Калюжин В.В.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РФ

Сибирева О.Ф.

Томская областная клиническая больница

Уразова О.И.

Сибирский государственный медицинский университет, Томск

Ткалич Л.М.

Томская областная клиническая больница

Зибницкая Л.И.

Томская областная клиническая больница

Калюжина Е.В.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РФ

Сазонов Э.А.

Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Томск

Гранкина В.Ю.

Томская областная клиническая больница

Влияние эпросартана на состояние системы гемостаза у больных хронической болезнью почек, ассоциированной с наследственной тромбофилией

Авторы:

Калюжин В.В., Сибирева О.Ф., Уразова О.И., Ткалич Л.М., Зибницкая Л.И., Калюжина Е.В., Сазонов Э.А., Гранкина В.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(9): 77‑81

Прочитано: 256 раз


Как цитировать:

Калюжин В.В., Сибирева О.Ф., Уразова О.И., и др. Влияние эпросартана на состояние системы гемостаза у больных хронической болезнью почек, ассоциированной с наследственной тромбофилией. Терапевтический архив. 2013;85(9):77‑81.
Kaliuzhin VV, Sibireva OF, Urazova OI, et al. Effect of eprosartan on the hemostatic system in patients with chronic kidney disease associated with hereditary thrombophilia. Therapeutic Archive. 2013;85(9):77‑81. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
То­ра­кос­ко­пи­чес­кое уда­ле­ние ре­ци­див­ной ати­пич­но рас­по­ло­жен­ной аде­но­мы око­ло­щи­то­вид­ной же­ле­зы пе­ред­не­го сре­дос­те­ния у па­ци­ен­тки с ги­пер­па­ра­ти­ре­озом, на­хо­дя­щей­ся на за­мес­ти­тель­ной по­чеч­ной те­ра­пии. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(6):81-87
За­бо­ле­ва­ния ор­га­нов пи­ще­ва­ре­ния и хро­ни­чес­кая бо­лезнь по­чек — две сто­ро­ны гло­баль­ной проб­ле­мы здра­во­ох­ра­не­ния. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):108-113
Кли­ни­чес­кие пос­ледствия сар­ко­пе­ни­чес­ко­го ожи­ре­ния. Часть 1. Неал­ко­голь­ная жи­ро­вая бо­лезнь пе­че­ни, са­хар­ный ди­абет 2-го ти­па, хро­ни­чес­кая бо­лезнь по­чек. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(8):114-120
Це­ле­со­об­раз­ность при­ме­не­ния в прак­ти­ке сто­ма­то­ло­ги­чес­ких бо­лез­ней ме­та­бо­ли­чес­ких из­ме­не­ний кос­тной тка­ни при об­сле­до­ва­нии па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек. Рос­сий­ская сто­ма­то­ло­гия. 2024;(3):16-22
Оцен­ка рис­ка пе­ре­ло­мов, сар­ко­пе­нии и ка­чес­тва жиз­ни па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек на ам­бу­ла­тор­ном эта­пе. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(12):88-91
Ре­ко­мен­да­ции по ре­аби­ли­та­ции па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой бо­лез­нью по­чек, нуж­да­ющих­ся в ге­мо­ди­али­зе (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(6):62-73
Вза­имос­вязь по­ка­за­те­лей ме­та­бо­ли­чес­кой ак­тив­нос­ти ки­шеч­ной мик­ро­би­оты с па­ра­мет­ра­ми су­точ­но­го про­фи­ля ар­те­ри­аль­но­го дав­ле­ния у боль­ных на прог­рам­мном ге­мо­ди­али­зе. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2025;(3):96-102
Труд­нос­ти диф­фе­рен­ци­аль­ной ди­аг­нос­ти­ки ле­гоч­ной дис­се­ми­на­ции. Рес­пи­ра­тор­ная ме­ди­ци­на. 2025;(2):79-82

АД — артериальное давление

АТ1-рецептор — рецептор 1-го типа ангиотензина II

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ДН — диабетическая нефропатия

МПГН — мезангиопролиферативный гломерулонефрит

ПФР — почечный функциональный резерв

СД-1— сахарный диабет 1-го типа

СД-2— сахарный диабет 2-го типа

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ФВ — фактор Виллебранда

ХБП — хроническая болезнь почек

ЭТ-1 — эндотелин-1

FII — фактор II свертывания крови

FV — фактор V свертывания крови

MTHFR — метилентетрагидрофолатредуктаза

Перспектива повышения эффективности и безопасности лекарственной терапии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) во многом связана с внедрением в реальную клиническую практику принципов персонифицированной медицины — подхода к медицинской практике, при котором выбор тактики ведения больного основывается на результатах оценки его уникальных (в первую очередь клинических и генетических) характеристик, позволяющих одновременно осуществлять точное индивидуальное прогнозирование вероятности развития и особенностей течения заболеваний, эффективности применяемых лекарственных препаратов, а также риска осложнений [1, 2].

Развитие персонифицированной медицины стимулировало исследования генетической предрасположенности (маркерами которой чаще всего служат однонуклеотидные полиморфизмы в экзонах, однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные в интронах, в промоторных или регуляторных областях и в 5',3'-нетранслируемых областях генов, последовательности ДНК, в которых имеются вставки или делеции одного или нескольких нуклеотидов, а также полиморфные мини- или микросателлиты, представляющие собой тандемные повторы с изменяющимся числом повторяющихся единиц) к реализации специфических, обусловленных непосредственно характером заболевания, а также универсальных (неспецифических) механизмов прогрессирования ХБП, и стало «точкой роста» для создания так называемых таргетных медицинских технологий [1, 3—8].

В частности, с учетом понимания роли основных видов наследственных тромбофилий в механизмах прогрессирования ХБП различной природы ведется активный поиск эффективных методов направленной коррекции нарушений первичного и вторичного звеньев гемостаза у пациентов с данным вариантом мультиморбидной патологии [9—17]. В этом контексте актуальным представляется изучение связанных с влиянием на функциональное состояние системы гемостаза плейотропных эффектов фармпрепаратов из групп лекарственных средств, составляющих основу современной стратегии нефропротекции (нейрогуморальные модуляторы, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов).

Целью настоящего исследования явилось изучение влияние блокатора рецепторов 1-го типа ангиотензина II (АТ1-рецепторов) с симпатолитической активностью эпросартана на состояние системы гемостаза у больных ХБП, ассоциированной с наследственной тромбофилией.

Материалы и методы

В 12-недельное открытое неконтролируемое исследование плейотропного влияния эпросартана (Теветен, «Abbott healthcare products B.V.») на состояние системы гемостаза включили 31 больного ХБП I—II стадии: 15 — хроническим мезангиопролиферативным гломерулонефритом (МПГН) и 16 — диабетической нефропатией (ДН), отягощающей в 10 случаях сахарный диабет 1-го типа (СД-1), а в 6 случаях — сахарный диабет 2-го типа (СД-2). У всех больных МПГН не позднее чем за 2 мес до включения в исследование завершен успешный 2-летний курс активной патогенетической терапии циклофосфамидом (модифицированная схема, предложенная A. Steinberg), применение которого диктовалось клиническими и морфологическими признаками активности нефрита.

Программа исследования включала обычные клинические и параклинические тесты, принятые в нефрологической и эндокринологической клиниках. Для оценки функции почек вычисляли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) с помощью уравнений CKD-EPI [18], а также определяли почечный функциональный резерв (ПФР) в нагрузочной пробе с белком [19, 20]. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

У всех пациентов ХБП ассоциирована с одной из гетерозиготных форм предтромботического состояния (признаки венозного или артериального тромбоза при клиническом и инструментальном обследовании отсутствовали). Его наличие относили к критериям включения в исследование: полиморфный вариант С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) выявили у 18 больных, полиморфный вариант G1691А гена фактора V свертывания крови (FV Leiden) — у 9, полиморфный вариант G20210A гена фактора II свертывания крови (FII) — у 4.

Материалом для диагностики однонуклеотидных полиморфных вариантов в генах, связанных с изменением функционального состояния системы гемостаза и более распространенных среди пациентов с ХБП, чем среди здоровых лиц [9, 21, 22], служили образцы геномной ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови методом фенолхлороформной экстракции. Для выявления полиморфизма генов FII и FV Leiden, а также для генотипирования варианта С677Т гена MTHFR использовали метод полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Продукты амплификации и рестрикции разделяли с помощью электрофореза соответственно в 2% агарозном и 7% полиакриламидном гелях, окрашивая бромистым этидием [23, 24]. В работе использованы комплекты реагентов, включающие специфические праймеры и рестриктирующие эндонуклеазы, любезно предоставленные сотрудниками группы фармакогеномики (руководитель М.Л. Филипенко) Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск.

У всех обследованных в соответствии с алгоритмом распознавания наследственных тромбофилий [25] изучали состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

В обследование не вовлекали больных ХБП, которые не дали информированного согласия на участие (протокол исследования одобрен этическим комитетом СибГМУ Минздрава России, регистрационный №2873), пациенты старше 65 лет, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также с противопоказаниями к назначению блокатора АТ1-рецепторов.

Эпросартана мезилат (600 мг/сут) в качестве нефропротективного средства назначали в условиях стационара. Терапию продолжали в амбулаторных условиях (степень соблюдения больными схемы назначенного лечения контролировали по использованным блистерным упаковкам таблеток) и в конце исследования полное обследование пациентов повторяли.

При статистической обработке данных применяли пакеты программ Биостатистика 4.03 и Statistica 6.0 (StatSoft, Inc.). Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и процентилей (25-го и 75-го), качественные признаки — в виде абсолютного числа (в %). Статистическую значимость различий между двумя зависимыми количественными переменными оценивали, используя критерий Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

Патология гемостаза, диагностированная у больных ХБП, ассоциированной с протромботическими генотипами, может быть классифицирована как комбинированная форма тромбофилии, обусловленная различными вариантами констелляции нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза, а также дефицита физиологических антикоагулянтов и плазминогена. Несмотря на наличие строго очерченных маркерных нарушений в тех или иных звеньях системы гемостаза, характерных для каждой из трех анализируемых миссенс-мутаций, признаки дисфункции эндотелия носили облигатный характер при любом варианте выявленной наследственной гематогенной тромбофилии. Это служило дополнительным аргументом для назначения препарата из группы блокаторов АТ1-рецепторов, которые, как известно, являются высокоэффективными в такой клинической ситуации [26—30].

Все больные, включенные в протокол терапии эпросартаном, закончили лечение препаратом, удовлетворительно перенося его в дозе 600 мг/сут. Ни одного случая появления побочных эффектов, которые с учетом известной фармакодинамики эпросартана можно было бы однозначно связать с его применением, выявить не удалось. Монотерапия эпросартаном позволила достигнуть целевого уровня систолического и диастолического артериального давления — АД (<130 и 80 мм рт.ст.) у 4 из 5 пациентов с гипертоническим вариантом МПГН (одному пациенту для контроля АД потребовалось дополнительно назначить диуретик). При этом клинически значимого снижения АД у больных с его исходно нормальным уровнем не наблюдалось. Хорошая переносимость эпросартана убедительно продемонстрирована в ряде хорошо организованных клинических исследований [31, 32].

Нефропротективная активность эпросартана проявилась в виде антипротеинурического (у пациентов с МПГН и ДН), антигематурического действия (у пациентов с МПГН), а также положительной динамики параметров внутриклубочковой гемоциркуляции со статистически и клинически значимым увеличением ПФР (на 85,7 и 50% соответственно у пациентов с МПГН и ДН; табл. 2).

При этом уменьшение числа больных с «истощенным» ПФР (диагностировали при приросте СКФ <5%), косвенно отражающим состояние гиперфильтрации в функционирующих нефронах, ассоциировалось с положительной тенденцией к увеличению СКФ как у больных МПГН, так и пациентов с ДН: с 93 (84; 95) до 97 (89; 105) и с 82 (76; 90) до 95 (77; 98) мл/мин/1,73 м2 соответственно.

Как и в ранее опубликованной работе [29], результаты настоящего исследования позволяют отметить наряду с высокой нефропротективной эффективностью эпросартана его положительное влияние на сосудодвигательную функцию эндотелиальной выстилки резистивных артерий. В свою очередь повышение сосудистого дилатационного резерва, связанное с нормализацией чувствительности эндотелия сосудов к «деформации сдвига», сопряжено со снижением прокоагулянтной активности эндотелиоцитов: депрессия повышенной (несмотря на прием дипиридамола!) агрегации тромбоцитов, редукция профицита ФВ и ЭТ-1. Обозначенная способность эпросартана оптимизировать агрегационную активность тромбоцитов у больных ХБП согласуется с таковой, представленной в исследовании В.Б. Симоненко и соавт. [33], в которое вошли пациенты с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом.

Терапия эпросартаном больных с ХБП в течение 12 нед обеспечила также положительную динамику показателей вторичного гемостаза (снижение активности VII фактора свертывания крови, увеличение АЧТВ), противосвертывающей (снижение степени дефицита антитромбина III) и фибринолитической (повышение концентрации в крови плазминогена) систем. Указанные саногенные эффекты эпросартана более выражены в группе пациентов с иммунокомплексной природой ХБП (см. табл. 2). Эти данные дополняют накопленные к настоящему времени достаточно убедительные доказательства высокой эффективности эпросартана при коррекции гиперкоагуляционного синдрома у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [34, 35].

Заключение

Результаты 12-недельной терапии у больных МПГН и ДН блокатором АТ1-рецепторов эпросартаном (600 мг/сут) демонстрируют наряду с высокой нефропротективной эффективностью препарата его положительное влияние на сосудодвигательную функцию эндотелиальной выстилки резистивных артерий, которое сочеталось с нормализацией ее прокоагулянтной активности (снижение агрегации тромбоцитов, редукция профицита ФВ и ЭТ-1), а также показатели, характеризующие состояние вторичного гемостаза (снижение уровня VII фактора свертывания крови, увеличение АЧТВ), противосвертывающей (снижение степени дефицита антитромбина III) и фибринолитической систем (повышение концентрации в крови плазминогена).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.