР — инсулинорезистентность

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС — симпатико-адреналовая система

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХС — холестерин

В настоящее время не вызывает сомнения, что медикаментозная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является основным терапевтическим вмешательством практически при всех сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). Кардинальная роль РААС в возникновении и стабилизации артериальной гипертонии (АГ) объясняется не только вазоконстрикторными эффектами этой системы, но и активацией широкого спектра нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и оксидантных эффектов, приводящих к тяжелым сердечно-сосудистым осложнениям — ССО (инфаркт миокарда — ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения, застойная сердечная недостаточность и др.).

Более 30 лет для терапии АГ используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). История создания антигипертензивных препаратов демонстрирует пристальное внимание исследователей к системе РААС. Так, в течение последних 30 лет в клиническую практику вошел уже третий класс препаратов, ингибирующих эту систему на различных уровнях (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина).

Эволюция представлений о РААС. Эволюция представлений о функционировании РААС происходила от понимания ее роли как циркулирующей эндокринной системы до признания ее значения в органопротекции, метаболизме, атерогенезе. В середине 80-х годов XX века показана возможность синтеза ангиотензина II (АТII) локально на тканевом уровне. В дальнейшем продемонстрированы существование РАСС в различных тканях (сердце, почки, мозг, надпочечники, эндотелий сосудов и т.д.) и активация локальных, тканевых РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [1].

Циркулирующая (гормональная) РААС — система быстрого реагирования, осуществляет регуляцию «быстрых» процессов — уровень АД, объем внеклеточной жидкости, электролитный гомеостаз (Na+). Эта система давно и хорошо изучена. Именно с ее блокадой связаны антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

В дальнейшем открыты и систематизированы тканевые (локальные) РААС, которые функционируют по «паракринному» или «аутокринному» механизму и регулируют медленные процессы — ремоделирование органов и систем (гипертрофия, развитие фиброза) и цитотоксические эффекты. Именно с блокадой тканевых РААС связаны органопротективные эффекты ингибиторов АПФ (кардио-, вазо-, нефропротекция) [1, 2].

В последние годы показано наличие практически всех компонентов РААС внутри клеток различных тканей (кардиомиоциты, гладкие мышечные клетки сосудов, почки). АТII взаимодействует с его рецепторами 1-го типа, расположенными в лизосомах, ядрах. Активация внутриклеточной РААС приводит к изменению экспрессии генов и функциональной активности клеток. Блокада этой системы с помощью ингибиторов АПФ сопровождается изменениями функциональной активности клеток и является новым терапевтическим подходом [3].

Какие факторы необходимо учитывать при выборе ингибитора АПФ?

— Липофильные свойства препарата

Липофильные ингибиторы АПФ блокируют не только циркулирующую (гормональную), но и «тканевые» РААС. Липофильные свойства обеспечивают способность препарата проникать через фосфолипидный слой мембраны клеток и осуществлять внутриклеточные эффекты.

— Длительность ингибирования тканевой и плазменной РААС

Высокое cродство к тканевой РААС обеспечивает длительный эффект препарата. Это свойство также тесно связано с липофильными свойствами лекарственных средств.

Периндоприл — жирорастворимый длительно действующий ингибитор АПФ. Показано, что препарат значительно снижает в плазме и сосудах активность АПФ, в том числе фиксированного на эндотелии и адвентиции. Благодаря высокой липофильности престариум А эффективно подавляет активность всех «тканевых» РААС и влияет на внутриклеточные ее компоненты, что обеспечивает его высокую органопротективную эффективность. Престариум А в целевой дозе (10 мг/сут) обладает наиболее высокой тканевой специфичностью среди ингибиторов АПФ. Уникальность молекулы престариума А состоит в способности эффективно блокировать АПФ тканей и сохранять данный эффект в течение 24 ч [3, 4] (рис. 1).

АТII — основной эффектор РААС. Терапевтическая привлекательность блокады РААС обусловлена накоплением экспериментальных и клинических данных о дополнительных преимуществах блокирования эффектов АТII. Он контролирует множество физиологических процессов — уровень артериального давления (АД), симпатическую активность, ионный гомеостаз, рост клеток, накопление коллагена и т.д. Кроме того, доказаны прооксидантные, провоспалительные эффекты АТII со способностью кодировать процесс повреждения сосудов и атерогенеза. Активация РААС усиливает продукцию свободных радикалов частично через активацию мембраносвязанного НАДН и НАДФН-оксидазы. Эти ферменты представлены в эндотелиальных клетках, гладких мышечных клетках сосудов, фибробластах и фагоцитарных моноцитах. Продукция свободных радикалов повышается различными путями, включая активацию ксантиноксидазы, автоокисление НАДФН и подавление продукции антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы. Повышенная продукция свободных радикалов инактивирует оксид азота NO, в результате образуется пероксинитрит — мощный окислитель, который в дальнейшем способствует вазоконстрикции и повреждению эндотелия сосудов. Кроме того, являясь сильнодействующим провоспалительным агентом, АТII регулирует экспрессию многих чувствительных окислительно-восстановительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, которые вовлечены в патогенез атеросклероза. Под действием АТII происходит окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами, увеличивается проницаемость сосудистой стенки. Один из эффектов АТII — активация ядерного фактора транскрипции, который стимулирует экспрессию цитокинов, белков-хемоаттрактантов, молекул адгезии, что потенцирует прилипание моноцитов к поверхности эндотелия и их проникновение в интиму сосуда. Оксидантный стресс, в частности активные формы кислорода, являются причиной разрушения NO. АТII во многом оказывает противоположное действие по отношению к NO и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование АПФ восстанавливает баланс между двумя вазоактивными системами — АII и NO [5—8] (рис. 2).

Ингибиторы АПФ — два варианта органопротекции. Антигипертензивные и органопротективные эффекты ингибиторов АПФ связаны не только со снижением уровня АТII, но и с увеличением уровня брадикинина. Вазопротективные, антипролиферативные, антисклеротические свойства, а также острые вазодилататорные эффекты ингибиторов АПФ можно объяснить зависимыми от эндотелия реакциями, обусловленными способностью ингибиторов АПФ предотвращать расщепление брадикинина.

Брадикинин — мощный стимулятор высвобождения зависимых от эндотелия расслабляющих факторов, таких как NO, зависимый от эндотелия фактор гиперполяризации и простациклин. Брадикинин в результате активации синтеза NO вызывает вазодилатацию, восстанавливает функциональную активность эндотелия, дает антиоксидантный эффект. Увеличение уровня брадикинина приводит к торможению ремоделирования сердца и сосудов [9].

Какие свойства нужно учитывать при выборе ингибитора АПФ?

— Оптимальное влияние на соотношение брадикинин/АТII

Престариум А обладает преимуществом по влиянию на соотношение брадикинин/АТII в сравнении с другими ингибиторами АПФ (рис. 3).

Уникальностью фармакологических свойств престариума А объясняется и целый комплекс протективных эффектов — способность препарата тормозить процессы повреждения сосудов и органов, восстанавливать нарушенную функцию эндотелия, а также баланс оксидантных и антиоксидантных систем и т.д. [10].

Способность периндоприла замедлять процессы повреждения сосудов и прогрессирования атеросклероза, а также корректировать дисфункцию эндотелия доказана в ряде клинических исследований, в частности, в рамках дополнительных проектов исследования EUROPA (PERSPECTIVE, PERTINENT). Так, в исследовании PERTINENT отмечен достоверный прирост зависимой от эндотелия дилатации плечевой артерии по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) высокого разрешения [11]. В исследовании PERSPECTIVE, которое включало 118 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) из популяции исследования EUROPA, использование внутрисосудистого УЗИ позволило выявить значимую регрессию некальцинированных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у больных, получавших престариум 10 мг в дополнение к аспирину и статину, по сравнению с больными, получавшими только статин в комбинации и аспирином (р<0,04) [12].

Периндоприл в целевой дозе 10 мг непосредственно влияет на эндотелий сосудов и снижает выраженность апоптоза эндотелиальных клеток у больных АГ со стабильными формами ИБС, что приводит к сохранению эндотелиальной выстилки и торможению повреждения сосудов. Влияние престариума А на выраженность апоптоза превосходит аналогичный эффект других ингибиторов АПФ [10, 13].

Висцеральная жировая ткань — эндокринный орган. Не вызывает сомнения, что развитие метаболического синдрома и сахарного диабета (СД) 2-го типа тесно ассоциировано с накоплением висцеральной жировой ткани. Висцеральный жир рассматривают как активную ткань, продуцирующую гормоны. Клетки висцерального жира (адипоциты) функционируют подобно эндокринным секреторным клеткам и вырабатывают различные биологически активные вещества — гормоны (лептин, резистин, половые гормоны, глюкокортикоиды), цитокины (α-фактор некроза опухоли, интерлейкины), факторы роста (инсулиноподобный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов и т.д.), простагландины, ингибитор активатора плазминогена-1 и т.д. (рис. 4).

Лептин — «голос» жировой ткани, гормон, который секретируется адипоцитами. Физиологическая роль лептина состоит в снижении накопления жировой ткани за счет активации симпатико-адреналовой системы — САС (повышение энерготрат) и подавления аппетита благодаря влиянию на медиальную область гипоталамуса. Однако при ожирении развивается селективная лептиновая резистентность (нарушение механизма обратной связи) и пациенты с ожирением продолжают переедать и накапливать жировую ткань. В настоящее время признано, что лептин играет важную роль в патогенезе ожирения и АГ. При повышении концентрации лептина начинают реализовываться его негативные эффекты: стимуляция САС, задержка натрия, ремоделирование сердечный мышцы с развитием фиброза, усиление ИР и т.д. [14, 15].

Висцеральная жировая ткань и РААС. Доказано, что висцеральные адипоциты способны синтезировать все основные компоненты РААС. Жировая ткань занимает второе место после печени по образованию ангиотензиногена. РААС играет важную роль в функционировании жировой ткани. При активации РААС в висцеральной жировой ткани изменяются процессы адипогенеза (нарушение дифференцировки преадипоцитов), отмечается дизрегуляция выработки адипоцитокинов, что приводит к увеличению выработки маркеров воспаления и усилению оксидантного стресса. Увеличение активности РААС стимулирует рост массы жировой ткани. Доказано, что тканевой АТII является фактором роста для адипоцитов. Активация тканевой РААС приводит к увеличению выработки адипокинов, в частности лептина [16].

Логично предположить, что ингибиторы АПФ с высоким индексом липофильности способны положительно влиять на эти процессы. Метаболические эффекты различных ингибиторов АПФ и сартанов отражены в исследовании С.В. Недогоды [17]. При сравнительном анализе антигипертензивных, органопротективных и метаболических эффектов периндоприла, эналаприла, лозартана и телмисартана у больных АГ и ожирением выявлено, что по сравнению с другими препаратами на фоне лечения престариумом А в дозе 10 мг достигнуты более выраженное кардиопротективное действие (уменьшение толщины стенок, индекса массы миокарда левого желудочка, коррекция диастолической дисфункции) и вазопротективные эффекты (показатели жесткости сосудистой стенки, центральное давление в аорте) [17]. Кроме того, показана положительная динамика лептина на фоне приема исследуемых препаратов. Так, при лечении престариумом А в дозе 10 мг уровень лептина снизился на 29,1%, что значительно больше, чем на фоне приема эналаприла, лозартана или телмисартана [17] (рис. 5).

Престариум также обладал преимуществом и по влиянию на липидный состав крови. Так, холестерин (ХС) ЛПНП на фоне приема периндоприлом снизился на 8,8%, при использовании эналаприла — на 2,9%, лозартана — на 4,5%, телмисартана — на 7,4% (р<0,05 для всех сравнений с периндоприлом) [17].

Способность периндоприла корректировать липидный состав крови показана, в частности, в исследовании ПРАВИЛО (ПРестариум А — Высокая эффективность в лечении пациентов с артерИльной гипертензией и дисЛипидемией в ширОкой клинической практике) [18]. Согласно протоколу исследования пациентам, отвечающим критериям включения и исключения, врач на первом визите назначал престариум А в начальной дозе 10 мг утром в виде монотерапии или дополнительно к другим, ранее принимаемым антигипертензивным препаратам. Помимо существенного снижения АД перевод пациентов на престариум А сопровождался значительным улучшением показателей липидного обмена. Так, отмечено снижение уровня общего ХС на 15%, ЛПНП — на 16,3% и повышение концентрации липопротеидов высокой плотности на 9,5% (p<0,01 для всех сравнений) [18]. Сходные результаты по преимуществам престаруима А в коррекции дислипидемии показаны и в других исследованиях [19].

Естественно, что даже высокоэффективные препараты из группы ингибиторов АПФ нельзя позиционировать как липидснижающие средства, однако такая динамика показателей липидного состава крови на фоне лечения престариумом А может сыграть роль в достижении целевых значений липидного состава у больных с ССЗ.

Углеводный обмен и РААС. Существует два основных механизма влияния активации РААС на углеводный обмен и ИР. Оба этих механизма тесно связаны с функционированием тканевых РААС. На рубеже веков подтверждена экспрессия основных компонентов РААС в островках Лангерганса поджелудочной железы. При активации этой тканевой системы показано снижение секреции инсулина и развитие апоптоза β-клеток и процессов фиброза, т. е. процессов, приводящих к нарушению выработки инсулина. Кроме того, показано прямое воздействие АТII на транспорт глюкозы в клетку с увеличением ИР мембраны клеток различных тканей [20, 21]. Таким образом, РААС кодирует два основных механизма развития СД 2-го типа — нарушение секреции инсулина и увеличение ИР.

Естественно, не в активации РААС лежат причины возникновения СД. В стимуляции РААС заложены механизмы прогрессирования нарушений углеводного обмена, и эффективная блокада этой системы на тканевом и клеточном уровне позволяет замедлить развитие патологических процессов при нарушении углеводного обмена.

Способность престариума А в целевой дозе 10 мг/сут влиять на углеводный обмен показана в различных исследованиях. Так, в исследовании R. Fogari [22] выявлено преимущество периндоприла перед лозартаном по улучшению чувствительности тканей к инсулину у пациентов с ожирением. В российском исследовании у пациентов с избыточной массой тела отмечено снижение уровня инсулина и индекса ИР на фоне приема рестариума А [19].

Таким образом, доказанными являются следующие эффекты престариума А, которые выделяют его среди других антигипертензивных препаратов:

— выраженная кардио-, вазо- и нефропротекция;

— значительное улучшение липидного и углеводного обменов с уменьшением ИР;

— положительное влияние на адипокины, особенно на продукцию лептина;

— торможение атерогенеза.

Кроме того, практически завершенной следует признать дискуссию о специфических для класса эффектах препаратов. При назначении лекарственных средств необходимо принимать во внимание лишь доказанные в клинических исследованиях эффекты каждого конкретного препарата. В настоящее время дополнительные эффекты препаратов, влияющих на РААС, такие как антиатерогенный, гиполипидемический, органопротективные воздействия — являются особым свойством отдельных препаратов и, прежде всего, периндоприла. Престариум А влияет на все патофизиологические звенья, приводящие к дестабилизации атеросклеротической бляшки, чем и объясняется его влияние на ССО и смертность.

Заключение. Уникальные свойства престариума А — липофильность, высокий уровень тканевого распределения с эффективным и долгосрочным блокированием тканевых РААС, оптимальное соотношение брадикинин/АТII — выделяют его среди других препаратов этого класса. Уникальные свойства препарата и фармакологическая многогранность объясняют его способность воздействовать на все этапы сердечно-сосудистого континуума с улучшением прогноза ССЗ и снижением смертности. В целевой дозе (10 мг/сут) престариум А по данным международных рандомизированных клинических исследований высоко эффективен для профилактики ССО (ИМ, инсульт, хроническая сердечная недостаточность) и снижения риска смерти от ССО в сочетании с высокой безопасностью. Объединенный анализ исследований с использованием периндоприла (EUROPA, ADVANCE, PROGRESS — 30 000 пациентов) показал не только снижение риска развития ИМ, инсультов и смерти от ССО, но и значимое снижение общей смертности, что еще раз доказывает преимущество престариума А перед представителями своего и других классов антигипертензивных средств [23].