Введение

Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) относится к группе психосоматических расстройств, ассоциированных с женским репродуктивным циклом. Помимо ПМДР, к данной категории относятся также такие расстройства, как стресс-зависимые нарушения менструального цикла [1], послеродовые депрессии [2] и психические расстройства постменопаузального периода [3].

ПМДР проявляется когнитивно-аффективными и соматическими нарушениями, уникальностью которых по сравнению с другими аффективными расстройствами является цикличность, тесно связанная с лютеиновой фазой менструального цикла. Психопатологические проявления нарастают в последнюю неделю перед менструацией и полностью редуцируются в ее первые дни. Большинство женщин репродуктивного возраста испытывают легкий дискомфорт или умеренные симптомы, называемые предменструальным синдром (ПМС), которые существенно не мешают их профессиональной, социальной и личной жизни. Однако 5—8% женщин репродуктивного возраста страдают от тяжелых симптомов, которые значительно нарушают качество их жизни [4]. Распространенность ПМДР согласно DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fifth edition — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5-го издания) колеблется от 1,8 до 5,8% среди менструирующих женщин в Соединенных Штатах.

Показатели множества проведенных исследований демонстрируют некоторые региональные различия [5] (рис. 1). В России среди женщин в возрасте от 15 до 45 лет с регулярным менструальным циклом в отсутствие других психических расстройств ПМДР составляет 15,6% [6]. По данным исследования [7], в Болгарии распространенность синдрома составляет 3,3%, а в Индии — 8% [8]. В странах Восточной Азии показатель значительно ниже — 1,3—2,8% [9].

Рис. 1. Распространенность ПМДР и ПМС в некоторых странах.

Авторы предполагают, что такая неоднородность данных является следствием культурных и традиционных установок, в соответствии с которыми женщины не хотят сообщать свои жалобы. Различий в распространенности симптомов ПМДР среди европеоидной и негроидной рас не выявлено.

Статистически значимыми факторами риска развития ПМДР являются наличие ПМС или ПМДР в семейном анамнезе [10], возраст 15—24 года, высшее или незаконченное высшее образование, отсутствие регулярной половой жизни [3], стрессовые ситуации, наличие тревожных расстройств [11], а также дефицит некоторых микронутриентов (тиамин, рибофлавин, ниацин, пиридоксин, фолаты, цианокобаламин), вовлеченных в различные механизмы биосинтеза нейротрансмиттеров, которые, возможно, участвуют в патофизиологии ПМДР [12].

Симптомы данного расстройства существенно снижают качество жизни женщин: происходит ухудшение физического и эмоционально-психического благополучия, выявляется дисфункция в социальной и профессиональной сферах. С этим связаны более частые невыходы на работу, сниженная производительность труда, ухудшение отношений с другими людьми и более частое посещение медицинских учреждений. При обследовании студенток медицинского университета [10] было установлено, что симптомы ПМДР отрицательно влияют на их успеваемость. Существуют также исследования, подтверждающие повышение частоты возникновения суицидальных мыслей и попыток у женщин с ПМДР во время лютеиновой фазы менструального цикла [13].

Наряду с симптомокомплексами депрессивного спектра и соматическими нарушениями, ПМДР включает также личностные и межличностные проявления. Несмотря на то, что расстройство существенно отражается на работоспособности, учебе и социальном функционировании, оно не всегда квалифицируется как проявление психической патологии, требующее соответственного лечения, а чаще расценивается как родственниками и окружающими людьми, так и самими пациентками как норма или личностные особенности, свойственные женщине, что вызывает значительные трудности в распознавании и диагностике ПМДР [14]. Распознаванию расстройства способствуют нижеследующие клинические критерии, указанные в DSM-5.

A. В течение последнего года как минимум в лютеиновой фазе двух последовательных менструальных циклов должны присутствовать, по крайней мере, пять из перечисленных симптомов. Хотя бы один из симптомов должен соответствовать первым четырем:

1) подавленное настроение, безнадежность, идеи самоуничижения;

2) напряжение, тревога;

3) выраженная аффективная лабильность с перемежающимися приступами слезливости;

4) постоянная раздражительность, гневливость, усиление межличностных конфликтов;

5) снижение интереса к обычным видам деятельности;

6) трудности концентрации внимания;

7) усталость, недостаток энергии, сонливость;

8) изменение аппетита с перееданием или потребностью в специфической (иногда несъедобной) пище;

9) гиперсомния или инсомния;

10) соматические симптомы (ощущение напряжения или боли в молочных железах, чувство разбухания тела или прибавка массы тела, головные, суставные и мышечные боли).

B. Симптомы сохраняются в течение последней недели фазы желтого тела.

C. Проявления симптомов ослабевают через несколько дней после начала фолликулярной фазы.

D. Симптомы отсутствуют в течение недели после менструации.

E. Симптомы препятствуют профессиональной деятельности, обучению, привычной социальной активности, нарушают межличностные отношения.

F. Симптомы не являются экзацербацией (обострением) другого расстройства. Например, большого депрессивного, панического, дистимического или личностного расстройства (хотя могут и перекрываться любыми другими расстройствами).

Значительное ухудшение качества жизни женщин, вызванное ПМДР, вынуждает их часто обращаться за лечением [15]. В результате возникает необходимость выяснения этиологии данного расстройства, что может способствовать подбору не только симптоматической, но и этиотропной терапии.

Потенциальными биологическими факторами являются чувствительность центральной нервной системы (ЦНС) к женским стероидным гормонам, такие генетические и психосоциальные факторы, как стресс. Но так как существует очевидная связь между симптомами ПМДР и колебанием уровня стероидов в сыворотке крови в зависимости от менструального цикла, то одна из основных ролей в патогенезе этого расстройства приписывается гормональному фактору [16]. Однако по уровню гормонов в сыворотке периферической крови пациентки с ПМДР не отличаются от женщин, не имеющих симптомов в лютеиновую фазу [17, 18]. Этот факт и преимущественно аффективная симптоматика свидетельствуют о том, что возможное ключевое звено патогенеза локализовано в ЦНС.

В настоящее время существует несколько вариантов лечения ПМДР. К препаратам первой линии назначений относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [19]. Многочисленные исследования подтверждают их эффективность в отношении как аффективных, так и соматических симптомов. В отличие от депрессивных расстройств терапевтический ответ при ПМДР на СИОЗС в низких дозах наступает в течение 2—3 дней. Однако существуют противоречивые мнения относительно эффективности СИОЗС у большого числа женщин. Некоторые исследования демонстрируют низкие показатели ответа на терапию СИОЗС [20, 21]. Препаратами второй линии являются комбинированные пероральные контрацептивы (КОК). На фоне приема КОК возможно снижение частоты ряда симптомов, однако полного выздоровления пациенток добиться не удается [22, 23]. В ряде наблюдений когнитивно-поведенческая терапия и изменение образа жизни также показывают положительные результаты в лечении ПМДР как отдельно, так и в сочетании с фармакотерапией [24].

Если перечисленные формы терапии недостаточно эффективны, в отношении резистентных форм ПМДР прибегают к использованию препаратов гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), которые понижают уровень гормонов яичников до постменопаузального уровня, что сопряжено со значительным риском возникновения побочных эффектов [16].

Последним и необратимым вариантом лечения при тяжелом ПМДР, не отвечающем на другие виды терапии, являются радикальные хирургические операции, такие как тотальная гистерэктомия и двусторонняя овариэктомия [25], но такие методы лечения в молодом возрасте применяются редко, как правило, при онкологических заболеваниях, и сопряжены с высоким риском развития осложнений.

Кроме того, возникают сложности с подбором терапии у женщин, планирующих беременность, которые вынуждены прекратить прием гормональных контрацептивов, а в некоторых случаях отказаться от психотропных препаратов или изменить их дозировки. На ранних сроках беременности, в отсутствие менструальных циклов, у пациенток часто возникает ремиссия, однако в III триместре, послеродовом периоде и периоде лактации формируются факторы высокого риска возобновления симптомов или возникновения послеродовой депрессии вследствие резких гормональных колебаний [26].

В связи с этим возникает необходимость выяснения нейробиологических основ данного расстройства для поиска более эффективных и безопасных методов лечения с воздействием на звенья патогенеза ПМДР.

В настоящем обзоре рассматривается доказательство одного из вероятных механизмов развития предменструального дисфорического расстройства — влияние на симптомы заболевания нейростероидов, которые являются связывающим звеном между аффективными расстройствами и фазами менструального цикла [4].

При изложении роли нейростероидов целесообразно дать обновленное представление о функционировании нейростероидной системы и основных точках приложения нейростероидов в ЦНС.

Нейростероиды — это стероиды, которые синтезируются в пределах нервной ткани de novo из холестерина (син. холестерол). Доказано, что ферменты, участвующие в их синтезе и метаболизме, экспрессируются в головном мозге, а после удаления стероидогенных тканей продолжают присутствовать в нервной системе. К ним относятся также стероиды, синтезированные в пределах нервной системы, но из периферических метаболических предшественников [27].

Интерес представляет не только новообразование нейростероидов из холестерина, но также превращение некоторых из них в нейроактивные метаболиты, которые могут регулировать нервные функции.

Нейростероидогенез начинается с переноса холестерина в митохондрии при участии и регуляции стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) и транслокационного белка TSPO. За этим этапом следует превращение холестерина в прегненолон при помощи фермента цитохрома p-450, из которого вне митохондрий образуется прогестерон. Прегненолон также может метаболизироваться до дигидроэпиандростерона, который является предшественником андростендиона и тестостерона [28].

В пути метаболизма прегненолона до прогестерона последний может быть последовательно превращен в его нейроактивные 5α-восстановленные метаболиты: 5α-дигидропрогестерон (с помощью 5α-редуктазы) и 3α—5α-тетрагидропрогестерон — аллопрегнанолон (с помощью 3α-гидроксистероиддегидрогеназы) [27]. Кроме того, синтез прогестерона также происходит на периферии в яичниках, плаценте и надпочечниках. Благодаря небольшим размерам и растворимости в липидах его молекулы способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Этот процесс контролируют и регулируют гормонсвязывающие белки, связывание с которыми оказывает влияние на его транспортировку в головной мозг. Таким образом, количество нейростероидов в ЦНС зависит от локального синтеза в нервной системе и периферического синтеза прогестерона с последующей его транспортировкой.

Согласно современным исследованиям, ГАМК-рецепторы (рецепторы γ-аминомасляной кислоты) служат основной мишенью нейростероидов в головном мозге.

Данный тип рецепторов представляют лигандзависимые хлоридные каналы, вокруг которых расположены 5 субъединиц (рис. 2). Эндогенным агонистом рецепторов является γ-аминомасляная кислота — основной тормозной нейромедиатор в ЦНС человека и других млекопитающих, который участвует в процессах торможения и обусловливает седативный, анксиолитический, миорелаксирующий эффекты.

Рис. 2. ГАМК-рецептор [29].

В настоящее время известно 19 субъединиц ГАМК-рецептора. Большинство из них экспрессирует три субъединицы (обычно две α, две β и третья γ или δ) [29].

Помимо места, связывающего ГАМК, рецепторный комплекс содержит места, способные связывать аллостерические модуляторы. Аллостерические модуляторы — это вещества, которые связываются с рецептором в месте, отличном от места связывания эндогенного агониста, способные изменять структуру рецептора и тем самым повышать или понижать сродство и эффективность других веществ, действующих на рецептор. Существует три типа аллостерических модуляторов: положительные, отрицательные и нейтральные. Положительные повышают сродство агониста к рецептору, отрицательные понижают, а нейтральные не оказывают влияния на активность агонистов, но могут остановить привязку других аллостерических модуляторов к местам связывания [30]. По отношению к ГАМК-рецептору положительными аллостерическими модуляторами являются бензодиазепины, барбитураты, нейростероиды и этанол, способные усиливать центральные тормозные эффекты ГАМК. Кроме основного аллостерического сайта, ГАМК-рецепторы содержат в своей структуре дополнительные центры связывания нейростероидов [31].

Во время лютеиновой фазы в сыворотке крови заметно увеличивается уровень прогестерона, продуцируемого желтым телом яичника, а следовательно, и в ЦНС его и его метаболитов становится больше. В ановуляторных циклах, как спонтанных, так и индуцированных агонистами ГнРГ, симптомы ПМДР не наблюдаются.

При проведении заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе последовательное добавление перорального прогестерона, который легко превращается в аллопрегнанолон, возникают депрессивные симптомы, аналогичные наблюдаемым при ПМДР [17].

Большое количество исследований показывает, что центральное влияние прогестерона на настроение преимущественно обусловлено его метаболитом аллопрегнанолоном, нейростероидом, который действует как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК, а не самим прогестероном, поскольку блокирование прогестероновых рецепторов антагонистом (мифепристоном) не уменьшает симптомы ПМДР [32].

Напротив, ингибирование дутастеридом фермента 5α-редуктазы, превращающего прогестерон в аллопрегнанолон, существенно влияло на симптоматику, уменьшая ее интенсивность [33]. Как показывает исследование [34], дутастерид предотвращает повышение уровня аллопрегнанолона в лютеиновую фазу и снижает проявления многих симптомов ПМДР, не влияя на группу здоровых женщин.

К вопросу о роли аллопрегнанолона существует и другой подход. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [35] пациентки с ПМДР получали сепранолон (изоаллопрегнанолон), который является антагонистом аллопрегнанолона, блокируя его эффекты. Результаты исследования показали, что сепранолон в дозе 10 мг уменьшал симптомы ПМДР значительно больше, чем плацебо. А величина его эффекта сравнима с эффектом СИОЗС и пероральных контрацептивов.

Приведенные данные позволяют с большей вероятностью признать патофизиологическую значимость аллопрегнанолона при ПМДР.

Аллопрегнанолон является положительным аллостерическим модулятором ГАМК-рецепторов, наряду с бензодиазепинами, алкоголем и барбитуратами, и увеличивает сродство ГАМК к ГАМК-рецепторам. Следовательно, ожидается, что будут усиливаться тормозные эффекты (седативный, анксиолитический, обезболивающий). Исходя из этого, симптоматика ПМДР в виде пониженного настроения и раздражительности кажется парадоксальной. Необходимо рассмотреть вопрос, почему при повышении уровня аллопрегнанолона во время лютеиновой фазы формируется психопатологическая симптоматика, если действие аллопрегнанолона должно быть анксиолитическим.

Кроме того, в ряде исследований также сообщалось о парадоксальном действии и других аллостерических модуляторов ГАМК-рецептора. Так, некоторые пациенты реагируют на бензодиазепины раздражительностью, агрессивным поведением, потерей контроля над собой [36—39]. Упоминаются случаи парадоксального действия мидазолама у пациентов после операции, при этом лечение флумазенилом вызывало редукцию симптоматики, вызванной мидазоламом [40]. Опубликовано также много сообщений и об усиленной алкоголем агрессии [41].

Таким образом, положительные аллостерические модуляторы у некоторых людей могут вызывать парадоксальный эффект в виде раздражительности, тревоги, депрессии и других симптомов, свойственных ПМДР.

Для нейростероидов данный эффект представлен перевернутой U-образной зависимостью между концентрацией или дозировкой и эффектом [42]. Таким образом, как при низком, так и при высоком уровне нейростероида в сыворотке крови симптоматика выражена слабо или отсутствует, а в физиологической для лютеиновой фазы концентрации наблюдается наиболее тяжелое состояние. Это может быть обосновано тем, что в более высоких концентрациях нейростероиды могут напрямую открывать ГАМК-рецепторы в отсутствие ГАМК через сайт, независимый от сайта связывания ГАМК [43]. Это является уникальной особенностью нейростероидов и достигается путем их воздействия на сайт связывания нейростероидов в момент превышения максимального уровня аллостерического насыщения, когда аллостерический сайт полностью занят [44]. В результате описанного механизма происходит потенцирование эффекта ГАМК в наномолярных концентрациях нейростероидов и непосредственная активация рецепторов в микромолярных концентрациях.

Сведений о парадоксальной реакции на различные соединения мало, однако существуют результаты, показывающие существенное снижение чувствительности у женщин с ПМДР к бензодиазепинам, более выраженное в лютеиновую фазу, по сравнению с таковым у женщин без данного расстройства [45]. В раннем исследовании, нацеленном на оценку эффективности алпразолама в лечении ПМДР, результаты показали, что он не только не улучшает симптоматику во время лютеиновой фазы, но и вызывает негативные изменения настроения во время фолликулярной фазы [46].

При этом введение пациенткам алкоголя усиливает дисфорическое настроение, наблюдаемое исходно во время лютеиновой фазы [47]. Еще одно контролируемое лабораторное исследование показало, что у женщин с ПМДР и ПМС потребление алкоголя увеличивается во время лютеиновой фазы менструального цикла и соответствует усилению гнева, раздражительности, истероидных черт, а также усилению боли и физического дискомфорта [48].

Чувствительность ГАМКергической системы и стресс

Остается открытым вопрос — почему такая зависимость настроения от уровня аллопрегнанолона наблюдается лишь у некоторых женщин. Одним из основных факторов является, по-видимому, измененная чувствительность ГАМКергической центральной тормозной системы по отношению как к аллопрегнанолону, так и ко всем аллостерическим модуляторам [49]. В ответ на стресс в норме синтезируется большое его количество для лучшей активации ГАМКергической системы и подавления симпатико-адреналовой. При хроническом стрессе из-за постоянной активации ГАМК-рецепторов меняется состав их субъединиц в некоторых областях мозга (преимущественно в области миндалины, которая отвечает за анксиогенный эффект) [50]. Происходит экспрессия комбинации субъединиц α4, β2, δ. А для этой комбинации аллопрегнанолон выступает в качестве отрицательного аллостерического модулятора.

Таким образом, действие аллопрегнанолона на α4-, β2-, δ-содержащие ГАМК-рецепторы приводит к дисфункции ГАМКергической системы [31], что обеспечивает механизм формирования раздражительности и других симптомов ПМДР. Многочисленные исследования [51] подтверждают взаимосвязь наличия хронического стресса и возникновения ПМДР. Чувствительность к положительным аллостерическим модуляторам успешно восстанавливается при помощи флумазенила — антагониста бензодиазепиновых рецепторов [52, 53]. Существует предположение, что уникальные свойства СИОЗС при ПМДР в виде быстрого терапевтического ответа в низких дозировках связаны не с серотонинергическими механизмами, а с селективным стероидогенным действием на головной мозг. Согласно данной гипотезе, СИОЗС изменяют превращение прогестерона в аллопрегнанолон посредством воздействия на ферменты, катализирующие это превращение [54]. Клиническое исследование сертралина у женщин с тяжелым ПМС или ПМДР [55] показало, что СИОЗС повышали периферические уровни аллопрегнанолона у женщин с исходным низким уровнем и снижали их у женщин с высоким исходным уровнем аллопрегнанолона.

Заключение

Авторами рассмотрены предположения и доказательства, касающиеся одного из наиболее вероятных звеньев патогенеза предменструального дисфорического расстройства — взаимодействия аллопрегнанолона и измененной чувствительности ГАМКергической системы. Обобщая приведенные данные, можно говорить о перспективе поиска этиотропной терапии при ПМДР, положительно влияющей на один из трех механизмов действия аллопрегнанолона: применение антагонистов аллопрегнанолона, ингибирование превращения прогестерона в аллопрегнанолон (5α-редуктазы) и восстановление чувствительности ГАМКергической системы.

Таким образом, дальнейший поиск оптимального выбора метода коррекции проявлений ПМДР может позволить существенно улучшить качество жизни женщин, что повлияет на все аспекты как социальной, так и личной ее составляющей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.А. Джибладзе, Б.А. Волель, С.А. Семин

Сбор и обработка материала — Д.А. Луцкая, Д.С. Петелин, О.Ю. Сорокина, С.А. Семин

Написание текста — Д.А. Луцкая, Т.А. Джибладзе, Б.А. Волель

Редактирование — Т.А. Джибладзе, Б.А. Волель

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept of the study — T.A. Dzhibladze, B.A. Volel’, S.A. Semin

Collecting and processing of data — D.A. Lutskaya, D.S. Petelin, O.Yu. Sorokina, S.A. Semin

Text writing — D.A. Lutskaya, T.A. Dzhibladze, B.A. Volel’

Editing — T.A. Dzhibladze, B.A. Volel’

Authors declare lack of the conflicts of interests.