Введение

Во время беременности происходят физиологические перестройки в организме женщины, которые приводят к изменениям функции щитовидной железы (ЩЖ). Данные механизмы адаптации работают лишь в условиях сохраненной функции ЩЖ и достаточного обеспечения организма йодом. Одним из первых факторов воздействия на ЩЖ при беременности является хорионический гонадотропин (ХГч), который вырабатывается плацентой и имеет структурное сходство с тиреотропным гормоном (ТТГ). Оба гормона состоят из двух субъединиц: одинаковой α-субъединицы и специфичной для каждого гормона β-субъединицы, что позволяет ХГч взаимодействовать с рецепторами ТТГ, стимулировать секрецию йодтиронинов по принципу прямой и обратной связи с подавлением выработки ТТГ. Указанные гормональные изменения происходят в пределах нормальных значений, но у 2% беременных проявляются лабораторным и зачастую клиническим тиреотоксикозом, что требует дифференциальной диагностики [1].

Еще одним немаловажным фактором является увеличение концентрации эстрогенов в организме беременной, которые увеличивают выработку тиреоидсвязывающего глобулина в печени, что транзиторно приводит к снижению концентрации свободного трийодтиронина (св. Т₃) и свободного тироксина (св. Т₄) [2].

После формирования плаценты активно начинают свою работу дейодиназы 2-го и 3-го типов. Эти ферменты выполняют защитную функцию и ограждают плод от повышенного уровня периферических тиреоидных гормонов; кроме того, их работа направлена на обеспечение плода йодом. Способность концентрировать йод ЩЖ плода приобретает к 12-й неделе беременности, а синтезировать собственные гормоны — с 16 нед. Такие механизмы работают только в условиях достаточного количества йода и сохраненной функциональной активности ЩЖ и необходимы для нормального развития плода [3].

Тиреотоксикоз во время беременности может быть обусловлен различными заболеваниями ЩЖ, наиболее часто — болезнью Грейвса [4]. Распространенность тиреотоксикоза во время беременности достигает 0,1—0,4%. Длительная гипертироксинемия, особенно в I триместре, может приводить к врожденным порокам развития, подавлению секреции ТТГ у плода и развитию внутриутробной гипоксии и асфиксии при рождении [5, 6]. Тиреотоксикоз повышает риск угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, преэклампсии и рождения маловесного ребенка [7—9]. По данным литературы, у больных с тиреотоксикозом часто отмечаются быстрые или стремительные роды за счет высокого уровня метаболических процессов. Согласно наблюдениям Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) частота быстрых родов у беременных с тиреотоксикозом составляет 2,4%, а частота слабости родовой деятельности — 3,4% [11].

Существует крайне мало причин развития тиреотоксикоза у беременных, одна из которых — снижение чувствительности тканей-мишеней к гормонам ЩЖ и вызывается мутацией в гене β-рецептора ЩЖ (THRB). Этот синдром был впервые описан в 1967 г. S. Refetoff и соавт. [10, 11]. Тип наследования при таком заболевании — аутосомно-доминантный, в 17% возможна мутация de novo [10, 12, 13]. Частота возникновения составляет 1:40 тыс. — 1:50 тыс. новорожденных [14]. На фоне снижения чувствительности гипофиза к периферическим тиреоидным гормонам нарушаются принципы прямой и обратной связи, что может приводить к компенсаторному увеличению ЩЖ в ответ на ее гиперстимуляцию [10]. Не существует специфического лечения этого заболевания, а терапия вне беременности носит симптоматический характер [15, 16]. Некоторые авторы считают, что во время беременности тактика ведения таких пациенток зависит от генотипа плода. Если плод унаследовал мутацию от матери, то число самопроизвольных абортов и осложнений во время родов не увеличивается, поэтому лечение не требуется [16].

Точную оценку фертильности и исхода беременности при мутации гена THRB было трудно уточнить до тех пор, пока не был обнаружен крупный азорский род португальского происхождения [7, 17], имеющий мутацию R343Q гена THRB. Ретроспективно были изучены 167 членов этого рода со снижением чувствительности тканей-мишеней к гормонам ЩЖ. Оценивались акушерский и перинатальный исходы в зависимости от генотипа матери, генотипа плода и того, от кого плод унаследовал мутацию (мать или отец). По данным исследования, фертильность в парах не была нарушена независимо от того, была ли мутация у женщин или у мужчин. У женщин с мутацией наблюдалось увеличение частоты самопроизвольных абортов в 3—4 раза по сравнению с их частотой у родственниц первой степени без мутации или у беременных без мутации, имевших плод с мутацией (наследование от отца; p=0,002). Разница по частоте генотипов в потомстве матерей с мутацией (20 с мутацией против 11 без мутации) в сочетании со значительно более высокой частотой самопроизвольных абортов свидетельствует, что беременные с мутацией теряют больше нормальных, чем пораженных мутацией плодов. Это не было обнаружено в потомстве отцов с мутацией, чьи супруги имели почти равное число детей с мутацией и без нее (15 и 12 соответственно; p=0,35) [7]. Вопреки данным, полученным при неконтролируемом материнском тиреотоксикозе на фоне диффузного токсического зоба (ДТЗ), у пациенток с мутацией гена THRB не наблюдалось увеличения частоты преждевременных родов, преэклампсии, мертворождений и перинатальных потерь. Поскольку матери со снижением чувствительности тканей-мишеней к гормонам ЩЖ не имели аутоантител к ЩЖ, сделан вывод, что самопроизвольные аборты были следствием прямого воздействия на плод высоких уровней материнских тиреоидных гормонов. Улучшение выживаемости плодов с мутацией объясняется врожденной адаптацией к высоким уровням тиреоидных гормонов, как и у их матерей [16, 18].

В 2017 г. P. Srichomkwun и соавт. [19] исследовали взрослых людей без мутаций гена THRB, принадлежащих к одной и той же азорской семье, рожденных у матерей с мутацией R243Q в одном аллеле гена THRB. Контрольными субъектами были взрослые, рожденные матерями без мутации, но их отцы были с мутацией. В каждой группе было три женщины и один мужчина, возраст от 22 до 54 лет. Младенцы без мутации, рожденные матерями с мутациями, имели значительно более низкую массу тела при рождении, чем их родные братья и сестры с мутацией. У них же отмечался тиреотоксикоз. Низкая масса тела при рождении и подавленный ТТГ у плодов, подверженных действию высоких уровней тиреоидных гормонов матерей с мутацией, вероятно, обусловлены увеличением экспрессии дейодиназы 3-го типа передней долей гипофиза, что усиливает местную деградацию Т₃. Высокие уровни тиреоидных гормонов у матери были способны вызывать катаболическое состояние у плода, аналогичное тому, которое развивается у детей и взрослых с неконтролируемым тиреотоксикозом. Матери с мутациями с более низким уровнем тиреоидных гормонов из-за предшествующей радиойодтерапии родили детей без мутации с нормальной массой и не подавленным ТТГ [19, 20].

Клиническое наблюдение. Пациентка 28 лет обратилась в поликлиническое отделение ГБУЗ МО «МОНИИАГ» в сроке беременности 9—10 нед.

В 2018 г. — неразвивающаяся беременность малого срока. Данная беременность вторая, наступила спонтанно, протекала с явлениями раннего токсикоза, в сроке 4—5 нед ТТГ 0,4 (0,4—4)¹ мМЕ/л, свободный Т₄ 279,8 (11,5—22,7) пмоль/л, свободный Т₃ 25,0 (3,5—6,5) пмоль/л. Угроза прерывания наблюдалась в 8—9 нед, проводилось лечение в стационаре.

Из анамнеза: в 13 лет при диспансерном обследовании выявлено повышение уровня тиреоидных гормонов, диагноз не уточнен. В 2010 г. диагностирован узловой зоб, проведены тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) узла и его склерозирование (заключение ТАБ утеряно). В 2018 г. лапароскопия (удаление эндометриоидных кист обоих яичников, коагуляция очагов эндометриоза), после оперативного лечения — резкое ухудшение состояния на фоне нарушения ритма сердца, лечение в ОРИТ, диагностирован тиреотоксикоз, по лабораторным данным выявлено повышение уровня св. Т₄, св. Т₃ при нормальном уровне ТТГ. Начата терапия тиамазолом 40 мг/сут — без эффекта. В марте 2019 г. пациентка поступила в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России. По данным инструментального и лабораторного обследования: ТТГ 2,19 (0,4—4) мМЕ/л, св. Т₄ 49,24 (9—20) пмоль/л, св. Т₃ 16,17 (2,5—5,5) пмоль/л, антитела (АТ) к рецепторам ТТГ 0,3 (0—1,75) МЕ/л, инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (ИПФР-1) 321, 4 (60—280) нг/мл, пролактин 699,5 (90—540) мЕд/л, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) 136,7 (26,1—110) нмоль/л.

ЭКГ: синусовая тахикардия с ЧСС 97 ударов в минуту.

УЗИ ЩЖ: V=22,0 см³. Множественные узлы максимальным размером до 1,0 см.

МРТ головного мозга (без контрастирования, так как пациентка отказалась): данных, подтверждающих очаговую патологию, не получено. Проба с октреотидом короткого действия (синтетический аналог соматостатина; табл. 1) не подтвердила ТТГ-продуцирующую аденому гипофиза.

Таблица 1. Результаты пробы с октреотидом у наблюдаемой пациентки

Проведено молекулярно-генетическое исследование гена тиреоидного гормона. Выявлен гетерозиготный вариант с.947>А р.R316H, который описан при резистентности к тиреоидным гормонам. Пациентка выписана домой, рекомендована тиреоидэктомия. Оперативное лечение не было проведено из-за наступившей беременности.

В сроке беременности 11 нед пациентка направлена в отделение хирургической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского» для проведения тиреоидэктомии. По данным гистологического исследования получена картина многоузлового нормо-макрофолликулярного зоба с кистозной трансформацией некоторых фолликулов. Сразу после оперативного лечения была назначена заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 50 мкг/сут в связи с сохраняющимся высоким уровнем периферических тиреоидных гормонов. Дальнейший подбор дозы указан в табл. 2. При скрининге в I триместре патологии не выявлено.

Таблица 2. Заместительная терапия левотироксином натрия наблюдаемой пациентки

Второй ультразвуковой скрининг проведен в 19—20 нед — без особенностей. Результаты глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (0, 60 и 120 мин) в сроке 25 нед — 4,2; 6,6 и 5,4 ммоль/л. В III триместре при УЗИ выявлены макросомия плода, гемодинамические нарушения в системе фетоплацентарного комплекса, по поводу чего проводилось лечение дипиридамолом, ксантинола никотинатом.

В сроке 39 нед в МОНИИАГ произошли срочные самопроизвольные роды живым здоровым мальчиком массой 3580 г, ростом 51 см с оценкой по шкале Апгар 8 и 9 баллов. На 4-е сутки у ребенка оценен тиреоидный статус — без патологии. Пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии. Доза левотироксина натрия снижена до 125 мкг/сут.

Обсуждение

В данном клиническом наблюдении обращал на себя внимание нормальный уровень ТТГ при высокой концентрации св. Т₃ и св. Т₄, что свидетельствовало о нарушении принципов прямой и обратной связи работы ЩЖ. Длительное и значительное повышение активности тиреоидных гормонов неприемлемо для пролонгирования беременности, так как сопряжено с развитием осложнений как для матери, так и для плода. В повседневной практике генетическое исследование плода в нашей стране не проводится, и беременность ведут «вслепую». Учитывая эпизоды мерцательной аритмии в анамнезе, крайне высокий уровень св. Т₃ и св. Т₄ в ранние сроки беременности, неразвивающуюся беременность в анамнезе и неизвестный генотип плода в данной беременности, высокий риск гипотрофии плода (если плод не унаследовал мутацию от матери), пациентку направили для проведения тиреоидэктомии с последующим назначением замещающей терапии левотироксином натрия, так как лечение тиреостатиками не приводит к значимому снижению концентрации периферических тиреоидных гормонов при данной патологии. После оперативного лечения оценивался уровень ТТГ и периферических тиреоидных гормонов (св. Т₃ и св. Т₄), а подбор дозы левотироксина натрия проводился по уровню св. Т₄. Уровень ТТГ не подавлялся до нормы, так как длительная гипертироксинемия может подавлять секрецию ТТГ у плода, а также ассоциирована с гипоксией, асфиксией при рождении и формированием маловесного плода [16].

Заключение

Таким образом, по нашему мнению, снижение чувствительности тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы не имеет типичной клинической картины, диагноз при обычном обследовании не выставляется и диагностика занимает десятилетия. Молекулярно-генетическое исследование является обязательным для уточнения диагноза. Выбор тактики лечения беременной с подтвержденной мутацией зависит от генотипа плода. Необходимо выяснить подробный анамнез исходов предыдущих беременностей, а также заболевания и наличие у других членов семьи снижения чувствительности тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы. Необходимы уточнение генотипа плода при известной мутации у матери — проведение молекулярно-генетического исследования (кордо/амниоцентез), и по результатам решение вопроса о необходимости терапии. Если плод унаследовал мутацию от матери, то число самопроизвольных абортов и осложнений во время родов не увеличивается, поэтому лечения не требуется. Если плод не имеет мутации, а в анамнезе были самопроизвольные аборты, можно рассмотреть вопрос об оперативном лечении (тиреоидэктомии) во II триместре беременности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова

Сбор и обработка материала — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова, В.В. Овчинникова, Т.А, Бритвин, А.В. Кривошеев

Написание текста — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова

Редактирование — Ф.Ф. Бурумкулова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — M.A. Plekhanova, F.F. Burumkulova

Collection and processing of material — M.A. Plekhanova, F.F. Burumkulova, T.A. Britvin, V.V. Ovchinnikova, A.V. Krivosheev

Text writing — M.A. Plekhanova, F.F. Burumkulova

Editing — F.F. Burumkulova

Authors declare lack of the conflicts of interests.

¹В скобках с числовыми показателями указаны референсные уровни гормона.