Пораженность ДНК-вирусами челюстно-лицевой области больных с ВИЧ-инфекцией

Патогенное влияние ВИЧ отражается на многих системах организма человека. Челюстно-лицевая область (ЧЛО) и слизистая оболочка рта (СОР) реагируют на нее в первую очередь в связи с интенсивным лимфо/крово-снабжением. Иммуносупрессия приводит к развитию у больных с ВИЧ-инфекцией/СПИД вторичных оппортунистических инфекций — патогенных, в том числе онкогенных, к которым относятся прежде всего инфекции, вызываемые ДНК-вирусами: герпес-вирусами (вирус герпеса человека 8 — ВГЧ-8, вирус Эпштейна—Барр — ВЭБ), вирусом папилломы человека (ВПЧ).

В данном обзоре научных публикаций за период с начала 2000-х годов отражены изменения пораженности ДНК-вирусами ЧЛО больных с ВИЧ-инфекцией до и после применения этиотропной антиретровирусной терапии (АРТ).

Лауреат Нобелевской премии Н. Hausen относил герпес-вирусы — ВЭБ, ВГЧ-8, ВПЧ — к высокоонкогенным. Проникновение этих вирусов в клетки хозяина приводит к развитию опухолей [1, 2].

cаркома Капоши (СК) или ангиосаркома, этиологически связанная с ВГЧ-8, считается одной из наиболее распространенных среди ВИЧ-инфицированных злокачественных неоплазий.

ВГЧ-8, как и ВЭБ, относится к гамма-герпес-вирусам. Этот вирус в настоящее время называют также герпес-вирусом СК. ВГЧ-8, как и все герпес-вирусы, вызывает продуктивную (литическую) инфекцию, а при инфицировании клеток переходит в латентное состояние, при котором вирусная ДНК находится в клетке в форме эписомы. В процессе литического вирусного цикла происходит экспрессия генов, необходимых для формирования новых вирусных частиц и лизиса клетки [3]. Латентная инфекция вызывает экспрессию генов, которые кодируют LANA (Latency-associated Nuclear Antigen), а также mi-РНК [4]. LANA ингибируют белки-супрессоры опухолевого роста: р53 и pRB. В результате инфицированная вирусом клетка становится нечувствительной к антиростовым сигналам, ограничивающим клеточный цикл. LANA влияет также на natch-протоонкоген, активация которого приводит к клеточной пролиферации [3, 5].

В процессе латентной инфекции ВГЧ-8 оказывает стимулирующее влияние на NF-Kb-зависимый антиапоптотический сигнал; в результате инфицированная клетка оказывается неспособной к апоптозу. В этом процессе принимает участие mi-РНК, регулирующая NF-Kb, которая влияет на регуляцию синтеза антиангиогенного белка тромбоспорина-1 (TSP1). Поддерживаемая LANA проонкогенная программа приводит к индукции и секреции проангиогенных цитокинов (интерлейкинов — ИЛ-6) [5, 6].

Для окончательной трансформации и развития СК необходимо иммуносупрессивное состояние пациента (ВИЧ/СПИД). При иммунодефиците литическая ВГЧ-8-инфекция протекает в пермессивной форме, при которой экспрессируются способствующие ангиогенезу/воспалению гены. Предполагают, что литическая и латентная ВГЧ8-инфекция клеток способствует развитию паракринного онкогенеза [5].

ВГЧ-8 этиологически связан также с еще 2 лимфопролиферативными заболеваниями — первичной выпотной лимфомой (ПВЛ) и болезнью Кэстлмена [7]. ВГЧ-8 непосредственно инфицирует сосудистый эндотелий, что способствует формированию СК и через секрецию цитокинов — нарушению ангиогенеза и обширному отеку, характерному для этой сосудистой опухоли [8, 9].

В начале эпидемии ВИЧ/СПИД в Европе С.К. диагностировали в 14% случаев ВИЧ-инфекции [10]. В середине 90-х годов ее обнаруживали у каждого 5-го ВИЧ-больного в США [11]. Чаще С.К. встречается у мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ). Риск онкогенеза напрямую связан с увеличением титра ВИЧ в крови (вирусная нагрузка) [12]. Это косвенно подтверждается резким снижением заболеваемости СК в популяции ВИЧ-инфицированных после начала АРТ. Так, в Сан-Франциско (США) этот показатель упал с 33,3 на 100 тыс. в 1992 г. до 2,8 в 1998 г.[13].

ВГЧ-8 был выявлен у зараженных ВИЧ детей уже в ранний период жизни, что определяет необходимость перинатального скрининга на данную ко-инфекцию [14]. Доказано, что ВГЧ-8 передается через слюну и реплицирует в ротоглотке [15]. Заражение ВГЧ-8, ассоциированным с СК, через слюну является главным путем передачи, особенно у детей в эндемичных районах проживания (африканский регион) [16] (рис. 1).

Первичные элементы в виде как синюшных пятен, так и узлов в 20% случаев обнаруживают в полости рта; наиболее часто поражаются небо, десна и язык (рис. 2).

Самые последние данные не подтверждают прямой корреляции АРТ с низким риском развития СК, но в то же время связывают профилактику онкогенеза с величиной вирусной нагрузки ВИЧ [17].

В настоящее время в результате использования АРТ в большинстве регионов мира число случаев СК среди больных ВИЧ-инфекцией постоянно снижается: например, в США за 12 лет отмечено снижение заболеваемости более чем в 5 раз [18].

Снижение заболеваемости СК и частая спонтанная регрессия ее элементов на фоне эффективных схем АРТ обусловлены снижением внеклеточной концентрации вирусного tat-протеина, изменением концентрации цитокинов и их соотношения, повышением эффективности иммунного ответа на ВГЧ-8, причем иммунный ответ становится активным даже в отношении латентно инфицированных ВГЧ-8 клеток организма [19].

Этиология СПИД-ассоциированных лимфом определенно связана с такими вирусами, как ВГЧ-8, ассоциированным с СК и ВЭБ [20]. В начале 90-х годов в Европе неходжкинские лимфомы (НХЛ) разной локализации (в основном — центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт, ЧЛО) диагностировали у 3% ВИЧ-инфицированных [10].

В большом европейском мультицентровом исследовании заболеваемость системными НХЛ у пациентов с АРТ была ниже более чем в 2 раза, чем без лечения. За 18 лет наблюдения выявлено снижение заболеваемости НХЛ почти в 3 раза [21].

С учетом расовых различий исследования в США показали увеличение доли черных/испаноязычных пациентов среди лиц с ВИЧ-ассоциированными НХЛ (с 41% в 2004 г. до 55% в 2012 г.) Выживаемость пациентов с лимфомой Беркитта, диффузной В-крупноклеточной лимфомой коррелировала с химиотерапией в отличие от выживаемости при ПВЛ. Получение химиотерапии у пациентов с ПВЛ не было связано с лучшей выживаемостью [22].

Некоторые формы НХЛ по-прежнему остаются серьезной угрозой для жизни больных с ВИЧ/СПИД. Так, лимфома Беркитта, наиболее часто поражающая ЧЛО, развивается у ВИЧ-больных даже с умеренной иммуносупрессией (CD4⁺ Т-лимфоцитов ≥200 клеток на 1 мкл крови) [23] (рис. 3).

В число наиболее часто встречающихся опухолей СОР, связанных с ВПЧ, входят плоскоклеточная карцинома, среди предраков — лейкоплакия, плоский лишай, эпителиальная гиперплазия (папилломы) [24]. Рак ротоглотки чаще связан с ВПЧ, чем рак СОР или гортани [25].

xотя в результате глобального внедрения АРТ частота и тяжесть ВИЧ-ассоциированных заболеваний полости рта/ЧЛО значительно уменьшились, синдром «иммунной реконструкции», который нередко развивается после АРТ, способствует росту пораженности ВПЧ и плоскоклеточной карциномой [26].

Исследование, проведенное в штате Северная Каролина (США) в 1995—1999 гг., позволило выявить среди больных с ВИЧ/СПИД (>2000 человек) рост числа случаев появления бородавок СОР [27]. На распространенность поражений ВПЧ СОР и ротоглотки влияют многие факторы — пищевые привычки, сексуальное поведение и пр. Так, пораженность ВПЧ-инфекцией была почти втрое выше среди МСМ с ВИЧ, чем у ВИЧ-негативных мужчин [28].

У наивных (не лечившихся) больных с ВИЧ/СПИД наблюдали увеличение числа случаев выявления ДНК ВПЧ в смывах ротоглотки СОР через 12—24 нед с начала АРТ. Авторы считают, что существует явная тенденция к росту распространенности связанной с ВПЧ малигнизации в полости рта (плоскоклеточная карцинома) и в будущем — на фоне АРТ [29].

По данным D. Beachler и соавт., заболеваемость ВПЧ-карциномой (обследованы более 80 тыс. ВИЧ-инфициро-ванных) за период 1996—2009 гг. увеличилась с 7 до 11 на 100 тыс. человек. Иммуносупрессия (число CD4⁺ Т-клеток <200 /мкл) до постановки диагноза рака была достоверна связана с увеличенным риском карциногенеза [30].

Многочисленные мультицентровые исследования демонстрируют разнонаправленное действие АРТ на пораженность ЧЛО/полости рта вторичными заболеваниями.

Итак, анализ публикаций на тему изменения заболеваемости ДНК-вирусными инфекциями больных с ВИЧ с начала эпидемии показывает разнонаправленное действие этиотропной терапии (АРТ). Под действием АРТ происходит снижение титра ВИЧ в крови больного и рост числа CD4⁺ Т-лимфоцитов, что обеспечивает защиту организма от развития вторичных заболеваний и глобальное сокращение заболеваемости многими оппортунистическими инфекциями.

В то время как отмечается устойчивая тенденция к снижению пораженности некоторыми формами рака (СК), другие его формы (лимфомы, ВПЧ-плос-коклеточная карцинома) встречаются или с той же частотой или даже чаще, чем ранее, до внедрения АРТ. Масштабное швейцарское исследование (9,5 тыс. человек) показало, что заболеваемость раком (СПИД-ассо-циированные формы) к середине 2000-х годов снизилась более чем на 80% по сравнению с периодом до начала АРТ (1985—1996), хотя пораженность раком головы/шеи почти не изменилась [31].

Роль врача-стоматолога в ситуации глобального применения АРТ становится еще важнее, чем раньше, так как он способен на основании заболеваний СОР и ЧЛО не только заподозрить иммуносупрессию, но и предположить неэффективность терапии у больного с ВИЧ-инфекцией.

Не теряет актуальности и клиническая онконастороженность — многие формы предрака и злокачественных опухолей именно стоматолог способен обнаружить на ранних стадиях, направить больного к другим узким специалистам и тем самым предотвратить малигнизацию, усиление тяжести опухолевого процесса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.