Введение

Ежегодно в мире, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), диагностируется 2,5—3 млн случаев папилломавирусной инфекции [1, 2]. В течение 12—24 мес после контакта с вирусом папилломы человека (ВПЧ) в 90% наблюдений данная инфекция исчезает или становится неактивной. Однако инфекции, вызываемые онкогенными типами ВПЧ, могут персистировать в организме человека, увеличивая риск развития тяжелых предраковых поражений шейки матки: плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени — high squamous intraepithelial lesion — HSIL и цервикальной интраэпителиальной неоплазии — cervical intraepithelial neoplasia — CIN II—III степени с последующим их прогрессированием до инвазивного рака шейки матки (РШМ) [3].

Основными методами лечения HSIL являются эксцизия и конизация шейки матки. Несмотря на эти существующие методы лечения, частота рецидивов CIN II—III остается высокой. Эффективность лечения HSIL эксцизионными методами, по данным разных авторов, колеблется от 45 до 97%, а частота рецидивирования достигает 30—50%. Около 80—90% остаточных поражений выявляются в течение первых 2 лет после лечения эксцизионными методами. Вместе с тем пациентки, пролеченные по поводу CIN II—III, остаются в группе повышенного риска в течение 8 лет в сравнении с риском развития в общей популяции [4].

По заключению P. Soutter [5], все пациентки, получающие лечение по поводу CIN, должны находиться под регулярным и длительным наблюдением, так как эти женщины имеют высокий риск развития рецидива истинного предрака и РШМ. Причинами рецидивов CIN после лечения эксцизионными методами являются неполное удаление патологического очага, носительство ВПЧ, персистирующая в окружающих тканях ВПЧ-инфекция после применения эксцизионных методик через 6—12 мес, реактивация скрытой ВПЧ-инфекции или повторное инфицирование после лечения [4—6].

В большинстве наблюдений элиминация ВПЧ из организма наблюдается при использовании эксцизионных методов лечения поражений шейки матки. Однако необходимо учитывать, что хирургическое лечение в большей степени связано с увеличением риска развития акушерских и перинатальных осложнений, таких как преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек и низкая масса тела плода при рождении, а также с более частой необходимостью проведения оперативного родоразрешения [7].

Показано, что общий уровень инфицирования ВПЧ в мире составляет 19%, а к пяти основным типам с самыми высокими показателями инфицирования относятся ВПЧ 16, 52, 58, 53 и 18-го типов [8]. Многочисленные исследования подтверждают, что ВПЧ 16-го типа — наиболее распространенный тип ВПЧ среди женщин во всем мире [9, 10].

Проведено множество исследований в разных странах мира, направленных на поиск новых данных о роли различных типов ВПЧ в развитии поражений шейки матки и их исходах для оптимизации дальнейшей тактики ведения пациенток. Самый высокий риск возникновения цервикальных интраэпителиальных поражений высокой степени (HSIL), в том числе рецидивных форм после оперативного лечения, ассоциирован с ВПЧ 16-го и 18-го типов. По мировой оценке, на ВПЧ 16-го типа приходится 45,3% всех поражений HSIL, 31-го типа — 8,6%, 33-го типа — 7,3%, 58-го типа — 7,0%, 18-го типа — 6,9%, 52-го типа — 5,1% и на остальные типы — 23,9%. ВПЧ 16-го типа оказался самым распространенным типом на всех континентах с вкладом в развитие HSIL от 33,3% в Океании до 51,8% в Европе [9—11].

По данным исследований A. Harari и соавт. [10], в 55—60% наблюдений гистологически подтвержденного РШМ выявлен ВПЧ 16-го типа и в 40% — другие 11 типов ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР): 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59-й.

В мировой литературе представлено несколько работ по изучению закономерностей распределения генотипов ВПЧ при HSIL среди японских женщин [11, 12]. В работах 2018—2021 гг. тремя наиболее частыми типами в порядке распространенности признаны ВПЧ 16, 52 и 58-го типов [11—13].

Результаты исследования W. Kang и соавт. [14] доказали, что риск прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий зависит от типовой принадлежности ВПЧ и длительности персистенции. Авторами также отмечена высокая частота персистенции ВПЧ 16, 33, 39, 52 и 58-го типов [14].

Аналогичные данные получены и несколькими годами позже в клиническом исследовании Onclarity, в которое был включен анализ данных о 40 901 пациентке в возрасте от 25 лет. По результатам этого анализа ВПЧ 16-го типа имел наибольший риск развития до степени HSIL/CIN III. Вирусы папилломы человека 31, 18, 33 и 58-го типов были следующими по частоте риска развития истинных предраковых заболеваний. Стоит отметить, что по результатам наблюдения в течение 6—14 лет ВПЧ 31-го и 33-го типов имели более высокий риск развития HSIL, чем ВПЧ 18-го типа [15].

Несмотря на такую большую роль перечисленных часто встречающихся типов ВПЧ, безусловно, нельзя недооценивать роль и других типов ВПЧ в развитии HSIL. Так, в исследовании M. Kocken и соавт. [16] показано, что среди всех наблюдений с рецидивом CIN2+ в течение 5 лет после лечения 30% такой патологии были обусловлены другими, менее распространенными типами ВПЧ.

Деление типов ВПЧ в зависимости от канцерогенного потенциала — важный фактор для прогнозирования течения инфекции, поэтому актуальным является изучение роли различных типов ВПЧ в развитии CIN2+ или HSIL. С этой целью проведено настоящее исследование.

Цель исследования — определить значимость генотипирования вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска и вакцинации после хирургического лечения в развитии рецидивов интраэпителиальных неоплазий шейки матки.

Материал и методы

Проведено ретроспективное обследование женщин репродуктивного возраста, наблюдавшихся в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии». В исследование были включены 105 пациенток с цервикальными интраэпителиальными поражениями высокой степени (HSIL), которым проводилось эксцизионное лечение с последующим наблюдением.

В ходе динамического наблюдения проводили клинический осмотр пациенток, контроль цитологического исследования мазков с экзо-, эндоцервикса (окрашивание гематоксилином и эозином), ВПЧ-тестирование с генотипированием (14 типов) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (AmpliSens), расширенную кольпоскопию через 3, 6, 12 и 24 мес после эксцизионного лечения.

Анализ полученных клинических результатов проводили с использованием статистической системы Statistica 10 и SASJMP. Сравнение изучаемых количественных параметров в группах выздоровления и рецидивов осуществляли с использованием критериев Манна—Уитни. Анализ частотных характеристик качественных показателей в группах сравнения проводили при помощи критерия χ² Пирсона в случае независимых выборок и на основе метода МакНемара в случае зависимых групп.

Результаты и обсуждение

Обследованы 105 пациенток с диагнозом HSIL, средний возраст которых составил 35,35±7,64 года (Me 35; [30; 39]. При ВПЧ-типировании до хирургического лечения общий уровень инфицирования составил 88,6% (93 из 105). Монотип выявлен в 58 (55,2%), сочетание множественных типов — в 35 (33,4%) наблюдениях (табл. 1). ВПЧ 16-го типа (63,8%), 18-го типа (14,3%) и 33-го типа (16,2%) были тремя наиболее распространенными типами ВПЧ. Распределение типов представлено в табл. 2.

Таблица 1. Распределение пациенток в зависимости от носительства монотипа или множества типов ВПЧ ВКР, n=105

Таблица 2. Распространенность различных генотипов ВПЧ, n=105

Всем пациенткам с HSIL проведено хирургическое лечение в объеме эксцизии (n=32; 30,5%) и конизации (n=73; 69,5%) шейки матки. После этого мы оценили зависимость результата гистологического заключения от типа ВПЧ. Результаты были следующими (табл. 3): в 71,4% (75 из 105) наблюдений выявлена HSIL/CIN III, при которой наиболее распространенными были ВПЧ 16-го типа (76,1%), 18-го типа (73,3%), и ВПЧ 33-го типа (52,9%). В группе HSIL/CIN II наиболее распространенными были 56-й и 58-й типы, на долю которых приходилось 50 и 75% соответственно. Лидирующие типы ВПЧ в предыдущей группе — 18; 33 и 16-й типы вызывали умеренную дисплазию шейки матки всего лишь в 1/3 наблюдений и меньше — 33,3; 29,4 и 22,4% соответственно. При гистологической верификации LSIL/CIN I наиболее часто встречающимся (11,8%) типом был ВПЧ 33-го типа (см. табл. 3).

Таблица 3. Распространенность различных типов ВПЧ в зависимости от результатов гистологического исследования, n=105

При дальнейшем наблюдении после эксцизионного лечения ВПЧ-позитивными через 3 мес остались 41,9% пациенток (39 из 93). Среди 39 пациенток рецидив цервикальной интраэпителиальной неоплазии произошел у 53,8% (21 из 39). Суммарно у всех наблюдаемых рецидив возник у 49 (46,7%) из 105 пациенток. В течение первых 6 мес рецидив возник в 18,4% наблюдений, в течение первого года — в 38,8%, через 1,5 года — у 42,9% пациенток был выставлен диагноз рецидива цервикальной интраэпителиальной неоплазии, через 2 года — у 65,3%, а через 5 лет после хирургического лечения 46 из 49 пациенток имели рецидив, что составило 93,9%. В остальных наблюдениях 3 рецидива были диагностированы через 6 и 7 лет наблюдения (табл. 4).

Таблица 4. Частота развития рецидива после оперативного лечения в зависимости от периода наблюдения

Нами выявлены наиболее часто встречающиеся типы вирусов, которые повышали риск развития рецидива цервикальных интраэпителиальных неоплазий. ВПЧ 16-го типа в 49,3% наблюдений (у 33 из 67 пациенток) вызывал рецидивы, ВПЧ 56-го типа — у 4 больных из 6, за ними следовали ВПЧ 18-го типа — у 5 пациенток из 15, ВПЧ 33-го типа — у 9 из 17 и ВПЧ 31-го типа — у 4 пациенток из 8 (рисунок, а). Стоит также отметить, что повторное инфицирование после эксцизионного (см. рисунок, а) лечения наблюдалось у 13,1% женщин, что в дальнейшем увеличивало риск развития рецидива.

Частота развития рецидива у ВПЧ-положительных пациенток после эксцизионного лечения (а), у вакцинированных после хирургического лечения (б) и невакцинированных (в) против ВПЧ-инфекции пациенток.

При онкоцитологическом исследовании у пациенток с подозрением на рецидив предраковых заболеваний шейки матки в 30,6% (15 из 49) наблюдений выявлены HSIL/CIN III, в 20,4% (10 из 49) — HSIL/CIN II, HSIL/CIN II—III — в 10,2% (5 из 49), LSIL/CIN I — в 20,4% (10/49), ASC-H — в 4,1% (2/49), ASCUS — в 2% (1/49). Все женщины, имевшие в заключении онкоцитологического исследования CIN II—III, CIN II, ASCUS, ASC-H, в 100% наблюдений были ВПЧ-позитивными после лечения. Среди пациенток с заключением цитологического исследования HSIL/CIN III у 86,7% была выявлена ПВИ, а с заключением цитологического исследования цитологией LSIL/CIN I на ВПЧ-позитивных женщин приходилось 36,4% случаев. Стоит также отметить, что у 12,2% женщин выявлялись нормальные результаты цитологического исследования мазка (NILM), в то же время при кольпоскопии обнаружены патологические участки — зоны ацетобелого эпителия (АБЭ) и определялся ВПЧ ВКР в 100% наблюдений, что служило показанием к проведению повторного эксцизионного лечения.

При анализе гистологических заключений после повторных эксцизий получены следующие результаты: HSIL/CIN III выявлен в 51% (25 из 49) наблюдений, HSIL/CIN II—III — в 18,4% (9 из 49), HSIL/CIN II (4 из 49) — 8,2%, и LSIL/CIN I мы получили у 22,4% (11 из 49) пациенток (табл. 5).

Таблица 5. Результаты цитологического, гистологического и ВПЧ ВКР-исследований у пациенток с рецидивами HSIL

В современном мире с целью снижения риска рецидивов перспективным направлением является адъювантное использование вакцин против ВПЧ после эксцизионного лечения. Против ВПЧ существует четырехвалентная вакцина (против ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов) и двухвалентная вакцина (против ВПЧ 16-го и 18-го типов) [17].

В своей статье L. Velentzis и соавт. [18] представили данные о том, что у инфицированных женщин при вакцинации до выполнения оперативного лечения отмечалась более низкая частота резидуальных или рецидивных наблюдений CIN. Так, E. Joura и соавт. [19] при оценке результатов у 1350 пациенток (587 получали квадривалентную вакцину до операции, 763 — плацебо) эффективность вакцины в предотвращении рецидива CIN2+ составила 64,9% через 60 дней или более после оперативного лечения.

Другим многообещающим направлением использования вакцинации против ВПЧ является применение вакцины после оперативного лечения CIN. В нашем исследовании также проведена оценка влияния четырехвалентной вакцины против ВПЧ (Гардасил), применяемой после эксцизионного лечения, в отношении снижения риска развития рецидивов цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Мы разделили пациенток на 2 группы: вакцинированные против ВПЧ после хирургического лечения до рецидива и невакцинированные. Среди выбранных пациенток (n=105) вакцинированных против ПВИ было 45,7% (48 из 105). Через 2 года наблюдения среди 48 вакцинированных рецидив развился у 6 (12,5%) женщин (см. рисунок, б). У невакцинированных пациенток рецидив в течение 2 лет (см. рисунок, в) был выявлен в 22,8% (13 из 57) наблюдений. При дальнейшем наблюдении до 5 и 7 лет у вакцинированных пациенток рецидив возник еще в 4,2% (2 из 48) и в 2,1% (1 из 48) наблюдений соответственно. В группе невакцинированных пациенток по истечении 5 лет рецидивные формы возникли у 31,6% (18 из 57), а по истечении 7 лет — у 15,8% (9 из 57; см. рисунок, б, в).

В работе W. Kang и соавт. [20], в которой после петлевой эксцизии шейки матки 360 пациенток получали четырехвалентную вакцину против ВПЧ и 377 не получали, при наблюдении в течение 3,5 года рецидив CIN 2+ среди вакцинированных женщин встречался у 2,5%, а среди невакцинированных — у 7,2%.

Представленные данные подтверждают целесообразность специфической профилактики ВПЧ-инфекции путем вакцинации женщин после применения эксцизионных методик, что предотвращает повторное инфицирование ВПЧ пациенток с HSIL и снижает риск развития рецидивов цервикальных интраэпителиальных неоплазий.

Заключение

Несмотря на наличие эффективных и безопасных методов эксцизионного лечения HSIL, у отдельных пациенток возникает рецидив заболевания. Пациентки после лечения HSIL должны наблюдаться длительно, так как частота рецидивов цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени тяжести через 2 года выявляется в 30,5% наблюдений. В то же время при более длительном наблюдении вероятность развития рецидива HSIL возрастает до 46,7%. Значимыми в этом отношении являются 16, 18, 31, 33 и 56-й генотипы ВПЧ. Увеличивают риск рецидивирования персистирующая ВПЧ-инфекция в окружающих тканях, реактивация скрытой инфекции или вновь приобретенная ВПЧ-инфекция после эксцизионного лечения, а также отсутствие специфической профилактики ПВИ. Таким образом, проведение ВПЧ-типирования после эксцизионного лечения HSIL является значимым анализом в прогнозировании риска развития рецидива. Целесообразно проведение специфической профилактики ВПЧ-инфекции путем вакцинации пациенток после применения эксцизионных методик.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.В. Зароченцева, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Н.В. Зароченцева, О.В. Трищенкова, Л.К. Джиджихия

Статистическая обработка — Э.В. Пельше, О.В. Трищенкова

Написание текста — Н.В. Зароченцева, О.В. Трищенкова, И.В. Кардава

Редактирование — Н.В. Зароченцева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — N.V. Zarochentseva, T.S. Budykina

Collection and processing of material — N.V. Zarochentseva, O.V. Trishchenkova, L.K. Dzhidzhikhiya

Statistical processing — E.V. Pel’she, O.V. Trishchenkova

Text writing — N.V. Zarochentseva, O.V. Trishchenkova, I.V. Kardava

Editing — N.V. Zarochentseva

Authors declare lack of the conflicts of interests.