АИП — аутоиммунный панкреатит
АлАТ — аланинаминотрансфераза
АсАТ — аспартатаминотрансфераза
ГППЖ — главный проток ПЖ
КТ — компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
ОЖП — общий желчный проток
ПЖ — поджелудочная железа
УДХК — урсодеоксихолевая кислота
ЩФ — щелочная фосфатаза
ЭУЗИ — эндоскопическое УЗИ
Аутоиммунный панкреатит (АИП) — воспалительное заболевание поджелудочной железы (ПЖ) с характерными клиническими, радиологическими, серологическими, гистологическими особенностями, в патогенез которого вовлечены аутоиммунные механизмы. АИП в настоящее время чаще всего рассматривается в составе системной патологии, а именно связанной с IgG4 склерозирующей болезни, которая проявляется АИП, склерозирующим холангитом, холециститом, сиалоденитом, забрюшинным фиброзом, тубулоинтерстициальным нефритом, интерстициальной пневмонией, простатитом, воспалительными псевдоопухолями и лимфоаденопатией, ассоциированными с повышением титра IgG4 [1—3].
Особенности клинической картины этого заболевания схожи с таковой при раке ПЖ, что обусловливает необходимость проведения дифференциальной диагностики между этими заболеваниями. Установление правильного диагноза принципиально важно, так как АИП в отличие от рака ПЖ — обратимый процесс, а лечение может быть эффективным в случае применения стероидных препаратов. Ретроспективный анализ демонстрирует выполнение панкреатодуоденальных резекций у больных АИП в связи с подозрением на опухоль ПЖ. В США, например, ретроспективно, по результатам гистологических исследований после резекции ПЖ, АИП был выявлен в 10—11% случаев [2, 4].
Локальные поражения при АИП, по данным компьютерной томографии (КТ), представлены гипо- или изоденсной зоной, локализующейся преимущественно в головке ПЖ. При контрастировании такие участки медленно повышают плотность и мало отличаются от рака [5]. Хирургическое лечение выполняется, потому что полностью невозможно исключить опухоль ПЖ или желчевыводящих путей. Анализ данных зарубежных клиник и института хирургии им. А.В. Вишневского показал, что все резекции ПЖ, выполненные по поводу АИП, сопровождались большей технической сложностью, кровопотерей, продолжительностью и большим числом осложнений по сравнению с аналогичными показателями при операции по поводу рака ПЖ [6, 7].
В 2001 г. АИП включен в классификацию хронического панкреатита TIGAR-O, в 2007г. — M-ANNHEIM отдельным пунктом, так как имеет отличия по этиологии, течению и прогнозу от других форм панкреатитов [8, 9]. Японским панкреатическим обществом, клиникой Мейо, корейскими панкреатологами предложены диагностические критерии АИП. Во многих странах чаще используют критерии HISORt (Histology — гистология, Imaging — визуализация, Serology — серология, Other organ involvement — вовлечение других органов, Response to corticosteroid therapy — ответ на терапию стероидами), предложенные клиникой Мейо. Последний пересмотр осуществлялся в 2009 г. [2, 10].
Естественное течение и долгосрочный прогноз пока недостаточно изучены. H.M. Kim и соавт. [12] на основании анализа данных литературы за последние 10 лет предложили разделить ремиссии АИП на 5 категорий: 1 — симптоматические, 2 — серологические, 3 — радиологические, 4 — гистологические, 5 — функциональные. При симптоматической ремиссии происходит разрешение механической желтухи, абдоминального болевого синдрома. Серологическая ремиссия означает нормализацию уровня IgG или IgG4 в сыворотке крови. При кортикостероидной терапии уровень IgG4 снижается у всех пациентов, но не всегда возвращается к норме. При радиологической ремиссии уменьшаются размеры ПЖ и нерегулярное сужение главного протока ПЖ (ГППЖ). Гистологическое исследование практически не проводится для оценки ремиссии в клинических условиях. При функциональной ремиссии происходит восстановление экзокринной или эндокринной функции ПЖ. Полная клиническая ремиссия включает симптоматическую, серологическую и радиологическую. Неполная ремиссия означает соответствие только 1 или 2 категории. Частичная ремиссия означает частичную нормализацию каждой категории [11—15]. Кортикостероидная терапия при АИП считается терапией первого ряда. Доза и длительность приема различаются в клинических центрах, так как протокол лечения не нормирован. Доза от 30 до 40 мг/сут в течение 1 мес практически стала стандартом для индукции ремиссии АИП. Симптоматическая ремиссия может наблюдаться в течение 2—3 нед, а достижение серологической и радиологической ремиссий занимает от нескольких недель до месяцев. При неэффективности кортикостероидной терапии АИП применяются иммунодепрессанты [16].
Итак, АИП — сложно диагностируемое и тяжело протекающее заболевание ввиду малой его изученности.
В данной публикации представляем случай трехлетнего наблюдения за больной, страдающей АИП, наглядно демонстрирующий трудности диагностики и лечения.
Больная Г., 56 лет, обследовалась в отделении патологии поджелудочной железы ЦНИИГ в 2009, 2010 и 2011 г. Последняя госпитализация с 29.03.по 12.04.12.
Из анамнеза известно, что больна с января 2009 г., когда впервые появились постоянные неинтенсивные боли в правом подреберье, слабость. К апрелю 2009 г. отметила уменьшение массы тела на 10 кг, появление тошноты, горечи во рту, периодическую рвоту съеденной пищей, усиление слабости, в связи с чем была госпитализирована в ЦКБ МП Святителя Алексия. По данным УЗИ выявлено диффузное увеличение размеров ПЖ: 40×25×30 мм, умеренное расширение внутрипеченочных протоков, утолщение стенок желчного пузыря до 6 мм. В биохимическом анализе крови обращало внимание повышение активности аминотрансфераз в 9—10 раз выше нормы. На основании исследований установлен диагноз: обострение хронического панкреатита.
В мае 2009 г. появилась желтушность кожных покровов и склер, и больная вновь была госпитализирована. Учитывая неэффективность терапии, 20.05.09 больной выполнена операция — формирование холецистоэнтероанастомоза и энтероэнтероанастомоза. В биохимическом анализе уровень билирубина снизился с 216,1 мкмоль/л (прямой 108,7 мкмоль/л) до 70,4 мкмоль/л (прямой 33,9 мкмоль/л), активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) с 137 до 79 МЕ/л, аспартатаминотрансферазы (АсАТ) — с 104 до 55 МЕ/л.
После выписки у больной сохранялись желтуха, кожный зуд, слабость. 29.07.09 госпитализирована в Институт хирургии им. А.В. Вишневского. В анализе крови обращал внимание лейкоцитоз до 22,5·109/л, увеличение СОЭ до 37 мм/ч, повышение уровня глюкозы до 7,45 ммоль/л, АсАТ — 203 МЕ/л, АлАТ — 162 МЕ/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) — 2160 МЕ/л, остальные показатели и онкомаркеры: СЕА, СА 19-9 — в пределах нормы. По данным УЗИ брюшной полости, размеры ПЖ 37×15×21 мм, выявлены зона пониженной эхогенности в головке ПЖ, билиарная гипертензия, диффузные изменения ПЖ, печени. При КТ брюшной полости наличие опухоли ПЖ не подтвердилось. Отмечено диффузное увеличение ПЖ, ГППЖ не прослеживался. Магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости: признаки хронического панкреатита, дифференцировать между участками воспалительной инфильтрации и опухолью. Признаки хронического холангита и протяженная стриктура интрапанкреатической части гепатикохоледоха. Эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ): необходимо провести дифференциальный диагноз между аутоиммунным панкреатитом и опухолью ПЖ с тотальным поражением органа. Проведена тонкоигольная аспирационная биопсия головки ПЖ. По данным цитологического исследования выявлены многочисленные эритроциты, элементы воспаления, кристаллоподобные структуры, фрагменты фиброзной ткани. Клетки протокового и железистого эпителия без особенностей. Опухолевого поражения в исследованном материале не обнаружено. Проведена эндоскопическая ретроградная холангиография. Папиллосфинктеротомия. Баллонная дилатация стенок терминального отдела общего желчного протока (ОЖП). Стентирование терминального отдела ОЖП. Биопсия из терминального отдела ОЖП: мелкие фрагменты железистого эпителия без признаков атипии, с хронической воспалительной инфильтрацией и прилежащими сгустками крови и фибрином. УЗИ щитовидной железы: диффузный зоб, объемное образование обеих долей и перешейка. При выписке СОЭ, уровень лейкоцитов и глюкозы нормализовались, остальные показатели снизились: АсАТ — 174 МЕ/л, АлАТ — 182 МЕ/л, ЩФ — 746 МЕ/л. Больная выписана с диагнозом: хронический аутоиммунный панкреатит? Стриктура терминального отдела ОЖП. Хронический рецидивирующий холангит. Билиарная гипертензия. Наложение холецистоэнтероанастомоза 20.05.09. Сахарный диабет, специфический тип. Диффузный зоб III степени.
По данным КТ брюшной полости от 01.09.09, по контуру ПЖ сохраняется гиподенсная зона (ободок Хало) 5 мм. При контрастировании равномерно повышается плотность с максимальными цифрами в венозную фазу исследования. ГППЖ частично прослеживается. ОЖП расширен до 13 мм, в интрапанкреатической части — 7 мм. Больная госпитализирована в ЦНИИГ 29.09.09 для решения вопроса о целесообразности проведения стероидной терапии. В анализе крови отмечено повышение общего билирубина до 84,8 мкмоль/л, прямого до 48 мкмоль/л, АсАТ 247,1 МЕ/л, АлАТ 211,5 МЕ/л, ЩФ 1543,8 МЕ/л, ГГТП 831,3 МЕ/л, глюкозы до 8,1 ммоль/л, СОЭ до 36 мм/ч, IgG4 2,8 мг/мл (норма 0,08—1,4 мг/мл). С учетом клинической картины заболевания, данных визуализации ПЖ, результатов серологических исследований, вовлечения других органов (хронический холангит, сопровождающийся сужением ОЖП в интрапанкреатической части) принято решение о проведении кортикостероидной терапии. Наличие у больной сахарного диабета служило обоснованием добавления к лечению на время проведения стероидной терапии инсулина короткого и средней продолжительности действия под контролем уровня глюкозы крови. Начальная доза преднизолона составила 0,6 мг на 1 кг массы тела (при массе тела 50 кг) — 30 мг/сут с последующим снижением в течение 30 дней до 5 мг и отменой препарата через 1,5 мес.
18.11.09 больная госпитализирована в Институт хирургии им. А.В. Вишневского с клиническим улучшением для удаления стента, оценки состояния протоковой системы. По данным МРТ выявлена незначительная отрицательная динамика в виде сужения интрапанкреатической части ОЖП, проксимальный отдел расширен до 1,2 см. В интрапанкреатической части ОЖП сужен до 0,4 см и далее на расстоянии 2 см до зоны большого соска двенадцатиперстной кишки не прослеживается. Больная госпитализирована в ЦНИИГ 27.02.10 с жалобами на слабость, умеренные боли в правом подреберье. При ЭУЗИ просвет ОЖП визуализирован на всем протяжении, свободен, стенки его значительно утолщены на всем протяжении до 7—8 мм, гипоэхогенные с гиперэхогенной внутренней выстилкой, просвет ОЖП от 7 мм в среднем до 1 мм в дистальном отделе. Стенки ГППЖ неравномерно утолщены от 1 до 3,5 мм, просвет от 2 мм в проксимальном до 1 мм в дистальном отделе (см. рисунок).
В мае 2011 г. больная вновь госпитализирована в ЦНИИГ. Сохраняются слабость, боли в правом подреберье. IgG4 — 2,0 мг/мл (норма 0,08—1,4 мг/мл). Активность АлАТ и АсАТ превышает норму в 4 раза, ГГТП и ЩФ — в 5 раз. Уровень глюкозы в крови 8,62 ммоль/л. По данным ЭУЗИ по сравнению с предыдущим исследованием без существенной динамики. С учетом сохраняющихся признаков аутоиммунного панкреатита и холангита по данным ЭУЗИ, повышенного уровня IgG принято решение о добавлении к лечению азатиоприна в дозе 3 мг на 1 кг массы тела (50 мг 3 раза в сутки). В дальнейшем больная принимала препарат в течение 6 мес, после чего в апреле 2012 г. госпитализирована в отделение патологии поджелудочной железы ЦНИИГ повторно.
При поступлении предъявляла жалобы на боли в правом подреберье, усиливающиеся после приема пищи, метеоризм, неоформленный стул 1—2 раза, реже — запоры, слабость, усиливающуюся к вечеру.
При объективном осмотре обращала внимание болезненность при глубокой пальпации в правом и левом подреберьях. При проведении лабораторных и инструментальных исследований отмечено существенное улучшение показателей: АлАТ — 33 МЕ/л, АсАТ — 63 МЕ/л, ГГТП — 68 МЕ/л, ЩФ — 336 МЕ/л, глюкоза — 7,0 ммоль/л, антитела к митохондриям — 1,7 ед/мл (норма 0—20 ед/мл), антинуклеарные антитела — 0,4 ед/мл (норма меньше 1,0 ед/мл), IgM — 115 мг/мл (норма 50—130 мг/мл), IgG — 1610 мг/мл (норма 750—1300 мг/мл) , IgA — 158 мг/мл (норма 90—230 мг/мл), IgG4 — 1,8 мг/мл. По данным ЭУЗИ отмечена положительная динамика: внутрипеченочные желчные протоки не расширены. ОЖП на всем протяжении с утолщенными стенками максимально до 3—5 мм, просвет в проксимальном отделе 2 мм, в среднем 9 мм, далее сужается до 2—3 мм, внутренняя выстилка стенок гиперэхогенная, в просвете проксимального отдела ОЖП содержится газ. ПЖ: эхогенность паренхимы диффузно снижена, стенки протока ПЖ не утолщены, просвет 2,5—3 мм, свободен.
Таким образом, на фоне цитостатической терапии отмечена положительная динамика — улучшилось общее состояние больной, уменьшился болевой синдром. По данным ЭУЗИ, несколько уменьшилась толщина стенок ОЖП и ГППЖ. Последний прослеживается на всем протяжении. Размеры ПЖ в пределах нормы. Значительно улучшились биохимические показатели: АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ. Уровень IgG4 снизился, но не нормализовался. Доза азатиоприна уменьшена до 100 мг/сут (2 мг на 1 кг массы тела), которую больная получает по настоящее время.
В данном случае достигнута частичная ремиссия, а именно частичная нормализация клинических, серологических и радиологических показателей.
Представленный случай отражает трудности постановки диагноза на первых этапах заболевания, когда для лечения механической желтухи у больной АИП было выполнено хирургическое вмешательство — наложение холецистоэнтероанастомоза и энтероэнтероанастомоза вследствие подозрения на опухоль. Для установления диагноза АИП потребовался целый ряд инструментальных исследований (КТ, МРТ, ЭУЗИ) в динамике и серологические исследования. Результаты цитологического исследования не позволили установить диагноз, однако исключили наличие новообразования ПЖ. Применение стероидной терапии не привело к ремиссии, а частичной ремиссии удалось достигнуть только при назначении цитостатических препаратов.