Лейкоплакия представляет собой ороговение слизистой оболочки рта (СОР), сопровождающееся воспалением стромы и возникающее, как правило, в ответ на хронические экзогенные и эндогенные раздражения [15, 35].

Впервые термин «лейкоплакия» был использован в работах Schwinmer (1977), хотя подробная клиническая характеристика данного процесса предложена во второй половине XIX века под разными названиями: ихтиоз, псориаз, кератоз и т.д. [15, 41].

Общая распространенность лейкоплакии СОР, по данным американских авторов, составляет 0,5-3,46%, а частота озлокачествления - 0,7-2,9% [108]. Лейкоплакия СОР чаще встречается в Индии и южных штатах Америки, где курение и другое использование табака и бетеля более распространено, чем в других местах [81, 96, 116].

Лейкоплакия СОР обычно диагностируется в среднем возрасте, распространенность заболевания увеличивается с годами. На долю идиопатической лейкоплакии полости рта приходится 10% случаев, а на лейкоплакию, вызванную экзо- и эндогенными факторами, - 90% [125]. Чаще болеют мужчины, чем женщины. Слизистая оболочка щек поражается в 25% случаев, десневой край челюсти - в 20%, язык - в 10%, дно полости рта - в 10%; на другие области приходится остальная часть поражений [77, 78, 121, 126].

Существует множество работ, посвященных данному заболеванию [6, 36, 40, 48, 54, 80, 94], однако остается открытым вопрос о причинах возникновения ненормальной кератинизации СОР. Одним из основных экзогенных факторов многие авторы [30, 49, 12, 123] считают табачный дым или жевание наса, горячую пищу и алкоголь. Однако в некоторых источниках можно встретить описание лейкоплакии у пациентов, никогда не курящих или курящих редко [118, 134]. Горячая, острая, пряная пища также могут вызвать развитие заболевания. При строгих ограничениях в еде есть возможность предотвратить развитие лейкоплакических бляшек, а иногда и вызвать их полное исчезновение.

Причинами развития лейкоплакии может стать хроническая травматизация СОР острыми краями разрушенных зубов, неправильно изготовленными протезами, гальваническим током, возникающим при наличии протезов из разнородных металлов [19].

Определенная роль в этиологии лейкоплакии нижней губы принадлежит гландулярному хейлиту в сочетании с неблагоприятными метеорологическими условиями, в результате которых красная кайма подвергается постоянному раздражению [7, 127]. Кроме того, при локализации лейкоплакии на красной кайме губ большое значение имеет хроническая травма мундштуком, папиросой, трубкой или сигаретой.

Лейкоплакия СОР может возникнуть как профессиональное заболевание у лиц, работающих на химическом производстве или в цехах с высокой температурой [122].

Рассматривая лейкоплакию как реакцию нарушения ороговения СОР на различные внешние раздражители, нельзя отрицать влияние эндогенных факторов, которые, в свою очередь, нарушают резистентность слизистой оболочки к внешним раздражителям [93].

Снижение резистентности, по-видимому, может быть связано с патологией желудочно-кишечного тракта - ЖКТ [12]. По данным других авторов [13, 85], хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки отмечались у 90,3% пациентов, наблюдающихся по поводу лейкоплакии, однако клиническая картина лейкоплакии и патологии ЖКТ не выявила существенных параллелей между ними.

Недостаток или нарушение обмена витамина А и Е, роль которых в процессе ороговения общеизвестна [45, 58, 99], может явиться одной из причин возникновения лейкоплакии.

Некоторыми авторами прослеживается связь развития лейкоплакии с хронической кандидозной инфекцией [72, 132]. В процессе своей жизнедеятельности Candida albicans образует N-nitroso-benzymethylamine (NBMA), который может способствовать малигнизации очагов лейкоплакии [62, 67, 70, 111].

Я.Л. Макаров (2004), Р.И. Стрюк (2008) определенную роль в возникновении и озлокачествлении заболевания отводят эндокринным нарушениям. Так, при обследовании пациентов с лейкоплакией в 15% случаев был выявлен сахарный диабет 1-го и 2-го типов. А у женщин в некоторых случаях прослеживалась связь между изменениями уровня прогестерона и возникновением лейкоплакических бляшек во рту.

Определенное место в патогенезе лейкоплакии СОР занимают генетические факторы, что подтверждается развитием данного заболевания у больных с врожденными и наследственными дискератозами. С риском развития лейкоплакии связывали экспрессию белка p53 и одновременное присутствие генотипов GSTM1o и GSTT1о.

В настоящее время остается дискутабельным вопрос о наличии связи между возникновением лейкоплакии полости рта и выявлением вируса папилломы человека (ВПЧ) [46, 47, 114].

ВПЧ, поражающие СОР, подразделяют на вирусы низкого риска в отношении озлокачествления (ВПЧ 6, 11, 13, 32) и высокого (ВПЧ 16, 18, 31, 33 и 35) [53, 97].

Такое подразделение ВПЧ универсально для исследований онкогенной значимости во всех областях верхней части пищеварительного тракта [56, 68].

По данным зарубежных авторов [79, 110], вирусы высокого риска, особенно ВПЧ 16, обнаруживались при веррукозной лейкоплакии. Вероятность наличия ВПЧ в интактной слизистой у больных с простой лейкоплакией и лейкоплакией веррукозной составили соответственно 10, 20,2 и 26,2% [129].

Помимо указанного, у пациентов, страдающих различными формами лейкоплакии, иногда выявлялся дисбаланс иммунной системы [43, 102], характеризующийся появлением в периферической крови цитотоксических лимфоцитов и макрофагов. Интерлейкин-2 отдельно или в комбинации с моноцитами проявлял повышенную цитотоксичность, особенно при веррукозной форме лейкоплакии. При исследовании иммунных комплексов у людей, жующих табак, по сравнению с контролем их количество было несколько выше, а активность натуральных киллеров (NK) снижалась. Таким образом, возможно возникновение при лейкоплакии Т-клеточно-опосредованных цитотоксических реакций, что, видимо, объясняется общим иммунологическим ответом на онкогенную форму воспалительного процесса во рту [113].

Суммируя данные по этому вопросу, следует отметить, что информация эта противоречива и отрывочна.

Клиническая картина лейкоплакии зависит как от формы заболевания и вызывающего ее фактора, так и от локализации. Течение лейкоплакии от момента ее появления до начала озлокачествления характеризуется несколькими этапами [32, 115].

Процесс обычно начинается с так называемой предлейкоплакической стадии, которая характеризуется воспалением участка СОР, причем крайне редко эту стадию можно наблюдать на красной кайме губ [16].

Затем развивается плоская лейкоплакия, представляющая собой равномерное ороговение ограниченного участка слизистой оболочки, которое является результатом гиперплазии эпителия и сопровождается хроническим воспалением стромы. Чаще очаги плоской лейкоплакии располагаются на слизистой оболочке щек, в углах рта, иногда - на дне полости рта, имея вид бляшки цвета: от сероватого до серовато-белого; бляшка не возвышается над уровнем окружающей слизистой оболочки и не снимается при поскабливании.

При прогрессировании процесса очаги лейкоплакии начинают приподниматься над уровнем окружающих тканей и могут принимать бугристый вид. Такое поражение характерно для веррукозной лейкоплакии.

Веррукозная лейкоплакия бывает двух видов: бляшечная и бородавчатая. При обеих этих формах бляшки серовато-белые или молочного цвета, резко выступающие над окружающей слизистой, при пальпации плотной консистенции. Локализация очагов - чаще дорсальная и боковая поверхность языка, слизистая щек, редко - язычная поверхность альвеолярного отростка и дно полости рта. Озлокачествление наблюдается в 20-23% случаев [91, 130].

При веррукозной форме лейкоплакии могут появляться трещины и эрозии, которые систематически подвергаются термическому или механическому раздражению. Это так называемая эрозивная форма, наиболее склонная к озлокачествлению (до 25-27% от всех случаев других форм лейкоплакии) [34].

Лейкоплакия курильщиков Таппейнера, или никотиновый стоматит, возникает, в основном, на слизистой оболочке твердого неба у пациентов, курящих регулярно и часто пользующихся трубкой. Слизистая оболочка твердого неба - белесоватого или белого цвета, на фоне которого хорошо видны красноватые точки - зияющие устья выводных протоков малых слюнных желез. Это заболевание описано Grutz в 1928 г., а в 1941 г. Thoma описал похожую клиническую картину под названием «никотиновый стоматит». Но в 1949 г. именно Tappeiner дал подробную клиническую и гистологическую характеристику этой формы лейкоплакии, отметив, что в основе данной патологии лежит поражение выводных протоков малых слюнных желез, а не самих слюнных желез.

Характерная особенность лейкоплакии, встречающаяся при всех ее формах, - диффузное воспаление, сопровождающееся часто значительной инфильтрацией верхней части стромы [103].

При плоской форме лейкоплакии наблюдается паракератоз, толщина шиповидного слоя составляет 40-50 рядов клеток, отмечается акантоз. Зернистый слой отсутствует. Таким образом, паракератоз при лейкоплакии чаще сочетается с эпителиальной гиперплазией.

При веррукозной лейкоплакии определяется мощный гиперкератоз, редко сочетающийся с небольшими очагами паракератоза, иногда в патологический процесс вовлечен блестящий слой; зернистый слой состоит из 4-5 рядов клеток с хорошо выраженной зернистостью, шиповидный слой - из 8-12 рядов клеток. Иногда выявляются атипичные клетки. В отдельных случаях выражен акантоз, сопровождающийся удлинением и расширением эпителиальных выростов.

Значительно чаще такая дискомплексация клеток шиповидного слоя и клеточная атипия выражены при эрозивной форме лейкоплакии, при которой воспалительная реакция в строме достигает максимума (расширенные лимфотические и кровеносные сосуды, резкое изменение стенок глубоколежащих сосудов стромы) [92].

При начинающемся озлокачествлении лейкоплакии, помимо удлинения эпителиальных выростов далеко за физиологическую границу, наблюдается дискомплексация клеток нижних рядов шиповидного и базального слоев, разрушение базальных мембран, происходит увеличение числа и величины ядрышек в клетках нижних рядов шиповидного слоя.

Таким образом, особенности злокачественной трансформации эпителия СОР бывает сложно оценить, поэтому необходимо искать дополнительные диагностические критерии, позволяющие более точно определить степень дисплазии эпителия СОР [18, 42, 103].

В настоящее время для диагностики дисплазии эпителия слизистой оболочки рта используется иммуногистохимический (ИГХ) метод, позволяющий точнее определить степень дисплазии (SIN1, SIN2, SIN3). Маркерами злокачественной трансформации являются белок Ki-67, маркер акантоза - белок p53, белки цитоскелета - цитокератин-8 и -19, Е-кадхерин и β-катенин, а также белок базальной мембраны - коллаген IV типа и фермент, расщепляющий его, - матриксная металлопротеиназа-9. Гистологический и ИГХ методы исследования необходимы для в диагностики различных форм лейкоплакии.

Одной из основных тенденций современной медицины является совершенствование неинвазивных методов диагностики патологических процессов, сопровождающихся изменениями структуры тканей. Стандартным методом, как уже говорилось, является гистологическое исследование биоптатов тканей. Взятие биоптата с периферии опухоли, где могут наблюдаться все стадии процесса от cancerinsitu до дисплазии разных степеней, по мнению G. Ghurani (2001), - наиболее частая причина ложноотрицательных результатов биопсии. Поэтому информация о внутренней структуре биологических тканей важна и для диагностики заболеваний, и для адекватного наблюдения за результатами лечения.

Рутинные методы визуализации - компьютерная томография и магнитно-резонансная томография - позволяют оценить структурные особенности тканей с пространственным разрешением не выше 100-1000 мкм [60, 128]. В последнее время предпринимались попытки приблизить разрешающую способность методов к клеточному уровню (≈10 мкм), что стало возможным для ядерного магнитного резонанса, конфокальной оптической микроскопии и оптической когерентной томографии (ОКТ) [39, 51, 52, 57, 65, 66, 105].

Суть метода ОКТ заключается в отображении структуры биологических тканей организма (в частности, СОР) в поперечном срезе с высоким уровнем разрешения, что обеспечивает получение прижизненной морфологической информации на микроскопическом уровне. Действие ОКТ основано на принципе низкокогерентной интерферометрии [17, 20, 28, 71].

Обладая всеми перечисленными характеристиками, ОКТ в ближайшие годы может найти широкое применение в стоматологии как неинвазивный метод диагностики различных степеней дисплазии СОР.

Лечение лейкоплакии - сложная задача, так как данное заболевание относится к предраковым состояниям [37]; необходимо говорить о дифференцированном врачебном подходе к разным формам заболевания, ибо каждая из них обладает разным потенциалом озлокачествления. Отсюда следует, что методы лечения могут быть разделены на: медикаментозные, хирургические и комбинированные [74].

Однако непременным условием лечения разных форм лейкоплакии является прежде всего прекращение воздействия экзогенных раздражителей. В первую очередь это относится к курению, жеванию табака, употреблению алкоголя и приему раздражающей, горячей и пряной пищи.

Не менее важна в лечении лейкоплакии санация полости рта, удаление разрушенных зубов, пришлифовывание острых краев зубов, ортопедическое лечение, включающее в себя рациональное протезирование и замену зубных протезов, изготовленных из разнородных металлов.

Местное лечение состоит в назначении кератопластиков (витамин А, Е, β-каротин), нормализующих процессы ороговения и улучшающих метаболизм в пораженной ткани.

Ряд авторов отмечают выраженный эффект местного применения антимикотических средств (10% бура в глицерине, крем Клотримазол и т.п.). J. Epstein, F. Wong [64] применяли местно цитостатик блеомицин как дополнительное средство лечения тяжелых форм лейкоплакии СОР, когда хирургическое иссечение по тем или иным причинам было невозможным.

Общая медикаментозная терапия включает в себя назначение в больших дозах витамина А. Известно, что витамин А способствует нормализации синтеза ДНК и РНК клеток эпителия, ускоряя пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов.

В настоящее время широкое применение получили дериваты витамина А - ретиноиды [64]. Воздействуя на генетический аппарат клетки, они нормализуют процессы пролиферации и дифференциации эпителия и мезенхимы, влияют на состояние клеточных мембран.

В лечебной практике используют тигазон, изатретиноин (13-цис-ретиноидная кислота) в суточной дозе составляет от 25 до 50 мг; курс лечения до трех недель.

Кроме витамина А и его аналогов, некоторые авторы [38, 117] назначают витамин Е и С в сочетании с витаминами группы В и фолиевой кислотой. Общеизвестно, что витамины В и С являются природными антиоксидантами, регулируют окислительно-восстановительные реакции, регенерируют ткани, нормализуют гипоксин и регулируют процессы клеточной пролиферации.

Как говорилось выше, работы последних лет свидетельствуют о роли в процессах малигнизации и снижении местного иммунитета некоторых биотипов Candida albicans, способствующих развитию лейкоплакии, поэтому обосновано включение противокандидозных препаратов в лечебный процесс [100].

Ряд авторов [89, 95] включают в комплексное лечение антимикотические средства общего действия (Флюкостат, дифлюкан, низорал и др.). Препараты назначают внутрь на 7-10 дней, доза варьирует от 50 до 100 мг/сут.

Некоторые отечественные и зарубежные авторы [11] в своих работах при лечении лейкоплакии СОР упоминают препараты, получившие название «адаптогены», в частности фитомикстуру Фитомикс-40. В состав данного препарата входят 40 компонентов, обладающих противовоспалительным, диуретическим, желчегонным, седативным действием.

По данным работы И.К. Евсеевой [10] в комплексное лечение лейкоплакии СОР были включены такие препараты, как кланин и фитолан. Относящиеся к группе биологически активных добавок, они изготовлены из экстрактов хвои и ламинарии и обладают выраженными антиоксидантными свойствами. Препараты принимают по 2 таблетки 3 раза в день или по 50-60 капель 2-3 раза в день после еды.

Говоря о возникновении лейкоплакии у мужчин и женщин в определенном возрастном периоде, Л.В. Петрова и соавт. (2004) применяли препарат спиронолактон, являющийся конкурентным антагонистом альдостерона. Препарат назначали по 200 мг/сут постепенным снижением дозы до 50 мг/сут. Общий курс - 4 мес.

Работы некоторых авторов [24], как указано выше, посвящены обнаружению изменений ЖКТ и сахарного диабета у больных с лейкоплакией полости рта, в связи с этим необходимо лечение этих фоновых видов патологий необходимо. Б.М. Пашков (1969), А.Л. Машкиллейсон [15], В.М. Абрамова (1984) рекомендуют лечение пациентов с лейкоплакией СОР у гастроэнтеролога, эндокринолога, общего терапевта с назначением препаратов панзинорм, пиридоксин и их аналогов.

Исходя из результатов исследований о нарушениях в иммунной системе у пациентов с лейкоплакией СОР, ряд авторов [98, 107, 131] применяли интерферон-α, который, по их мнению, контролировал течение лейкоплакии и препятствовал ее малигнизации, что, вероятно, можно связать с его воздействием на активность NK.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что устранение экзогенных факторов и применение местной терапии дает положительный результат при лечении плоской лейкоплакии и лейкоплакии Таппейнера. При тяжелых формах лейкоплакии требуется, помимо местной терапии, назначение препаратов общего действия и хирургических методов лечения. Хирургическое вмешательство, особенно при веррукозной и эрозивной формах лейкоплакии, является на сегодня распространенным методом лечения [2-5], особенно когда размеры очага позволяют иссечь его в пределах здоровых тканей и одновременно имеется возможность провести тщательное гистологическое исследование для выявления начала озлокачествления лейкоплакии [133].

По мнению некоторых авторов [69], основным методом оперативного лечения является иссечение участка лейкоплакии скальпелем. Следует отметить, что данный метод показан, когда размеры лейкоплакического очага четко контурируют со здоровой слизистой и доступ к ним не затруднен.

В свое время широкое распространение имели электрокоагуляция и криодеструкция, которые можно отнести к физическим методам лечения лейкоплакии [84, 101, 106].

Ряд авторов [73] успешно применяли гелий-неоновый лазер в сочетании с криовоздействием на очаги поражения. L. Gaspar, G. Szabo (1990) использовали лазерное хирургическое воздействие у 126 больных лейкоплакией СОР и у 118 было получено клиническое излечение. Но в дальнейшем у 98 пациентов в течение 5 лет возник рецидив заболевания на прежних участках поражения. Относительно высокую частоту рецидивов наблюдали M. Schoelch и соавт. (1999): у 41 пациента из 70 возник рецидив, а у 5 отмечалась малигнизация процесса.

Тем не менее лазерная хирургия широко применяется при лечении данной патологии СОР [44]. Использование современных лазерных методов [50, 104, 109] позволяет добиться качественных результатов в лечении тяжелых форм лейкоплакии (веррукозная и эрозивная).

Стремительное развитие лазерных технологий в 90-х годах прошлого века позволило внедрить в широкую практику щадящие, малоинвазивные методы лечения лейкоплакии СОР, одним из которых является фотодинамическая терапия (ФДТ) [8, 33, 60].

ФДТ основана на способности фотосенсибилизатора селективно накапливаться в опухолевой ткани [21, 22, 26, 29]. В присутствии кислорода под воздействием лазерного света с длиной волны, соответствующей типу поглощенного фотосенсибилизатора, развивается фотохимическая реакция, которая приводит к образованию синглентного кислорода и других окислителей с последующей избирательной гибелью опухолевых клеток. Заживление дефекта тканей происходит с образованием нежного рубца, что сохраняет окружающие здоровые ткани [55, 120].

В России для ФДТ применяются отечественный препарат Фотогем [23, 25], разработанный в Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.Л. Ломоносова, а также фотосенсибилизатор Фотодитазин, у которого наблюдается несколько полос поглощения на длинах волн 400, 504, 534, 608 и 662 нм.

Ряд авторов использовали Фотосан, вводимый внутривенно из расчета 2,0 мг/кг в затемненном помещении. Сеанс ФДТ проводили через 3 ч после введения препарата; время облучения 1 поля составляло 10 мин, мощность не превышала 167 мВ/см². Как правило, на месте резорбированной опухоли формировался нежный белесоватый рубчик.

В настоящее время ФДТ применяется как самостоятельный метод или в сочетании с химиолучевым или комбинированным методом лечения при раке ротоглотки, СОР, языка и нижней губы [59, 60, 81]. ФДТ показала положительные результаты при лечении лейкоплакии СОР как предракового заболевания [27, 83, 87, 88].

Ряд американских ученых [75, 86, 119] была предприняли попытку лечения веррукозной лейкоплакии с использованием местной ФДТ с фотосенсибилизатором Фотофрином и ALA.

На сегодня ФДТ одобрена онкологами как метод полиативной терапии при начальных стадиях рака, «неудобных» локализациях очагов на лице, ушных раковинах, а также при комбинированном и комплексном лечении в случаях рецидивов рака кожи, нижней губы и языка [124].