При буллезных дерматозах изолированное поражение полости рта встречается в 60—90% случаев. Диагноз при первичном обращении за медицинской помощью больным с пузырными дерматозами ставится лишь в 9—30% случаев [4, 9].

На ранних стадиях развития заболевания при изолированном поражении слизистой оболочки рта (СОР) особую сложность представляет дифференциальная диагностика вульгарной пузырчатки, буллезного пемфигоида и плоского лишая (ПЛ), которая проводится с учетом клинических, патоморфологических, иммунологических признаков.

Вульгарная пузырчатка (пемфигус) — тяжелое аутоиммунное буллезное заболевание, характеризующееся нарушением межклеточных контактов в супрабазальных слоях эпидермиса, обусловленным продукцией IgG к белкам межклеточной адгезии, приводящим к акантолизу и образованию пузырей и эрозий на коже и (или) слизистых оболочках [6, 9, 11]. Пузырчаткой чаще болеют женщины трудоспособного возраста (40—60 лет).

Основной мишенью аутоантител являются структурные элементы десмосом на клеточной поверхности кератиноцитов: десмоглеины 1-го типа (молекулярная масса антигена — 160 kD), десмоглеины 3-го типа (молекулярная масса — 130 kD), а также десмоколлины, адгезирующие молекулы кадгеринового типа — трансмембранные гликопротеины с внеклеточным доменом — и другие белки [10].

При вульгарной пузырчатке в 67—85% случаев первые признаки заболевания отмечаются на слизистых оболочках. Поражения СОР длительное время (до нескольких лет от начала заболевания) остаются основным симптомом [4, 12].

Больных беспокоят резкая болезненность в местах высыпаний, затруднения при жевании и глотании, выраженная саливация, глубокие трещины в углах рта, препятствующие его открыванию [17].

Клиническая картина вульгарной пузырчатки характеризуется образованием пузырей размером от 1—2 мм до 10 см и более с тонкой покрышкой, прозрачным или мутным содержимым, овальной, грушевидной или неправильной формы на видимо неизмененных слизистых оболочках зева, щек (преимущественно в ретромолярной области), боковой поверхности языка, твердого и мягкого неба, подъязычной области, гортани, глотки, пищевода. Пузыри, быстро вскрываясь, образуют легкокровоточащие эрозии розовато-желтоватого цвета с блестящей влажной поверхностью, покрытые легко снимающимся фибринозным налетом, окаймленные обрывками эпителия (остатки покрышки пузыря) [5, 17] (рис. 1,). В некоторых случаях эрозии быстро увеличиваются в размерах, поражая обширные поверхности СОР. Преобладание эрозий над пузырными элементами на СОР приводит к трудностям в диагностике пузырчатки. Характерна медленная эпителизация эрозий даже при адекватной глюкокортикостероидной терапии [7].

Симптомы Никольского, Асбо-Хансена у больных пузырчаткой — положительные. При цитологическом методе диагностики в мазках-отпечатках со дна эрозий обнаруживаются акантолитические клетки.

Характерными признаками при патоморфологическом исследовании биоптатов, полученных из очага поражения на СОР, являются супрабазальные щели и пузыри (в некоторых случаях — в нижних отделах шиповидного слоя эпидермиса), в полости которых присутствуют нити фибрина и акантолитические клетки округлой формы с эозинофильной цитоплазмой и крупным гиперхромным ядром, которые могут располагаться изолированно или в виде небольших скоплений. В полости пузыря возможно наличие единичных эозинофильных лейкоцитов [16] (см. рис. 1, б). Биопсия неповрежденного пузыря СОР крайне затруднительна вследствие высокой ранимости покрышек пузырей.

«Золотым стандартом» в диагностике пузырчатки для выявления фиксированных иммуноглобулинов в слизистых оболочках и коже является иммунофлюоресцентный метод. Однако при постановке прямой реакции иммунофлюоресценции (РИФ) обнаружение фиксированных IgG в межклеточной субстанции СОР не всегда информативно, так как отмечается свечение и в нормальном эпителии десен [10].

Диагностическое значение имеют результаты РИФ, получаемые при исследовании биоптатов видимо непораженной кожи. При вульгарной пузырчатке фиксированный иммуноглобулин IgG (реже — IgA, IgM и компоненты комплемента) выявляются в коже уже на ранних стадиях заболевания и локализуются в межклеточных промежутках шиповидного слоя эпидермиса (см. рис. 1, в). В отдельных случаях отложение иммуноглобулинов и компонентов комплемента наблюдается не только в межклеточном пространстве эпидермиса, что характерно для вульгарной пузырчатки, но и в зоне дермоэпидермального соединения, что осложняет дифференциальную диагностику пемфигуса и пемфигоида [3, 13].

Методом иммуноферментного анализа (серологический метод диагностики) выявляют циркулирующие антитела к десмоглеинам 1-го и 3-го типов. При вульгарной пузырчатке с изолированным поражением СОР определяются антитела к десмоглеину 3-го типа, тогда как при наличии высыпаний на слизистых оболочках и коже обнаруживаются антитела к десмоглеину как 1-го типа, так и 3-го. Уровень аутоантител к десмоглеинам статистически значимо коррелирует со степенью тяжести заболевания [12].

Буллезный пемфигоид — приобретенный аутоиммунный субэпидермальный пузырный дерматоз доброкачественного течения, характеризующийся отложением IgG к трансмембранным гликопротеинам десмосом вдоль базальной мембраны и чаще встречающийся у пожилых больных (60—70 лет) [11, 12].

При буллезном пемфигоиде образуются антитела к белкам базальной мембраны: гликопротеину внутренней пластинки полудесмосомы BP230 (BPAG1; молекулярная масса — 230 kD) и трансмембранному гемидесмосомальному гликопротеину BP180 (BPAG2; молекулярная масса — 180 kD [13].

Изолированное поражение СОР при буллезном пемфигоиде встречается в 10—20% случаев. Больных беспокоит зуд при появлении высыпаний.

Для клинической картины буллезного пемфигоида характерны пузыри на слизистых оболочках щек и десен, а также твердого неба, редко — глотки, гортани, размерами от нескольких миллиметров до 5—10 см в диаметре и больше, с толстой покрышкой, серозным или серозно-геморрагическим содержимым на гиперемированном фоне, сохраняющиеся в течение нескольких дней [11].

При вскрытии пузырей образуются болезненные эрозии с четкими границами без тенденции к периферическому росту, легкокровоточащие, без фибринозного налета, покрытые серозными или серозно-геморрагическими корками, сравнительно быстро эпителизирующиеся с образованием пигментации [9] (рис. 2, а,).

Симптом Никольского на видимо неизмененной коже — отрицательный, однако при потягивании за обрывки покрышки пузыря определяется симптом перифокальной отслойки на расстоянии более 2—3 мм. Симтом Асбо-Хансена — положительный.

У больных пемфигоидом при цитологическом методе диагностики в мазках-отпечатках, полученных со дна свежих пузырей, обнаруживается большое количество эозинофилов (>20—30%), акантолитические клетки отсутствуют [11].

При патоморфологическом исследовании биоптатов определяется субэпидермальная полость или пузырь. В большинстве случаев полость пузыря и подлежащие участки дермы содержат многочисленные эозинофильные лейкоциты, лимфоциты и примесь нейтрофильных лейкоцитов. Межклеточный отек с проникновением эозинофильных лейкоцитов в эпидермис (эозинофильный спонгиоз) может наблюдаться в эпидермисе по периферии полости [14] (см. рис. 2, б).

При непрямой РИФ выявляется линейное отложение IgG вдоль базальной мембраны (см. рис. 2, в). РИФ выявляет циркулирующие IgG к белкам базальной мембраны в 65—90% случаев [10].

На ранних стадиях развития при изолированном поражении СОР дифференциальная диагностика вульгарной пузырчатки и буллезного пемфигоида представляет особую сложность (табл. 1).

ПЛ — хроническое аутоиммунное, опосредованное Т-клетками, в том числе CD4⁺ и CD8⁺, заболевание кожи и слизистых оболочек, отличающееся полиморфизмом высыпаний. ПЛ встречается в любом возрасте, чаще — у женщин 30—60 лет [2, 7, 8].

В развитии воспалительного процесса в эпителии СОР при ПЛ важную роль играют как Т-хелперы, так и Т-киллеры. Однако непосредственно в эпителиальный пласт проникают только CD8⁺ Т-клетки; CD4⁺ Т-лимфоциты и В-клетки в эпителии отсутствуют. Обнаружение большой фракции CD4⁺-лимфоцитов в инфильтратах подтверждает роль Т-хелперных клеток в формировании местной иммунной реакции. Вместе с тем только CD8⁺ Т-клетки оказывают непосредственное разрушающее действием на эпителиоциты [1]. При разных формах ПЛ СОР отмечается поликлональная активация В-клеток — увеличение уровня в сыворотке IgG, IgM, IgA. В то же время происходит снижение уровня IgE [7].

Поражение СОР при ПЛ (изолированное или в сочетании с поражением кожи) встречается в 60—80% случаев. Больных беспокоят болезненность при приеме пищи, жжение.

Клиническая картина ПЛ многообразна и характеризуется множеством форм: типичная (кератотические узелки образуют сетку на слизистой); экссудативно-гиперемическая; эрозивно-язвенная; буллезная и атипичная. Наиболее часто при ПЛ поражена слизистая оболочка щек, языка, ретромолярное пространство, меньше — десна, дно полости рта, твердое небо [15].

Тяжелое течение заболевания отмечается при эрозивно-язвенной (встречается в 23% случаев) и буллезной формах П.Л. При эрозивно-язвенной форме появляются эрозии (реже — язвы) полигональной формы, покрытые фибринозным налетом, склонные к слиянию, вокруг которых на гиперемированном и отечном основании располагаются типичные папулезные высыпания (рис. 3, а,). Буллезная форма характеризуется появлением наряду с типичными папулезными высыпаниями на СОР пузырьков и пузырей размерами от 2—3 мм до 1—1,5 см в диаметре, с серозным или серозно-геморрагическим содержимым, с толстой покрышкой, сохраняющихся до 2 сут. Пузыри формируются только в пределах папулезных элементов и лишь при генерализованном процессе могут возникать и на видимо неизмененной коже. При вскрытии пузырей образуются эрозии, покрытые фибринозным налетом, геморрагическими или серозно-геморрагическими корками (геморрагическая форма ПЛ). Дно эрозий легко кровоточит [11, 14] (см. рис. 3, б).

Разные формы ПЛ могут трансформироваться одна в другую [1, 8, 15]. На слизистой оболочке щек и красной кайме губ в редких случаях ПЛ может озлокачествляться [11, 14].

Важное диагностическое значение при ПЛ имеют изоморфная реакция Кебнера (появление новых элементов на месте раздражения СОР под действием экзогенных факторов); тусклое белое свечение пораженного участка в лучах Вуда.

В мазках-отпечатках обнаруживают разрушенные, безъядерные эпителиальные клетки или клетки с эксцентрично расположенными ядрами, обилие кокковой флоры.

Патоморфологическими признаками ПЛ являются: субэпидермальные полости, гипер- и паракератоз; гипергранулез; лимфоцитарный инфильтрат; вакуольная дегенерация в шиповидном слое; акантоз, неравномерная гиперплазия эпителия; периваскулиты; фрагменты малых слюнных желез, окруженные инфильтратом круглоклеточного типа [1, 16] (см. рис. 3, в).

Главной особенностью строения эпителиального покрова СОР при ПЛ, по данным Е.В. Ивановой (2003), является появление апоптозных телец и гигантских митохондрий в базальном и шиповидных слоях (см. рис. 3, г). Типичные морфологические признаки — проникновение в базальный слой эпидермиса лимфоцитов и выраженная реакция в нем дендритных клеток (см. рис. 3, д). В участках поражения при ПЛ на клетках СОР наблюдается снижение экспрессии молекул CD 29 в клетках базального слоя [1] (см. рис. 3, е).

При исследовании методом прямой иммунофлюоресценции на границе между эпидермисом и дермой выявляют обильные скопления фибрина, в тельцах Сиватта — IgM, реже — IgA, IgG и компонент комплемента [11] (табл. 2).

Врачи разных специальностей испытывают трудности в дифференциальной диагностике буллезных дерматозов при изолированном поражении СОР. Диагностические ошибки приводят к отсрочке терапии больных с тяжелыми дерматозами: вульгарной пузырчаткой, буллезным пемфигоидом, ПЛ и другими.

Основными моментами, препятствующими своевременному установлению диагноза, являются:

— многообразие заболеваний, при которых патологические изменения (элементы) локализуются на СОР, и сходство их клинических проявлений;

— быстрые изменения клинической картины под воздействием экзогенных и эндогенных факторов;

— преимущественно хроническое рецидивирующее течение заболеваний.

В повседневной практической деятельности врачи зачастую ставят диагноз пузырных дерматозов только на основании результатов клинических и (или) цитологических исследований, что часто приводит к диагностическим ошибкам. Ни один из современных клинических и лабораторных методов диагностики не позволяет с абсолютной достоверностью поставить диагноз, в связи с чем для своевременной постановки диагноза и назначения адекватной терапии целесообразны тщательное обследование больного врачами смежных специальностей и использование совокупности данных клинического, морфологического, иммунологического тестирования в качестве дифференциально-диагностических критериев.

Таким образом, при изолированном поражении СОР при буллезных заболеваниях актуально применение междисциплинарного подхода, что может помочь распознать и диагностировать ранние проявления этих заболеваний.