Введение
Повышение рождаемости, снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности являются приоритетными направлениями в здравоохранении. Современные принципы безопасного материнства предусматривают комплексный подход к ведению беременности, оптимальному родоразрешению, раннему выявлению и своевременной коррекции акушерской патологии.
Многие вопросы, касающиеся взаимосвязи между хроническими заболеваниями вен и патологией плаценты, сохраняют свою актуальность, несмотря на полученные к настоящему времени данные по исследованию маркеров окислительного стресса, выявленную корреляцию между клиническими проявлениями хронических заболеваний вен и концентрацией фактора роста сосудистого эндотелия, а также установленное влияние отдельных генов на варикозную трансформацию сосудистой стенки [1—7].
В последнее время в научно-исследовательских работах появились сведения о возможности прогнозирования плацентарной недостаточности на основании различных способов оценки системы мать—плацента—плод, включающих ультразвуковое исследование, кардиотокографию, исследование фетоплацентарных гормонов и белков; внедрены отдельные иммунологические, биохимические, гемостазиологические и функциональные маркеры для оценки состояния фетоплацентарного комплекса [8—11]. Предлагаемые способы позволяют прогнозировать указанное гестационное осложнение на ранних сроках беременности. Ввиду отсутствия методов, позволяющих определять вероятность развития плацентарной недостаточности при хронических заболеваниях вен нижних конечностей на этапе подготовки к беременности, актуальным представляется комплексное исследование особенностей метаболизма ангиогенных факторов, белков острой фазы воспаления, коагуляционных факторов и нутриентов у женщин при подготовке к планируемой беременности.
Материал и методы
В ходе исследования на клинической базе Белорусского государственного медицинского университета в УЗ «1-я городская клиническая больница» г. Минск в период с 2017 по 2020 г. проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 190 женщин, которые обратились для подготовки к планируемой беременности.
Выделены две группы женщин в зависимости от наличия варикозного расширения вен нижних конечностей. Основную группу составили 128 женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей C2 класса по классификации CEAP (clinic, etiology, anatomy, pathophysiology) [12]. Группу сравнения составили 62 женщины без варикозного расширения вен нижних конечностей.
Критериями исключения пациенток из исследования являлись тяжелые формы хронической венозной недостаточности с наличием трофических изменений кожи и подкожной клетчатки, посттромботическая болезнь нижних конечностей, венозная окклюзия нижних конечностей, острая инфекционная патология, сахарный диабет, артериальная гипертензия.
Изучали данные общего и гинекологического анамнеза, результаты антропометрических, клинико-лабораторных и специальных исследований. Дополнительно всем женщинам проводили исследование содержания в сыворотке крови маркеров эндотелия методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов. В качестве маркера — регулятора ангиогенеза использовали сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) — гликопротеин, стимулирующий гипертрофию венозных стенок и патологическую проницаемость капилляров [13]; в качестве маркера венозного стаза и повреждения клеток использовали вазоконстриктор эндотелин-1 [14]. Кроме того, исследовали содержание витамина D — 25(OH)D как потенциального биомаркера изменения гладкомышечных клеток сосудистой стенки [15], а также уровень C-реактивного белка (СРБ) и показатели системы гемостаза.
Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием лицензионных пакетов программ Statistica 10.0. Учитывая распределение данных, отличное от нормального, для описательной статистики применяли непараметрические методы. Проводили корреляционный анализ и построение характеристических кривых (ROC-кривые) с определением порогового уровня показателей, чувствительности (Se) и специфичности (Sp), площади под кривой (AUC). Для моделирования вероятности развития плацентарной недостаточности был выбран подход, основанный на обобщенных линейных моделях (GLM) с логистической функцией связи. Для улучшения стабильности модели базовый метод оценивания линейной регрессии был модифицирован способом Lasso (Least absolute shrinkage and selection operator) [16, 17]. Качество модели оценивали с использованием метода кросс-валидации на обучающей выборке [18].
Результаты и обсуждение
Средний возраст женщин основной группы составил 32 (29—35) года, группы сравнения — 31 (28—34) год, p=0,069. Индекс массы тела (ИМТ) в основной группе был равен 26,1 (23,4—28,3) кг/м2, в группе сравнения — 27,4 (24,4—30,3) кг/м2, p=0,056. Обследуемые группы были сопоставимы по количеству родов и срокам родоразрешения.
При анализе структуры и распространенности экстрагенитальных заболеваний у женщин обследуемых групп отмечено, что ведущее место в основной группе занимали анатомические изменения архитектоники сердца и магистральных сосудов, в частности пролапс митрального клапана — у 46 (36%) и 12 (19,3%) женщин групп основной и сравнения соответственно (χ2=5,42; p=0,02). Такие результаты, вероятно, можно объяснить с позиции наследственных многофакторных нарушений соединительной ткани, характерных для варикозной болезни нижних конечностей [19].
Ретроспективно с учетом клинического течения беременности изучены структура и распространенность гестационных осложнений. Нами установлено, что ведущее место занимала хроническая плацентарная недостаточность, которая в 2 раза чаще была диагностирована у женщин основной группы — 47 (36,7%), по сравнению с таковой у беременных группы сравнения — 11 (17,7%; χ2=7,09; p=0,008). Сочетание нарушений фетоплацентарного кровотока и задержки роста плода у пациенток основной группы наблюдалось в 3,6 раза чаще, чем в контрольной группе (χ2=2,73; p=0,043).
С целью выявления взаимосвязи развития плацентарных нарушений у женщин основной группы с уровнем исследуемых лабораторных показателей нами выполнен корреляционный анализ (табл. 1).
Таблица 1. Ранговая корреляция содержания ангиогенных факторов, показателей системы гемостаза, белка острой фазы воспаления, витамина D — 25(OH)D и развития плацентарной недостаточности у женщин основной группы
| Показатель | Коэффициент корреляции | p |
| СЭФР, нг/мл | 0,658 | <0,001 |
| Эндотелин-1, нг/мл | 0,492 | <0,001 |
| СРБ, мг/л | 0,375 | <0,001 |
| Фибриноген, г/л | 0,266 | 0,002 |
| D-димер, пг/мл | 0,256 | 0,003 |
| Витамин 25(OH)D | –0,386 | 0,00009 |
В результате исследования установлено, что существует статистически значимая корреляция средней силы между концентрацией фактора роста эндотелия сосудов и развитием в последующем плацентарных нарушений у женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей (коэффициент корреляции 0,658; p<0,001); статистически значимая положительная корреляция умеренной силы между концентрацией эндотелина-1 и развитием хронической плацентарной недостаточности (коэффициент корреляции 0,492; p<0,001), содержанием СРБ и развитием плацентарных нарушений (коэффициент корреляции 0,375; p<0,001); статистически значимая умеренная отрицательная связь между содержанием витамина 25(OH)D и развитием плацентарной недостаточности (коэффициент корреляции — 0,386; p=0,00009). Корреляции между развитием хронической плацентарной недостаточности и такими параметрами гемостаза, как фибриноген и D-димеры оказались слабыми — коэффициенты корреляции 0,266 (p=0,002) и 0,256 (p=0,003) соответственно. Коэффициент корреляции с ИМТ составил 0,194 (p=0,028; выявлена статистически значимая корреляция слабой силы). Коэффициент корреляции с клиническим классом хронических заболеваний вен нижних конечностей составил 0,44 (p<0,001; выявлена статистически значимая корреляция средней силы).
Для реализации возможности прогнозирования плацентарной недостаточности у женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей нами применялся метод логистической регрессии. В ходе регрессионного анализа выявлены наиболее значимые потенциальные предикторы: уровень фактора роста эндотелия сосудов, эндотелина-1, СРБ, фибриногена, D-димеров, ИМТ, клинический класс хронических заболеваний вен нижних конечностей по системе CEAP (рис. 1).
Рис. 1. Оценка значимости выбранных показателей при моделировании вероятности развития плацентарной недостаточности у женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей.
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время.
Для оценки информативности лабораторных показателей, указывающих на значимую связь с развитием плацентарной недостаточности, нами проведено построение ROC-кривых и анализ таких параметров, как AUC (площадь под кривой), чувствительность, специфичность, значение p (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика ROC-кривых и пороговые значения лабораторных показателей, ассоциированные с развитием плацентарной недостаточности у женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей при подготовке к планируемой беременности
| Показатель | Площадь под кривой (AUC) (95% ДИ) | Пороговый уровень | Чувствительность, Se, % | Специфичность, Sp, % | p |
| СЭФР, нг/мл | 0,899 (0,842—0,956) | >25,75 | 89,4 | 76,5 | <0,001 |
| Эндотелин-1, нг/мл | 0,800 (0,716—0,884) | >4,75 | 78,7 | 66,7 | <0,001 |
| СРБ, мг/л | 0,819 (0,747—0,891) | >4,05 | 78,7 | 71,6 | <0,001 |
| Фибриноген, г/л | 0,787 (0,704—0,870) | >4,715 | 72,60 | 70,40 | <0,001 |
| D-димер, пг/мл | 0,739 (0,651—0,827) | >141 | 72,3 | 67,9 | <0,001 |
| Витамин 25(OH)D | 0,744 (0,678—0,867) | <10,5 | 74,2 | 65,1 | <0,001 |
Учитывая, что изолированное применение отдельных показателей при прогнозировании с точки зрения клинической эпидемиологии недостаточно информативно, поскольку не учитываются все патогенетические звенья формирования плацентарных нарушений [20], мы с помощью алгоритмов машинного обучения построили регрессионную модель, характеризующую различные патогенетические звенья, на основании анализа клинико-лабораторных признаков.
Прогностическую способность модели оценивали по площади под ROC-кривой. Указанная регрессионная модель обладает хорошим прогностическим качеством: AUC 0,94 (0,842—0,956), с чувствительностью (Se 77,78%) и специфичностью (Sp 87,5%), p<0,001.
Оптимальным порогом бинарной классификации, обеспечивающим максимум чувствительности и специфичности теста в проведенном исследовании, является точка отсечения 0,581. Вероятность развития плацентарной недостаточности следует считать высокой при превышении указанного порогового значения.
Для практической реализации полученной математической модели нами создано веб-приложение с графическим интерфейсом для интерактивного моделирования и визуализации статистических данных. Для расчета показателя вероятности необходимо внести в соответствующие ячейки табличного редактора MS Office Excel значения содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста, эндотелина-1, СРБ, фибриногена, D-димеров, витамина 25(OH)D в сыворотке крови, указать клинический класс хронических заболеваний вен нижних конечностей по CEAP, ИМТ, а затем запустить приложение, воспользовавшись программной платформой Shiny [21] для расчета итогового показателя.
По результатам проведенного исследования был разработан алгоритм подготовки женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей к планируемой беременности, который представлен на рис. 2.
Рис. 2. Алгоритм подготовки женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей к планируемой беременности.
Для оценки эффективности предложенного алгоритма подготовки женщин к планируемой беременности нами проведено исследование экзаменационной выборки, в которую были включены 39 женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей и высокой вероятностью развития плацентарной недостаточности. При апробировании комплексной этапной схемы лечения плацентарная недостаточность развилась лишь в 7 (17,9%) наблюдениях (χ2=4,81; p=0,028).
Заключение
С учетом высокой распространенности плацентарной недостаточности среди беременных, а также полиэтиологичности указанного акушерского осложнения и значительного количества факторов риска его развития своевременная диагностика и рациональная превентивная терапия приобретают первостепенное значение.
Применение метода определения вероятности развития плацентарной недостаточности у женщин с варикозным расширением вен нижних конечностей, включающего определение уровня маркеров воспаления, дисфункции эндотелия, показателей коагуляционного звена гемостаза в комплексе с оценкой класса тяжести хронических заболеваний вен нижних конечностей на этапе подготовки к планируемой беременности позволит дифференцированно проводить наиболее эффективные лечебно-профилактические мероприятия с целью улучшения перинатальных исходов.
Разработанная математическая модель является рациональной, высокоинформативной и удобной для применения в клинической практике, дает возможность своевременно выявлять группы высокого риска развития плацентарной недостаточности, что позволит снизить частоту развития указанного осложнения беременности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Л.Ф. Можейко, Е.В. Тихонович
Сбор и обработка материала — Е.В. Тихонович, Л.Ф. Можейко
Статистическая обработка данных — Е.В. Тихонович, Л.Ф. Можейко
Написание текста — Е.В. Тихонович
Редактирование — Л.Ф. Можейко
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — L.F. Mozheiko, E.V. Tsikhonovich
Data collection and processing — E.V. Tsikhonovich, L.F. Mozheiko
Statistical processing of the data — E.V. Tsikhonovich, L.F. Mozheiko
Text writing — E.V. Tsikhonovich
Editing — L.F. Mozheiko
Authors declare lack of the conflicts of interests.