Остеомиелит является воспалительным заболеванием кости и подразделяется на несколько видов в зависимости от степени распространения, его причин, симптомов, а также количества пораженных костей [1]. По клиническому течению различают острый, подострый и хронический остеомиелит. Диагноз хронического остеомиелита ставится при длительности заболевания дольше 4—6 недель с момента проявления первых клинических симптомов. Хронический остеомиелит можно разделить на первичный и вторичный, в зависимости от того, удалось ли обнаружить причину заболевания или нет [2].

Первично-хронический остеомиелит (ПХО) является не бактериальным хроническим аутовоспалительным заболеванием неизвестной этиологии, который входит в семейство заболеваний, характеризующихся аберрантной стимуляцией воспалительных путей без участия антиген-направленного аутоиммунитета [3]. Согласно цюрихской классификации, описанной Mark M. Baltensperger в 2008 году, у ПХО нет внешней причины [1]. ПХО может быть связан с другими аутоиммунными состояниями, такими как синдром Маджида, синдром SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остит), который иногда считается взрослой формой хронического небактериального остеомиелита. Заболевание встречается и в подростковом возрасте — ювенильный хронический остеомиелит нижней челюсти, а также остеомиелит с пролиферативным периоститом (остеомиелит Гарре) [4, 5]. Последний был описан в 1893 году швейцарским хирургом Карлом Гарре, сообщившим о типе остеомиелита, который клинически характеризовался увеличением и утолщением кости без нагноения, секвестрации или образования свищей [6].

Хотя терминология в литературе остается противоречивой, мы применяем термин ПХО для описания спектра асептического воспаления нижней челюсти, при этом среди костей черепа чаще всего ПХО изолировано поражает нижнюю челюсть [7]. Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (ХРМО) является наиболее тяжелой формой этого заболевания [8]. По данным ряда авторов, среднее время постановки правильного диагноза составляет 15 месяцев. Это связано с тем, что постановка диагноза делается путем исключения других заболеваний и определения всех клинических, рентгенологических и лабораторных данных [9].

Этиология

В связи с отсутствием данных об истинной причине развития заболевания до сих пор нет убедительных исследований, определяющих этиологические факторы. В настоящее время достоверно известно, что ПХО имеет небактериальное происхождение. Доказательством этого является то, что до сих пор ни у одного из пациентов с первично-хроническим остеомиелитом в области кости не были обнаружены явные инфекционные агенты [4]. В этом случае наиболее вероятной причиной считается генетическая предрасположенность к развитию заболевания, дебют которого приходится на возраст от 6 до 12 лет, совпадающий с периодом смешанного прикуса и с наличием агрессивной микрофлоры рта, которая может быть потенциальным триггером дебюта, при этом в посевах может не определяться или быть естественным обитателем зоны забора посева 13].

В ряде случаев, особенно при отсутствии местных инфекционных агентов, важную роль могут играть иммуноопосредованные механизмы [6]. На основе этого разработано множество теорий, в том числе связывающих заболеваемость первично-хроническим остеомиелитом с генетическими факторами [14], приводящими к несбалансированной экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкины L-1, IL-6, IL20 и фактор некроза опухоли [TNF-α]) по сравнению с противовоспалительными цитокинами (IL-10 и IL-19) [15]. Но до сих пор остается открытым вопрос, как несбалансированная экспрессия цитокинов трансформируется в первичный хронический остеомиелит [16]. Недавно сообщалось о мутациях гена FBLIM1, экспрессия которого участвует в балансе между резорбцией остеокластами и образованием кости остеобластами [17].

Некоторые генетические заболевания тесно связаны с ПХО, например синдром Маджида, вызываемый гомозиготными мутациями в гене LPIN2, который содержит информацию по синтезу белка LPIN-2, и также мутация гена IL1RN, отвечающего за синтез белка IL-1RA, приводит к синдрому DIRA.

Синдром PAPA, который развивается из-за дефицита IL-1, приводит к аутосомно-рецессивной потере функции IL-PSTPIP1, что вызывает развитие небактериального остеомиелита с гнойным артритом [16, 18]. Мутации в этих генах наблюдаются лишь в очень немногих случаях, что делает неясной роль генетики в патогенезе ПХО/ХРМО [15].

Другие исследования показали, что около 25% людей с ПХО имеют ассоциированные воспалительные заболевания: ладонно-подошвенный пустулез, псориаз, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, целиакия), синдром Свита, дизеритропоэтическую анемию, гангренозную пиодермию, склерозирующий холангит, воспалительный артрит, поражение крестцово-подвздошных суставов, болезнь Стилла, артериит Такаясу, антинейтрофильный цитоплазматический антитело-положительный васкулит, болезнь Ольера (множественный энхондроматоз), паренхиматозную болезнь легких, дерматомиозит Фергюсона и опухолевый кальциноз [19, 20]. Однако сильная корреляция между ПХО/ХРМО и личным/семейным анамнезом воспалительных заболеваний предполагает наличие генетического компонента [15].

Первично-хронический остеомиелит может проявиться в любом возрасте, но большинство случаев, описанных в литературе, относятся к подростковому периоду, то есть ко времени, когда гормональный уровень часто достигает пика. Рецепторы половых гормонов играют различную роль в ремоделировании трабекулярного и кортикального слоев кости, а периостальные и эндостальные поверхности также по-разному реагируют на изменения факторов роста и гормонов. Эстрогены защищают от потери костной массы, подавляя рост новых остеокластов. Таким образом, половые гормоны оказывают значительное влияние на скелетный гомеостаз [1]. Повышение уровня эстрогена, например, в период полового созревания при беременности, или выраженное подавление уровня эстрогена, как в случае антигормональной терапии, может иметь потенциал для изменения состояний заболеваний костей, таких как ПХО [21].

Падение уровня эстрогена также влияет на клетки остеобластов за счет снижения экспрессии альфа-рецептора эстрогена, что приводит к снижению реакции на механическую стимуляцию кости и, следовательно, к снижению костеобразования. Однако необходимо определить механизм действия гормонов на развитие ПХО, поскольку этот механизм недостаточно четко определен [22].

Клинические проявления

Первично-хронический остеомиелит челюстей охватывает широкий клинический спектр от моноочагового ограниченного поражения до мультифокального, рецидивирующего, иногда деструктивного течения. В этом случае это состояние носит название хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (ХРМО) [12]. Классические признаки, такие как свищи и секвестры, характерные для вторично-хронического остеомиелита, ассоциированного с инфекционным агентом, при таком заболевании отсутствуют [9, 23].

Воспалительный процесс начинается с инфицирования медуллярного слоя, быстро распространяется по гаверсовым каналам и в конечном итоге вовлекает надкостницу инфицированных участков. Симптомы часто проявляются медленно, лихорадка не всегда присутствует, при этом биомаркеры воспаления повышены только у половины пациентов [24]. Клинические признаки варьируют от ограниченного открывания рта (тризм) и регионарной лимфаденопатии, боли в костях (особенно ночью), местного отека и повышения температуры до парестезии над пораженным участком и/или нижней губой (симптом Винсента) [4, 25]. При этом локальное покраснение кожи, вызванное параоссальным воспалением, является редким симптомом [26]. Другие общие признаки включают повторяющиеся эпизоды отека пораженного участка и периодическую боль, причем каждый эпизод длится от нескольких дней до нескольких недель с периодами «молчания» между ними [14].

С появлением хронического периода под надкостницей начинает формироваться новая кость, а отек постепенно уплотняется. С этого момента при пальпации ощущается образование костной плотности без активных признаков воспаления на коже и слизистых. Несмотря на то что объем формирования кости различается, отек всегда имеет выпуклую форму. Размер может меняться от 2 см до поражения всего тела нижней челюсти на затронутой стороне. При этом толщина костного нароста может достигать 2—3 см [23].

Диагностика

Анамнез заболевания, лучевая диагностика и биопсия кости являются краеугольным камнем для установления диагноза [23]. За прошедшие годы был предложен ряд методов для облегчения диагностики асептического остеомиелита. Например, в 2007 году Jansson A. совместно с другими учеными пришли к соглашению по установлению диагностических критериев, разделенных следующим образом:

Основные критерии: одиночные или множественные рентгенологически подтвержденные поражения костей; псориаз; стерильная биопсия кости с признаками воспаления и/или фиброза, склероза.

Вспомогательные критерии: нормальный анализ крови; хорошее общее состояние здоровья; уровень C-реактивного белка и скорость оседания эритроцитов слегка или умеренно повышены в анализах крови; длительное клиническое течение на протяжении нескольких лет с ремиссиями и обострениями; гиперостоз, связанный с аутоиммунными заболеваниями; наличие у родственников первой или второй степени родства аутоиммунных или аутовоспалительных заболеваний или ПХО.

Диагноз ПХО ставится при наличии двух основных или одного основного и трех вспомогательных критериев [27]. Однако несмотря на попытки поиска маркеров ПХО, решающую роль в диагностике этого состояния до сих пор играют визуализация и биопсия [12].

Лабораторная диагностика

У детей из-за неспецифичности лабораторных результатов и симптомов постановка диагноза часто затруднена и задерживается по времени. Из-за большого сходства первичного хронического остеомиелита со многими другими поражениями и опухолями костей врачи прибегают к проведению ряда лабораторных и рентгенологических исследований.

Среди лабораторных исследований следует выделить: дифференциальный подсчет клеток крови; оценку уровня маркеров воспаления (повышение C-реактивного белка, лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов; оценку биохимических показателей (креатинин сыворотки крови, ферментов печени, гамма-глутамилтрансферазы, креатининкиназы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, уровня кальция, фосфата, общего белка, иммуноглобулинов A, M и G, ферритина); исследование иммунологических маркеров (антиядерные антитела, АНА); оценку генетических маркеров (HLA-B27); анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения микобактерий и идентификации бактериальной ДНК/РНК [29].

При оценке лабораторных данных может быть повышен уровень ФНО (TNF-α). Однако, учитывая тот факт, что наличие аутоантител (антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор), а также носительство аллеля HLAB27 имеют одинаковую распространенность у больных ПХО по сравнению со здоровыми людьми, это не позволяет использовать их в диагностике этого заболевания [29].

Оценка молекулярной работы моноцитов пациентов с ПХО показали снижение уровней IL-10, IL-1RA и гранулоцитарного моноцитарного колониестимулирующего фактора и увеличение уровней IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8, интерферона гамма-индуцированного белка 10, MCP-1, MIG, MIP-1a и MIP-1b. Однако повышенные уровни NLRP3 из воспалительных инфильтратов ПХО могут быть переведены в экспрессию белка IL-1β и IL-10 при бактериальном остеомиелите. Этот компонент NLRP3 в профилях экспрессии генов может применяться в диагностике ПХО при поражении челюстей [26].

Лучевая диагностика

Лучевые методы диагностики являются лучшим решением, когда необходимо исключить другие патологии (опухоли костей, дисплазии, саркому Юинга, гистиоцитоз и проч.), однако для постановки диагноза ПХО часто их недостаточно [2]. Для лучевой диагностики ПХО рекомендуется использовать ряд методов, среди которых панорамная рентгенограмма, КТ, КЛКТ, МРТ и сцинтиграфия скелета [4].

Панорамная рентгенография — это внеротовой рентгенографический метод, широко используемый стоматологами и челюстно-лицевыми хирургами для оценки аномалий костной структуры (расширение или асимметрия кости, потеря нормальной трабекулярной архитектуры, отсутствие кортикального контура нижнечелюстного канала, височно-нижнечелюстных суставов и верхнечелюстных пазух) [4]. В связи с редкостью ПХО в челюстях изменения на ортопантомограмме принимают за фиброзную дисплазию или оссифицирующий (продуктивный) периостит. На ранних стадиях выявляется остеолиз, а гиперостоз и склероз — на более поздних стадиях. Периостальные реакции могут возникать на любой стадии [27]. Хотя панорамные изображения обеспечивают отличный обзор лицевого скелета и зубов, надежность измерений подвергается критике из-за двухмерных наложений.

В последнее время для диагностики костной патологии все чаще используют КТ. Это отличный инструмент для определения характера распределения кортикальной и губчатой кости и выбора оптимального места для взятия биопсии. Типичными изменениями на компьютерной томографии при остеомиелите является наличие на аксиальных срезах утолщение кости, сопровождающееся выраженной периостальной реакцией [30]. Кроме того, данный вид исследования позволяет строить трехмерные модели, облегчающие понимание пространственного распределения воспаления и планирования оперативного лечения.

Использование конусно-лучевой компьютерной томографии (КЛКТ) обосновывается использованием низкой дозы облучения, особенно у детей. Данное исследование дает изображение с изотропными вокселями в диапазоне 80—400 мкм и демонстрирует хороший обзор микроструктуры кости. Однако знание об этих настройках при проведении исследования не распространено, а использование стандартных настроек приводит к низкому качеству снимков и не позволяет адекватно оценить структуру костей и строить трехмерные модели без артефактов [31].

МРТ является одним из наиболее распространенных методов диагностики из-за высокой чувствительности при выявлении заболеваний на ранних стадиях развития. Этот вид исследования отражает не только реакции костей, но и возможное вовлечение прилегающих мягких тканей, в том числе до того, как реакции станут видны на рентгеновских снимках [32].

Учитывая высокую чувствительность данного метода, часто проводится сканирование всего тела, чтобы установить исходную картину и обнаружить бессимптомные поражения [33]. Однако высокая чувствительность может выявлять признаки активности воспаления у пациентов, которые не имеют клинических проявлений и находятся в ремиссии [34]. По этой причине неясно, считать ли это рецидивом при наличии клинико-лабораторной ремиссии или нужно проводить дополнительную терапию. Вероятнее всего магнитно-резонансный контроль может быть полезен только для пациентов с рефрактерным течением заболевания.

Для выявления изменений в динамике заболевания требуются месяцы, поэтому ответ на лечение при рецидивах контролируется только купированием симптомов [33]. Кроме того, магнитно-резонансные обследования и время ожидания их назначения для пациентов дольше, а магнитно-резонансные томографы не так доступны в государственном здравоохранении.

Сцинтиграфия костей — это радиологический метод, который обычно используется в сочетании с другими методами визуализации. Он очень чувствителен к аномалиям костей и требует небольшой дозы радиации. Он обеспечивает функциональное проявление скелетной активности и дает быстрые положительные результаты в течение первых 24—48 часов после появления симптомов. Поскольку функциональные изменения в кости происходят раньше, чем структурные, изображение сканирования кости дает нам представление о том, где активность процесса увеличивается и где могут произойти следующие проявления симптомов [4]. Однако из-за своей низкой специфичности сцинтиграфия костей может быть полезна для обнаружения поражений, но не дает информации для их характеристики.

Гистологическое исследование

Биопсия костей остается важным диагностическим инструментом, особенно в тех случаях, когда диагноз неясен, позволяя исключить другие поражения костей, в том числе злокачественные, давая возможность как можно раньше начать правильное лечение [33]. Абсолютным показанием к проведению биопсии является общее плохое состояние пациента, стойкое и значимое повышение маркеров острой фазы воспаления и/или гематологические отклонения (анемия, изменение количества лейкоцитов или тромбоцитов), а также унифокальное или атипичное поражение костей. В этих случаях биопсия может быть выполнена в наиболее доступном месте. Некоторые авторы предполагают, что биопсии можно избежать, если у ребенка есть классические рентгенологические признаки ПХО или сопутствующих заболеваний, таких как болезнь Крона (рис. 1).

Рис. 1. Рекомендуемая схема показаний для проведения биопсии у пациента с подозрением на ПХО.

При морфологическом исследовании выявляют параллельные ряды трабекул в реактивной костной ткани, располагающиеся перпендикулярно поверхности компактного слоя, а в межтрабекулярном пространстве воспаление и некроз. Некоторые волокна трабекул связаны и широко разнесены, в связи с чем заболевание путают с фиброзной дисплазией и остеогенной саркомой. Однако при фиброзной дисплазии трабекулы имеют неправильную форму, выявляется фиброзная строма, а при остеогенной саркоме можно наблюдать продукцию анапластических клеток опухоли и остеоида, продуцируемых злокачественными мезенхимальными клетками [4].

Характер воспаления в гистологических препаратах не позволяет четко судить о форме продуктивного остеомиелита из-за наличия хронического неспецифического воспаления с инфильтрацией плазматическими клетками с непостоянным присутствием нейтрофильных гранулоцитов, лимфоцитов и макрофагов при отсутствии инфекции или других патогенов [28]. Состав клеточных инфильтратов в местах воспаления строго коррелирует с «возрастом» биопсийных поражений. Нейтрофилы преобладают в ранних поражениях, тогда как лимфоциты, макрофаги и плазматические клетки могут быть обнаружены при длительном течении. В отличие от бактериального остеомиелита, преобладающие нейтрофилы и моноциты обычно умеренно инфильтрированы фиброзом костного мозга [12]. Заключительная стадия поражения характеризуется преобладанием фиброза. Культуры биопсии всегда отрицательны, а все сообщения о различных бактериальных патогенах, полученных во время операции, являются результатом контаминации [28, 31].

Иммуногистохимический анализ при ПХО позволяет обнаружить преобладание CD3 (+), CD45RO (+) Т-клеток, CD8 (+). CD20 (+) B-клеток и изобилие макрофагов CD68 (+) [18].

Отсутствие идеального диагностического инструмента требует комплексного подхода. Симптомы одинаковы независимо от зоны поражения: в первую очередь это боль, отек и ограничение объема движений, которые возникают через различные промежутки времени. Несмотря на то что симптомы идентичны, иммунологические причины развития заболеванию могут отличаться и включать инфекционные и травматические триггеры, что указывает на то, что ПХО может быть различными заболеваниями не только на основе локализации, но и на основе провоцирующего фактора.

В доступной литературе очень мало исследований, посвященных патофизиологическим особенностям развития ПХО. Тем не менее исследования генетических причин развития заболевания расширили понимание основных механизмов его развития. Несмотря на то что не было найдено четкого объяснения или отчетливого механизма этой болезни, в последнее десятилетие было выделено несколько генов, представляющих интерес.

Заключение

Первично-хронический остеомиелит — редкое аутовоспалительное заболевание костей, диагноз которого ставиться при использовании лабораторного, лучевого и гистологического исследования, чтобы исключить другие костные поражения. По этой причине необходимы дополнительные международные многоцентровые исследования для углубления понимания патофизиологических процессов, лежащих в основе ПХО, совершенствования диагностических критериев и сокращение сроков постановки диагноза.

Вклад авторов:

Концепция и дизайн обзора, сбор и анализ информации из литературы — Дагер Сузан;

Составление рукописи и ее критическая доработка на предмет важного интеллектуального содержания — Кугушев А.Ю;

Окончательное утверждение версии для публикации — Лопатин А.В, Иванов С.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.