БВО — быстрый вирусологический ответ

ВП — вирусологический прорыв

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ДКТ — двухкомпонентная терапия

ИМТ — индекс массы тела

ИП — ингибиторы протеазы

НО — нежелательные явления

пБВО — продленный БВО

ПВТ — противовирусная терапия

ПК⁵⁰ — 50% подавляющая концентрация

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПЭГ-ИФН-α — пегилированный интерферон-α

РБВ — рибавирин

РКИ — рандомизированные клинические исследования

ТКТ — трехкомпонентная терапия

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ФП — фиброз печени

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

HCV — вирус гепатита С

HCV-1— HCV 1-го генотипа

IL-28В — ген интерлейкина-28В

В течение последних нескольких лет стандартом противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) была комбинация препаратов пегилированного интерферона-α (ПЭГ-ИФН-α) и аналога гуанозина рибавирина (РБВ), которую назначали на 16—48 нед в зависимости от генотипа вируса. Эта терапия обеспечивала достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 42—52% больных, инфицированных вирусом гепатита С 1-го генотипа (HCV-1), и у 76—82% больных, инфицированных вирусом 2-го и 3-го генотипов [1—5]. В 2011 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США и Европейское агентство по лекарственным средствам одобрили для клинического применения комбинацию ПЭГ-ИФН-α, РБВ и препаратов прямого противовирусного действия — ингибиторов протеазы (ИП) вируса гепатита С — HCV (телапревира и боцепревира) для лечения ХГС у больных, инфицированных HCV-1 [6]. В России телапревир зарегистрирован в декабре 2012 г., боцепревир — в мае 2013 г.

Рекомендации по использованию препаратов в клинической практике основываются на результатах рандомизированных клинических исследований (РКИ). Телапревир в сочетании с ПЭГ-ИФН-α и РБВ изучался в исследованиях ADVANCE и ILLUMINATE у больных, ранее не получавших ПВТ, и в исследовании REALIZE у больных, у которых предшествующая ПВТ была неэффективной [7—10]. Эффективность боцепревира у первичных больных изучалась в исследовании SPRINT-2, в исследовании RESPOND-2 оценивали возможность применения боцепревира у больных, которые ранее не ответили на ПВТ [10—12]. Анализ данных исследований показал, что эффективность ПВТ при использовании трехкомпонентной схемы лечения ХГС, вызванного HCV-1, может достигать 92% [7].

Предикторы УВО. Включение в схему ПВТ препаратов прямого противовирусного действия (в частности, телапревира) потребовало учета большого числа факторов, способствующих или препятствующих успешному лечению. Важными предикторами успешной ПВТ являются такие факторы хозяина, как молодой возраст (моложе 40 лет), индекс массы тела (ИМТ) менее 30 кг/м², отсутствие выраженного фиброза печени (ФП), стеатоза, резистентности к инсулину или сахарного диабета 2-го типа. К факторам, улучшающим результаты лечения, относят, прежде всего, низкую виремию [2, 13—15]. В последние годы показана корреляция полиморфизмов единичных нуклеотидов rs12979860 и rs8099917 гена интерлейкина-28В (IL-28В) с частотой УВО, в том числе за счет повышения частоты быстрого вирусологического ответа (БВО). Доказано, что благоприятным по полиморфизму единичных нуклеотидов гена IL-28В является генотип СС rs12979860 [6].

УВО, т.е. авиремию в течение 24 нед после прекращения ПВТ, считают эквивалентом излечения от HCV-инфекции [16, 17], что подтверждается стойкой авиремией более чем у 90% больных [17], отсутствием выявления РНК HCV в ткани печени и периферических мононуклеарных клетках, стойкой нормализацией активности аминотрансфераз, улучшением гистологических данных [18] и, что самое главное, повышением выживаемости за счет снижения частоты формирования цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), других угрожающих жизни внепеченочных проявлений (криоглобулинемический васкулит, неходжкинская лимфома и др.) [15, 19—21].

Показанием к назначению трехкомпонентной терапии (ТКТ) с применением ИП в первую очередь является наличие у больного HCV-1. Пациенты с развернутыми формами ФП (F3—F4) и не ответившие на лечение (ранее получавшие ПВТ, но не достигшие УВО) также являются кандидатами на проведение трехкомпонентной ПВТ [13].

Рассмотрим клинический пример, в котором обсудим показания и прогноз эффективности ТКТ по сравнению со стандартным лечением у «наивного» пациента (т.е. без опыта противовирусного лечения).

Женщина 50 лет. И анамнеза известно, что диагноз ХГС впервые установлен в 2007 г. Предположительно заражение HCV произошло при гемотрансфузии во время хирургической операции. ПВТ ранее не проводилась. Приводим основные данные лабораторно-инструментального обследования: ИМТ 19,1 кг/м²; генотип HCV-1b, генотип СС гена IL-28В, высокая вирусная нагрузка; стадия ФП F2 по METAVIR; Hb 130 г/л.

Возникает вопрос: как лечить данную пациентку, а точнее, есть ли показания у нее для проведения ТКТ с применением ИП? Казалось бы, у нашей пациентки есть предикторы хорошего ответа на двухкомпонентную терапию — ДКТ (генотип СС гена IL-28В, нормальная масса тела, невыраженный ФП) и можно предполагать прогностически достаточно эффективную стандартную ПВТ. Однако, если обратиться к данным исследования ADVANCE, в котором у «наивных» пациентов проводили ТКТ с телапревиром, при наличии продленного БВО (пБВО) лечение прекращали через 24 нед, при сохранении виремии после 12-й недели ПВТ — продолжали до 48-й недели. Группу сравнения составили больные, получавшие стандартную терапию ПЭГ-ИФН-α и РБВ.

Анализ эффективности проводился в зависимости от стадии ФП, генотипа IL-28В и т.д. У пациентов со стадией ФП F2, получавших ТКТ (основная группа), УВО получен в 75% случаев, в группе сравнения — лишь в 48% (рис. 1).

Кроме того, в исследованиях ADVANCE и ILLUMINATE представлены данные о частоте вирусологических неудач (прекращение ПВТ из-за неэффективности или вирусологический прорыв — ВП) в зависимости от стадии ФП. Показано, что при лечении телапревиром в течение 12 нед у больных со степенью ФП F0—F2 (по METAVIR) частота вирусологических неудач составила 6%, а при ФП F3—F4 — 13%. При этом в контрольной группе (при комбинированной терапии ПЭГ-ИФН-α и РБВ) частота вирусологических неудач составила 27 и 37% соответственно (рис. 2).

Наконец, для принятия решения о необходимости ТКТ у нашей пациентки с генотипом СС следует учесть результаты РКИ о сравнительной частоте УВО в зависимости от генотипа IL-28В (рис. 3, 4).

С точки практической точки зрения представляются ценными данные о сравнительной частоте УВО в группах применения телапревира в течение 8 и 12 нед [7]. Как оказалось, частота УВО в указанных группах статистически значимо не различалась, что может быть важным для понимания тактики лечения в случае принятия решения о преждевременном прекращении приема телапревира, например при развитии нежелательных явлений (НЯ).

Кроме того, по нашему мнению, важно, что при обсуждении преимуществ и недостатков различных вариантов ПВТ необходимо прогнозировать предполагаемую длительность лечения. Так, в случае ДКТ при исходно высокой виремии длительность ПВТ составит 48 нед, при ТКТ может сократиться 24 нед (если в ходе лечения не появятся данные о недостаточной эффективности — отсутствие БВО или пБВО, что потребует продолжения или отмены терапии).

Таким образом, возвращаясь к нашему клиническому примеру, на основании приведенных данных можно сделать вывод, что пациентке с указанными исходными характеристиками со всех точек зрения более эффективным представляется назначение ТКТ, в данном случае с использованием телапревира, чем применение стандартной терапии (ПЭГ-ИФН-α и РБВ). Хотя, несомненно, надо помнить, что в каждом отдельном случае клиническая ситуация может различаться деталями (данные анамнеза, сопутствующие заболевания и т.д.), что потребует индивидуального подхода и назначения оптимальной для пациента схемы ПВТ.

Нашей пациентке назначена ТКТ: телапревир 750 мг 3 раза в сутки, РБВ 1000 мг/сут, ПЭГ-ИФН-α2а 180 мг (1 раз в неделю). На 4-й неделе достигнут БВО, что позволило сократить продолжительность лечения до 24 нед (рис. 5).

Возникает вопрос: какой процент «наивных» пациентов могу получить сокращенный вариант лечения («лечение в зависимости от ответа»).

Вновь обратимся к результатам исследований (рис. 6, 7).

У 64% первичных больных ХГС, инфицированных HCV-1, в исследованиях ADVANCE и ILLUMINATE продемонстрирована возможность сокращения курса ПВТ до 24 нед при пБВО. Важно, что сокращение курса лечения возможно и у 55% больных с развернутым ФП (F3).

Лекарственная устойчивость. Успешное применение ИП ограничивается развитием НЯ, а также риском развития лекарственной устойчивости вируса. Фенотипический анализ, применяемый для определения клинической значимости появления мутантных вариантов вируса, основан на определении 50% подавляющей концентрации (ПК⁵⁰). Выявлены 2 типа вариантов HCV: с низким (менее 25-кратного повышения ПК⁵⁰) и высоким (более 60-кратного повышения ПК⁵⁰) уровнем лекарственной устойчивости [21]. Генотипический анализ показал перекрестную устойчивость мутантных вариантов вируса к телапревиру и боцепревиру. Это позволяет предположить, что подобная лекарственная устойчивость HCV-1 генотипа присуща всему классу ИП. Доминантные мутации R155K и V36M до начала ПВТ обнаружены у 5% первичных больных. У больных, инфицированных HCV-1а (8,6%), они встречались чаще, чем у пациентов с генотипом 1b (1,4%) [22]. Таким образом, монотерапия телапревиром или боцепревиром недопустима в связи с быстрым замещением дикой популяции HCV мутантной и последующим ВП.

При появлении ВП в 55% случаев наблюдается высокий уровень лекарственной устойчивости [23]. В исследовании REALIZE 73% всех случаев ВП были связаны с появлением вариантов вируса с пониженной чувствительностью к телапревиру [9]. У больных, которые получали телапревир и ПЭГ-ИФН-α без РБВ, ВП наблюдался в 24—32% случаев. Добавление РБВ приводило к снижению частоты ВП [9, 23].

Правила прекращения терапии. В настоящее время становится не только очевидным, но и обязательным требованием своевременное прекращение ПВТ при недостаточно быстром снижении виремии с целью предотвращения лекарственной устойчивости к ИП.

Существующие правила отмены, базирующиеся на результатах ретроспективного анализа исследований III фазы, позволяют избежать селекции/накопления и потенциальной эволюции резистентных вариантов вируса, а также необоснованного продолжения применения ИП у пациентов с малой вероятностью достижения УВО.

Для телапревира и боцепревира правила прекращения лечения несколько различаются. ПВТ с использованием телапревира следует прекратить, если после 4-й или 12-й недели терапии виремия превышает 1000 МЕ/мл (рис. 8).

При проведении ПВТ с боцепревиром все препараты следует отменить, если через 8 нед трехкомпонентной ПВТ (через 12 нед всей ПВТ) РНК HCV более 100 МЕ/мл и если через 20 нед (через 24 нед всей терапии) не достигнута авиремия. Кроме того, ИП отменяют, если по какой-либо причине прерывается лечение ПЭГ-ИФН-α и РБВ. Не допускается также уменьшение доз боцепревира и телапревира или возобновление их приема после преждевременного прекращения терапии.

В этом аспекте очень важно использовать адекватные методы полимеразной цепной реакции (ПЦР), в частности при количественном определении РНК HCV нижний порог чувствительности метода должен составлять менее 25 МЕ/мл, а при качественном определении РНК HCV нижний порог чувствительности метода должен составлять менее 10—15 МЕ/мл. Важно помнить, что выявление РНК HCV ниже порога чувствительности количественного метода не эквивалентно отрицательному качественному результату ПЦР [24].

Обратимся к другому клиническому примеру, в котором обсудим пациента с 1-м генотипом и «неудачным» опытом ПВТ (т.е. не ответившим на лечение), у которого нет альтернативы для лечения, кроме как применение ТКТ с включением в схему ИП.

Мужчина 51 года. Из анамнеза известно, что в 2000 г. установлен ХГС, генотип 1b, высокая вирусная нагрузка, стадия ФП F2 (по METAVIR), ИМТ 27,2 кг/м². В 2001 г. проводилась стандартная ПВТ (ПЭГ-ИФН-α2а и РБВ) — зарегистрирован частичный вирусологический ответ (рис. 9).

При повторном обращении (в 2011 г.) при проведении лабораторно-инструментального обследования выявлены следующие данные: генотип 1b, виремия 6,03 log₁₀ МЕ/мл, ИМТ 28,2 кг/м², уровень Hb 12,0 г/дл, тр. 100 000 в мкл, абсолютное число нейтрофилов 2560 /мм³, уровень альбумина 36 г/л, билирубина 18 мкмоль/л, протромбиновый индекс 80%. При оценке стадии ФП методом пункционной биопсии печени — F4 (по METAVIR). Таким образом, диагноз представляется следующим образом: ЦП, HCV-этиологии (генотип 1b, высокая виремия), класс А по Чайлд—Пью (5 баллов). Кроме того, у пациента отмечаются проявления синдрома гиперспленизма: тромбоцитопения легкой степени, анемия легкой степени.

В данном случае вопрос о необходимости проведения ПВТ не обсуждается ввиду развития ЦП. Таким образом, с учетом риска декомпенсации заболевания и развития ГЦК пациенту показана ТКТ в ближайшие сроки.

При обсуждении прогноза эффективности ПВТ с применением ИП следует обратиться к данным исследования REALIZE (с телапревиром) и RESPOND-2 (с боцепревиром) (рис. 10, 11).

Так, у пациентов с выраженным ФП (F3—F4) и предшествующим частичным вирусологическим ответом на двухкомпонентную ПВТ при применении трехкомпонентной схемы с телапревиром (телапревир 12 нед, ПЭГ-ИФН-α2а и РБВ в течение 48 нед) частота достижения УВО составляет 44%, у пациентов с ЦП — 34% (см. рис. 10).

При оценке эффективности ТКТ с боцепревиром (данные исследования RESPOND-2) у пациентов с ФП F3—F4 частота УВО составила 46%, анализ у пациентов ЦП отдельно не проводился (см. рис. 11). Таким образом, данных о преимуществах использования того или другого ИП в схеме ПВТ не получено.

Известно, что схема с боцепревиром имеет вводную фазу — в течение первых 4 нед провидится двухкомпонентная ПВТ (ПЭГ-ИФН-α и РБВ) с последующим добавлением боцепревира. В исследовании REALIZE также изучалась эффективность ТКТ с телапревиром при наличии «вводной» фазы и без таковой. Итак, может ли вводная фаза повысить эффективность ПВТ?

В настоящее время целесообразность наличия вводной фазы для назначения ТКТ дискутируется. Существует несколько аргументов в пользу проведения вводной фазы: применения ПЭГ-ИФН-α и РБВ может привести к снижению виремии; к моменту начала ТКТ концентрация стандартных препаратов достигает равновесного состояния, что уменьшает риск развития лекарственной резистентности. Наиболее убедительным аргументом, по нашему мнению, является то, что наличие вводной фазы перед использованием ТКТ с боцепревиром позволяет оценить вероятность успеха ПВТ в группе больных с рецидивом и частичным вирусологическим ответом (по данным исследования RESPOND-2). Так, показано, что при снижении вирусной нагрузки во время вводной фазы более чем на 1 log₁₀ вероятность достижения УВО достигает 79% [24].

В исследовании REALIZE у пациентов, прошедших вводную фазу, наблюдалась сходная тенденция. УВО достигнут у 82% пациентов при снижении вирусной нагрузки более чем на 1 log₁₀ и только у 33% при снижении виремии менее 1 log₁₀. Наиболее значимые различия при этом наблюдалась у пациентов с рецидивом и нулевым ответом в прошлом: УВО составил 94 и 54% при снижении уровня РНК HCV более 1 log₁₀ против 62 и 15% при снижении уровня РНК HCV менее 1 log₁₀ после окончания вводной фазы соответственно. У пациентов с частичным ответом частота достижения УВО при использовании телапревира была сопоставима: 59 и 56% соответственно (рис. 12).

Сам факт назначения вводной фазы до начала ТКТ с телапревиром, по данным исследования REALIZE, не влиял на частоту УВО по сравнению со стандартной схемой лечения ни в одной из подгрупп пациентов. Частота УВО составила 88% против 84% у пациентов с рецидивом, 56% против 61% у пациентов с частичным ответом и 33% против 31% у пациентов с нулевым ответом на предшествующее лечение при наличии или отсутствии вводной фазы (рис. 13).

НЯ. Современные схемы ПВТ с использованием ИП значительно более сложные, и поэтому при назначении препаратов указанных групп врачу необходимо учитывать большое количество факторов: анамнестические данные, результаты обследования, сопутствующие заболевания и т.д. Анализируя эту информацию, необходимо уметь прогнозировать вероятность достижения УВО. Вместе с тем немаловажной, но необходимой и сложной задачей является прогнозирование развития тех или иных НЯ у каждого конкретного больного и профилактика преждевременного прекращения ПВТ.

Рассмотрим возможные НЯ на клиническом примере.

Мужчина 55 лет. Заражение предположительно произошло после гемотрансфузии при операции на сердце. Проводилась ПВТ ПЭГ-ИФН-α и РБВ. Диагностирован рецидив виремии. При обследовании: ИМТ 28,1 кг/м², HCV-1а, вирусологическая нагрузка 6 log₁₀, Hb 14 г/дл, стадия ФП F4 по METAVIR (по данным фиброэластометрии). Сопутствующая патология: гипертоническая болезнь и сахарный диабет.

Больному рекомендована ТКТ: ПЭГ-ИФН-α2а (180 мкг/нед) + РБВ (1200 мг/сут) + телапревир (по 750 мг 3 раза в сутки).

Важно помнить, что больным ЦП сокращение длительности лечения не рекомендуется даже при наличии БВО (рис. 14).

На фоне лечения у больного диагностирован БВО, однако на 4-й неделе отмечалось снижение уровня гемоглобина с 14 до 9,5 г/дл (рис. 15).

Анемия является самым распространенным НЯ и потенциально ставит под угрозу возможность дальнейшего проведения терапии и достижение УВО. Показано, что частота развития анемии у больных ХГС при проведении ПВТ достигает 10—30% [25, 26]. В исследовании IDEAL выявленная анемия в 28% случаев обусловила необходимость снижения дозы РБВ, а также решения вопроса о назначении эритропоэтина [27].

Однако небезынтересными представляются данные о том, что развитие анемии и ее выраженность могут служить предиктором достижения УВО. Обнаружена корреляция между частотой УВО и величиной снижения гемоглобина при применении комбинированной терапии ПЭГ-ИФН-α и РБВ [28, 29].

В исследованиях REALIZE и ADVANCE с применением телапревира содержание Нb менее 100 г/л наблюдалось в 36% случаев, а менее 85 г/л — в 11—14% случаев.

Вероятность развития анемии у больного можно прогнозировать. Известны факторы риска развития анемии при проведении ПВТ: исходная концентрация Hb менее 14 г/дл, сидеропения, женский пол, возраст старше 60 лет, доза РБВ более 12

мг/кг/сут, монголоидная раса и снижение клиренса креатинина [29—31].

С целью коррекции анемии в первую очередь показано уменьшение дозы РБВ на 50% от исходной при снижении уровня Hb менее 10 г/дл; прекращение ПВТ рекомендуется при уровне Hb ниже 8,5 г/дл [2, 29]. При этом по данным РКИ уменьшение дозы РБВ существенно не влияет на частоту УВО (рис. 16, 17).

Больному проводилось пошаговое снижение дозы РБВ по 200 мг в нед до 800 мг/сут под постоянным контролем уровня Hb. С 6—8-й недели лечения отмечены стабилизация и подъем уровня Hb до 10 г/дл, что в дальнейшем позволило завершить ПВТ и получить УВО (рис. 18, 19).

ХГС является серьезной медико-социальной проблемой. За 20 лет, прошедших с попыток применения ИФН-α для лечения ХГС, эффективность ПВТ повысилась в 15 раз. Однако достижение этих результатов сопряжено с большими трудностями, возникающими на пути у специалиста, который занимается лечением больных ХГС. От гепатолога требуются тщательность и профессионализм в оценке больного с целью решения вопроса о схеме проведения ПВТ, глубокие знания смежных областей медицины для прогнозирования, раннего выявления и коррекции НЯ. Дальнейшая персонализация ПВТ будет связана с выявлением новых предикторов УВО, а накопление устойчивых к ИП штаммов HCV — стимулировать разработку новых препаратов, что приведет к новому этапу в разработке препаратов для антивирусного лечения ХГС.