Особенности течения и исходы беременности при резус-изоиммунизации. Опыт внутриутробного переливания крови при резус-изоиммунизации

Необходимость антенатального лечения пациенток с тяжелыми формами гемолитической болезни плода (ГБП) не вызывает сомнений, однако сложности диагностики и частота осложнений, связанных с внутриутробными операциями, требуют поиска новых и более точных методов исследования [1—5].

Иммуноконфликтная беременность чаще всего связана с несовместимостью по системе AB0 или по системе резус [6, 7]. Система резус включает десятки антигенов (АГ), расположенных на поверхности эритроцитов [8—10].

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБПиН) является следствием разрушения эритроцитов материнскими антителами класса иммуноглобулина (Ig) G к D-антигену эритроцитов плода [11, 12].

Эритроциты плода, попадая в кровоток матери, вызывают первичный иммунный ответ. Выработка антител (АТ) класса IgM происходит в течение первых 3—5 сут, за это время происходит распознавание АГ. Пик концентрации АТ достигается к 15-м суткам. После этого в течение месяца АТ циркулируют в кровотоке, и начинает преобладать синтез IgG над синтезом IgM. В течение 6 мес концентрация АТ снижается. Молекула IgM не способна проникнуть через плацентарный барьер ввиду своей большой молекулярной массы. В связи с этим резус-конфликт не возникает при первичном иммунном ответе. Первичный иммунный ответ характеризуется медленной скоростью антителообразования и низким титром АТ. При повторном сенсибилизирующем событии возникает вторичный иммунный ответ, который характеризуется высокой скоростью антителообразования, высоким титром АТ с преобладанием класса IgG и их длительной циркуляцией в организме [13]. IgG имеют меньшую молекулярную массу и способны проникать трансплацентарно. Наиболее агрессивными считаются подклассы IgG1 и IgG3, именно они ассоциированы с высоким риском гемолиза [14].

К стандартным и наиболее распространенным методам диагностики резус-изоиммунизации относится непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса). В 1986 г. французский ученый V. Lapierre предложил применять микротипирующую гелевую технологию, в основе которой стоит комбинация методов агглютинации и гель-фильтрации эритроцитов в агаровом геле «сефадекс», помещенном в микропробирки [13]. Гелевый метод диагностики обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Несмотря на то что, по данным современной литературы, практически отсутствует корреляция между титром АТ и тяжестью ГБП, определение количества и класса АТ помогает клиницистам в проведении дифференциальной диагностики причин появления ультразвуковых признаков анемии плода. Кроме того, мы часто сталкиваемся с проблемой позднего выявления АТ по причине несвоевременного обследования беременных. Крайне важен тщательный сбор анамнеза с целью выявления потенциально сенсибилизирующего фактора для решения вопроса о своевременной профилактике [15].

Еще одной и не менее важной проблемой являются срок и метод родоразрешения беременных с анемической формой ГБП [16—18]. Согласно клиническим рекомендациям, родоразрешение пациенток после внутриутробного переливания крови преимущественно проводится абдоминальным путем [19].

На базе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. акад. В.И. Краснопольского» обследовано 169 беременных с резус-конфликтом с января 2018 г. по август 2024 г., все пациенткам проведены стандартное обследование и ультразвуковой контроль за показателями в средней мозговой артерии (СМА) плода каждые 1—2 нед после 20 нед гестации.

Критериями включения в исследование были наличие антиэритроцитарных АТ в сыворотке крови беременной, отсутствие специфической профилактики резус-изоиммунизации после предыдущей беременности (внутримышечное введение иммуноглобулина человека антирезус Rh0(D)), выполнение операции внутриутробного переливания крови (ВПК) в данную беременность, повторная беременность. Критериями исключения были отсутствие антиэритроцитарных АТ, своевременное проведение специфической профилактики резус-изоиммунизации (внутримышечное введение иммуноглобулина человека антирезус Rh0(D)) после предыдущей беременности, отсутствие показаний к ВПК, первобеременные пациентки.

Среди 169 обследованных пациенток критериям включения и исключения соответствовали 46 беременных с ультразвуковыми признаками тяжелой анемии плода, которые были включены в ретроспективный анализ. Все 46 беременных перенесли ВПК. Показанием к операции ВПК служила максимальная систолическая скорость кровотока (МССК) в СМА плода по данным УЗИ, превышающая 1,5 МоМ.

Для анализа была применена описательная статистика качественных переменных, данные представлены в виде абсолютных и относительных частот. Выполнялся расчет процентной доли и стандартного отклонения. Анализ данных и проведение расчетов проводились с помощью программы Excel.

Возраст беременных колебался от 24 до 42 лет. Все беременные были повторнородящими, у 8 (17,4±5%) пациенток предстояли вторые роды, у 13 (28,3±6%) — третьи роды, у остальных 25 (54±7%) — четвертые роды и более. У 22 (47,8±7%) среди обследованных беременных анамнез был отягощен рождением детей с гемолитической болезнью разной степени тяжести. При этом 8 детей имели желтушную форму, 12 детей — анемическую форму и 2 ребенка родились с отечной формой ГБПиН (таблица).

Данные анамнеза пациенток, которым было выполнено ВПК во время данной беременности

Одно ВПК проведено 23 (50±10%) пациенткам. В данной группе сроки выполнения операции варьировали от 26,5 до 35,1 нед гестации. Средний срок родоразрешения составил 36,4 нед. Среди 23 пациенток анемия тяжелой степени (снижение уровня гемоглобина более чем на 15% от нормы для данного гестационного срока) по результатам клинического анализа пуповинной крови зафиксирована у 13 (56,5%), у остальных плодов была невыраженная анемия или нормальный уровень гемоглобина. Объем переливаемой крови рассчитывали по формуле согласно клиническим рекомендациям [19].

После операции беременность была пролонгирована у 19 (82,6%) пациенток в среднем на 21,4 дня. У 2 (8,7±6%) пациенток операция внутриутробного переливания эритроцитарной массы, обедненной лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ), осложнилась острой гипоксией плода, в связи с чем они были родоразрешены в экстренном порядке абдоминальным путем. У 2 (8,7%) пациенток произошла антенатальная гибель плода в течение первых суток после операции ВПК. Среди 23 беременных 7 (30,4±10%) были родоразрешены в сроки 30,0—33,6 нед гестации, 11 (47,8±10%) — в 34,0—36,6 нед и у 3 (13±7%) были срочные роды. Стоит отметить, что 4 (17,3±8%) пациентки родили через естественные родовые пути, при этом состояние детей при рождении было оценено у 2 на 7 и 8 баллов (1-я и 5-я минуты соответственно) по шкале Апгар, а у 2 — на 8 и 9 баллов; 17 (73,9±9%) беременных были родоразрешены абдоминальным путем, из них 11 (64,7±10%) — в плановом порядке и 6 (35,3±10%) — в экстренном. Показаниями к кесареву сечению служили прогрессирование ГБП (52,2±10%), наличие рубца на матке (21,7±8%) и острая гипоксия плода (8,7±6%). У 3 (13±7%) новорожденных диагностирована внутриутробная пневмония, 14 (60,9±10%) новорожденным потребовалось проведение операции заменного переливания крови (ОЗПК) после рождения.

Дважды ВПК выполнено у 18 (39,1±11%) беременных. В этой группе такая операция проводилась в сроки с 23,2 до 32,3 нед гестации. Средний срок родоразрешения составил 34,6 нед. Перед первым ВПК уровень гемоглобина в пуповинной крови соответствовал анемии тяжелой степени у 15 (83,3±9%) плодов, а перед повторным ВПК у 13 (72,2±10%; проценты в этой группе вычислены условно). Интервал между переливаниями составил в среднем 19,5 дня. Пролонгировать беременность после второго ВПК удалось в среднем на 16,1 дня. У 3 (16,7±9%) пациенток повторная операция осложнилась острой гипоксией плода, в связи с чем выполнено экстренное кесарево сечение. У 1 (5,5±5%) пациентки в первые сутки после ВПК произошла антенатальная гибель плода, при этом, по данным патологоанатомического заключения, плацента была с морфологическими признаками, характерными для ГБП (патологическая незрелость ворсинчатого дерева, наличие эритробластов в сосудах и капиллярах ворсин). Среди 17 беременных 2 были родоразрешены до 29,6 нед, 5 родили в сроке гестации 30,0—33,6 нед, 6 пациенток родоразрешены в сроки 34,0—36,6 нед и у 4 были срочные роды. У 5 пациенток произошли самопроизвольные роды, при этом состояние детей при рождении оценивалось у троих на 7 и 8 баллов по шкале Апгар, а у двоих — на 8 и 9 баллов. Абдоминальное родоразрешение потребовалось 12 беременным, среди них трем — в экстренном порядке по причине острой гипоксии плода, а в плановом — 9 беременным, при этом у 7 показанием к кесареву сечению послужило прогрессирование ГБП, а в двух наблюдениях — наличие рубца на матке. У 6 новорожденных была рентгенологически подтверждена внутриутробная пневмония. Проведение ОЗПК потребовалось 12 новорожденным.

Трижды ВПК было проведено 2 (4,3%) беременным в сроки гестации 26,4 нед и 32,6 нед. Средний срок родоразрешения составил 33,6 нед. У одного из плодов при кордоцентезе перед каждым ВПК была подтверждена анемия тяжелой степени, в то время как у второго плода, несмотря на ультразвуковые признаки тяжелой анемии, уровень гемоглобина в пуповинной крови не соответствовал анемии тяжелой степени. Интервал между первым и вторым ВПК составил в среднем 16 дней, а вторым и третьим ВПК — 19,5 дня соответственно. Беременность была пролонгирована после третьего ВПК в среднем на 16,5 дня. Обе пациентки были досрочно родоразрешены в плановом порядке в связи с прогрессированием ГБП. Одна из них абдоминально в сроке гестации 31,2 нед. Ребенок родился в тяжелом состоянии с оценкой по шкале Апгар 6 и 7 баллов с признаками внутриутробной пневмонии. В первые сутки жизни выполнена ОЗПК. У второй пациентки также проведено абдоминальное родоразрешение в 36 нед. Ребенок родился в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8 и 8 баллов с нормальным уровнем гемоглобина и повышенным уровнем билирубина, в связи с чем проводилась фототерапия, показаний к ОЗПК не было.

Трем (6,5%) беременным, которые перенесли ВПК 4 раза, данная операция выполнялась в сроки гестации 24,5—32,3 нед. Все беременные родоразрешены досрочно. Средний срок родоразрешения составил 34,2 нед. При операциях ВПК у всех плодов подтверждена тяжелая анемия. Интервал между первым и вторым кордоцентезом в среднем составил 12 дней, между вторым и третьим — 18,3, между третьим и четвертым — 12,3 дня. После четвертого ВПК удалось пролонгировать беременность в среднем на 17,3 дня. Все пациентки были родоразрешены в плановом порядке абдоминальным путем в сроки гестации 33,3; 35,1 и 34,2 нед. Показанием к родоразрешению служило прогрессирование ГБП. Все дети родились в тяжелом состоянии с тяжелой анемией, что потребовало проведения ОЗПК. У одного новорожденного была внутриутробная пневмония.

В проведенном исследовании средний срок родоразрешения не имел корреляции с количеством перенесенных внутриутробных переливаний ЭМОЛТ, однако среди пациенток, которые перенесли одну и две такие операции, у 17% произошли роды при доношенном сроке, в том числе были самопроизвольные роды. Следует отметить, что у беременных неоднократные операции ВПК (3 и более) позволили пролонгировать беременность до 30 нед гестации и дольше.

Операция заменного переливания крови потребовалась всем детям, рожденным после четырех ВПК, что закономерно. Внутриутробная пневмония диагностирована у 11 (25,6±6%) новорожденных. Все беременные получали антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия при проведении ВПК. Наибольшее число внутриутробных пневмоний диагностировано среди детей, которые перенесли 2 ВПК и более.

Осложнения, связанные с кордоцентезом и ВПК, зафиксированы у 8 (17,4±5%) пациенток, среди которых 5 родоразрешены по поводу острой гипоксии в экстренном порядке, а у 3 в течение первых суток была выявлена антенатальная гибель плода. При анализе причин внутриутробной гибели плодов у одной пациентки причиной было кровоизлияние в вартонов студень, что привело к компрессии сосудов пуповины. В двух случаях причиной служила остановка сердца на фоне гиперволемии.

В настоящее время ВПК является наиболее рациональным и патогенетически оправданным способом лечения пациенток с ГБП. В нашем исследовании приведены данные особенностей течения беременности, способы и сроки родороразрешения пациенток, перенесших различное число ВПК.

Так, среди пациенток, которые перенесли одну и две такие операции, у 17% произошли роды при доношенном сроке, в том числе были самопроизвольные (19,6%). Все пациентки, которые перенесли три и четыре ВПК, были родоразрешены преждевременно и абдоминально в плановом порядке. В одном из исследований, которое посвящено изучению проблемы многократных внутриутробных переливаний, А.А. Смирнова и соавт. [1] описали сроки родоразрешения пациенток до 36 нед и в 100% абдоминальным путем.

Следует отметить, что у беременных неоднократные операции ВПК (3 и более) позволили нам пролонгировать беременность до 30 нед гестации и дольше, что существенно улучшило прогноз для новорожденных. Кроме того, своевременное начало выполнения внутриутробных гемотрансфузий также позволяет улучшить перинатальные исходы. Схожие результаты описаны и в других исследованиях, что подтверждает необходимость ранней диагностики ГБП [1, 20, 21].

В нашем исследовании частота ОЗПК в описываемых группах была сопоставима и статистически значимо не различалась. В то же время А.А. Смирнова и соавт. [1] описывали взаимосвязь между ранним началом ВПК и меньшим числом ОЗПК.

Выживаемость детей после перенесенных ВПК составила 93,5%, что сопоставимо с результатами других исследований (90—98,5%) [5, 22, 23].

В литературе мало данных об инфекционных осложнениях у новорожденных, перенесших ВПК. По результатам нашего исследования, течение раннего неонатального периода чаще осложнялось внутриутробной пневмонией у детей после повторных ВПК (33,3—50 против 13,1%).

Повторные внутриутробные переливания крови, несомненно, позволяют пролонгировать беременность, однако повышают риск развития инфекционных осложнений, в связи с чем при проведении повторного кордоцентеза необходимо рассматривать вопрос периоперационной антибактериальной терапии.

Следует отметить, что такой показатель, как максимальная скорость кровотока в средней мозговой артерии плода в настоящее время является единственным критерием диагностики внутриутробной анемии. По данным нашего наблюдения, в 32,6% случаев при проведении первого кордоцентеза тяжелая анемия не выявлена, поэтому необходим поиск новых и более специфичных критериев диагностики внутриутробной анемии как проявления резус-конфликта.

Таким образом, повторные ВПК позволяют пролонгировать беременность в зависимости от степени тяжести гемолитической болезни плода до максимально возможного большего срока, снижая тяжесть гемолитической болезни новорожденного и число ОЗПК, тем самым улучшая перинатальные исходы.

Необходим персонифицированный подход к выбору сроков и способов родоразрешения после ВПК. Современная тенденция к выполнению ВПК в более поздних сроках гестации позволяет улучшить перинатальные исходы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Дальниковская Л.А., Капустина М.В.

Сбор и обработка материала — Дальниковская Л.А., Хапрова К.О., Куликова О.Н.

Статистическая обработка — Дальниковская Л.А., Хапрова К.О.

Написание текста — Дальниковская Л.А., Панов А.Е.

Редактирование — Капустина М.В., Будыкина Т.С.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Dal’nikovskaya L.A., Kapustina M.V.

Data collection and processing — Dal’nikovskaya L.A., Khaprova K.O., Kulikova O.N.

Statistical processing of the data — Dal’nikovskaya L.A., Khaprova K.O.

Text writing — Dal’nikovskaya L.A., Panov A.E.

Editing — Kapustina M.V., Budykina T.S.