Введение

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) рекомендована для лечения пациенток с приливами, симптомами, связанными с вульвовагинальной атрофией, а также для нормализации костного метаболизма у женщин в пери- и постменопаузе. Несмотря на то что монотерапия эстрогенами эффективна для лечения при этих симптомах, женщинам с интактной маткой необходимо добавление прогестагена для противодействия эстроген-индуцированной стимуляции эндометрия и его защиты от пролиферативных процессов [1]. Однако у женщин в постменопаузе при добавлении прогестагена часто возникают хаотичные скудные кровяные выделения из половых путей [2].

Аномальные маточные кровотечения (АМК) мешают повседневной деятельности женщины, снижая качество жизни, и являются одним из основных факторов отмены МГТ [3, 4]. В крупном международном исследовании, посвященном оценке влияния комбинированной МГТ на качество жизни, связанное со здоровьем, АМК были наиболее частой причиной прекращения лечения. Согласно результатам исследования 32% женщин досрочно вышли из исследования [5]. Наличие мажущих кровяных выделений из половых путей у женщин в постменопаузе на фоне непрерывной комбинированной МГТ в первые 6 мес от начала использования при нормальной толщине эндометрия (3—4 мм по данным УЗИ) можно расценивать как вариант нормы. При продолжении АМК более 6 мес от начала приема комбинированной МГТ необходимо дополнительное обследование с целью уточнения причины и выбора дальнейшей тактики ведения пациентки [1].

Непрерывная комбинированная менопаузальная гормональная терапия

Для лечения пациенток с менопаузальными расстройствами в периоде постменопаузы разработан непрерывный комбинированный режим МГТ, содержащий различные типы и дозы эстрогенов и прогестагенов, сохраняющие атрофию эндометрия, характерную для женщин этого возраста [6—9].

В данном обзоре представлены результаты клинических исследований (рандомизированные, открытые, плацебо-контролируемые и когортные) с использованием базы данных Medline (PubMed). Были проанализированы данные о наблюдениях АМК во время приема препаратов МГТ [10—60].

Согласно полученным данным кумулятивная частота аменореи в течение 1 года изучалась при приеме 12 различных комбинаций МГТ [7, 24, 30, 37—41, 45]. Частота применения трансдермальных форм МГТ была ниже (9—27%), чем пероральных (18—61%). В исследованиях, сравнивающих препараты с различными дозами комбинации конъюгированных лошадиных эстрогенов (CEE) и медроксипрогестерона ацетата (MPA) CEE/MPA (перорально) и 17β-эстрадиола (E₂) и норэтистерона ацетата (NETA) — E₂/NETA (трансдермально), установлено, что у женщин, применявших МГТ в более низких дозах гормонов, чаще наблюдалась аменорея [7, 30, 58]. При непрерывной комбинированной МГТ аменорея наблюдалась уже во втором или третьем циклах и продолжалась по мере приема препаратов, причем самые высокие показатели наблюдались в последнем цикле или в квартале [7, 24, 30, 38, 45, 56, 58]. Следует отметить, что самая высокая частота аменореи зарегистрирована при пероральном приеме препарата, содержащего 1 мг E₂ и 100 мг прогестерона (P₄) [45] (рисунок, а).

Сравнительный анализ частоты аменореи при использовании пероральной и трансдермальной МГТ в течение 1 года (а) и на 12—13-м циклах приема (б).

DRSP — дроспиренон; LNG — левоноргестрел.

При сравнительном анализе двух вариантов лечения препаратами МГТ доказано, что при пероральном приеме МГТ чаще наблюдалось снижение числа случаев кровотечения, чем при трансдермальном. Так, частота аменореи в конце первого года приема МГТ колебалась от 65 до 91% при пероральном применении и от 40 до 65% при трансдермальном (см. рисунок, б). Наиболее высокая частота аменореи (≥90%) в 12—13-м цикле была достигнута при пероральном приеме следующих препаратов: 1 мг/100 мг E₂/P₄, 0,45 мг/1,5 мг CEE/MPA, что аналогично показателям, наблюдаемым в плацебо-контролируемых исследованиях [8, 37, 45].

Установлено, что наиболее высокий процент женщин с аменореей отмечался при приеме препаратов, содержащих комбинации 17β-эстрадиол/дидрогестерон — E₂/DYD (0,5 мг/2,5 мг), E₂/DYD (1 мг/5 мг) перорально и E₂/NETA (0,025 мг/0,125 мг) трансдермально [17, 23, 43, 53]. В исследовании, в котором сравнивали разные дозы эстрогена и прогестагена (E₂/NETA), содержащихся в трансдермальных пластырях, частота аменореи была выше при использовании более низкой дозы гормонов [17].

В большинстве исследований сообщалось о сокращении среднего числа дней кровотечений по мере продолжительности лечения: менее 2 наблюдений кровотечения в течение последнего цикла или менее 5 в течение последнего квартала [13, 21, 23, 27, 28, 32, 36, 39, 40, 49, 52, 54]. Аменорея чаще встречалась на фоне применения комбинаций препарата, в состав которого входит E₂/NETA, независимо от перорального или трансдермального использования (0,05 мг/0,17 мг E₂/NETA) [15, 31]. В течение года перорального приема препаратов МГТ (1 мг/100 мг E₂/P₄, 0,5 мг/2,5 мг E₂/DYD, 1 мг/5 мг E₂/DYD, всех трех доз E₂V/MPA), а также использования трансдермального пластыря (0,05 мг/2,5 мг E₂/NETA) кровотечения/мажущие выделения были зарегистрированы менее одного дня [23, 27, 28, 32, 40, 52, 54].

Среди причин отказа от приема препаратов для МГТ второе место после канцерофобии занимают АМК, возникающие на фоне МГТ [61]. По данным некоторых исследований частота отказа пациенток от дальнейшего лечения из-за АМК составила 0,2—30%. В других исследованиях сообщалось о низкой частоте (2%) прекращения приема из-за кровотечения при лечении следующими препаратами: 1 мг/100 мг E₂/P₄, 1 мг/0,5 и 2 мг/1 мг E₂/NETA, 0,5 мг/0,25 мг E₂/DRSP, 0,5 мг/2,5 мг E₂/DYD (перорально) и 0,025 мг/0,125 мг E₂/NETA (трансдермально) [13, 17, 43, 45, 52].

Причины аномальных маточных кровотечений на фоне менопаузальной гормональной терапии

Чтобы понять причины возникновения кровотечений на фоне МГТ, рассмотрим анатомические особенности эндометрия, имеющего мезенхимальное происхождение и обладающего памятью, пластичностью и регенеративными свойствами (в том числе в постменопаузе). Слизистая оболочка матки служит мишенью для женских половых гормонов и состоит из базального и функционального слоев, содержащих эпителиальные и железистые клетки, смеси стромальных клеток, лейкоциты и обширные капиллярные сплетения. Гормональные нарушения приводят к изменениям каждого из структурных компонентов. Во всех структурах эндометрия: во внутриматочном эпителии, железистом эпителии, стромальных и сосудистых эндотелиальных клетках имеются рецепторы к эстрогенам и прогестерону [59]. Каждый из компонентов эндометрия отдельно или в комплексе может быть вовлечен в маточное кровотечение, но окончательной причиной кровотечения является сосудистая (капиллярная) дисфункция, вызывающая хрупкость капилляров, что может стать причиной кровотечения «прорыва» [60].

В настоящее время нет полного понимания патофизиологических механизмов АМК, возникающих у женщин в постменопаузе на фоне различных режимов МГТ. Кровотечение «прорыва» может встречаться как при приеме эстрогена, так и комбинации эстрогена с прогестагеном, при этом вероятность возникновения кровотечения в последнем случае выше [5, 24, 25]. По мнению ряда авторов, факторы, повреждающие эндотелиальную клетку или капиллярную целостность, играют ключевую роль в генезе АМК. Имеются публикации о локальных изменениях внутриматочных структур, которые могут повредить капиллярную целостность и проницаемость сосудов у женщин, использующих МГТ [61]. У женщин с кровотечениями на фоне приема прогестинов при гистероскопии можно обнаружить отдельные очаговые кровоточащие участки, и это подтверждает гипотезу о том, что к кровотечению приводят локальные, а не общие изменения во внутриматочном капилляре и близлежащей ткани [62].

Существуют несколько механизмов, объясняющих причину нарушений внутриматочного капиллярного русла. Первый — неоангиогенез, или развитие новых кровеносных сосудов, который наблюдается в периоде менопаузального перехода у женщин с регулярными циклическими изменениями в слизистой оболочке матки. Доказано, что в течение нормального менструального цикла ангиогенез в эндометрии регулируется половыми гормонами (эстрадиолом и прогестероном). Кроме того, важными регуляторами нормального ангиогенеза служат два про- и антиангиогенных фактора — фактор роста эндотелия сосудов и тромбоспондин-1. Возможно, дисбаланс этих факторов способен влиять на структуру капилляров и приводить к капиллярной дисфункции сосуда, нарушая целостность капилляров, что способствует повышению проницаемости и/или кровоточивости мелких сосудов [63].

Второй причинный механизм состоит в том, что в тканевых факторах роста, вовлеченных в гемостаз в слизистой оболочке матки, происходят изменения, обусловленные воздействием прогестагенов [64]. Это подтверждено при проведении прицельной биопсии кровоточащих участков ткани эндометрия у женщин, которым проводилась монотерапия прогестагенами. Помимо этого установлено, что в кровоточащих участках содержание тканевого фактора роста ниже, чем в участках с нормальной структурой эндометрия. Вероятнее всего, именно этот фактор влияет на повышение сосудистой проницаемости или целостности маточных сосудов, вызывая кровоточивость.

Третьим фактором является способность прогестагенов подавлять индукцию матриксных металлопротеиназ (ММР) [65]. Повреждение внутриматочных металлопротеиназ приводит к разрушению внеклеточной матрицы слизистой оболочки матки. У женщин в постменопаузе, использующих МГТ, под влиянием ММР и ее ингибиторов ткани происходят характерные изменения в эндометрии. Итак, изменения в соотношении ММР и ее эндогенных ингибиторов могут нарушать целостность капиллярной эндотелиальной клетки [66].

Не исключено также, что причиной кровотечения может быть лейкоцитарная инфильтрация и, особенно, естественными клетками-киллерами под влиянием хемотаксического эффекта прогестагена. Доказано наличие связи между естественной клеткой-киллером и высокой частотой АМК у женщин, использующих левоноргестрелсодержащую внутриматочную систему. Цитокины, секретируемые клеткой-киллером или стромальной клеткой, могут способствовать изменению целостности капиллярного русла в слизистой оболочке матки у женщин в постменопаузе, использующих МГТ [67].

Все перечисленное — потенциальные патофизиологические механизмы, участвующие в возникновении АМК на фоне применения МГТ. Однако для каждого отдельного случая причина кровотечения остается неизвестной. В настоящее время не доказана связь между локальным внутриматочным изменением в эндометрии и нерегулярным маточным кровотечением. Кроме того, нельзя исключить зависимость АМК от индивидуальных особенностей женщины.

До сих пор не разработана адекватная стратегия ведения женщин с АМК, использующих МГТ, что создает серьезные затруднения при принятии решения врачом в его практической деятельности.

Очевидно, что отмена МГТ приводит к прекращению кровотечения. Практический опыт показывает, что при низких дозах эстрогена число рецепторов прогестерона в слизистой оболочке матки также снижено, вследствие чего возникают гипоэстрогения и атрофия слизистой оболочки матки, что приводит к уменьшению частоты случаев АМК [8]. Это еще раз подтверждает, что кровотечение возникает вторично, будучи обусловленными комплексом механизмов, вызванных на локальном уровне прогестагеном. Предположительно повышение дозы прогестагена приводит к сокращению количества рецепторов эстрадиола и, как следствие, к атрофии слизистой оболочки матки. Однако корреляция между результатом гистологического исследования соскоба слизистой оболочки матки и механизмом возникновения маточного кровотечения не выявлена [68].

Критерием оценки состояния эндометрия у женщин, использующих МГТ, является определение его толщины с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Принято считать, что толщина маточного эха, не превышающая 3—4 мм, свидетельствует об отсутствии патологии в слизистой оболочке матки у женщин в постменопаузе, не принимающих МГТ. Но этот критерий не может быть применим для оценки эндометрия у женщин, использующих МГТ, так как корреляции между толщиной «маточного эха» при УЗИ и результатом гистологического исследования соскоба эндометрия, полученного при биопсии, не обнаружено [69]. В связи с этим женщины, получающие гормональную терапию, должны находиться под пристальным наблюдением врача с момента начала лечения. При появлении аномальных маточных кровотечений обязательными являются диагностические процедуры: УЗИ органов малого таза и внутриматочная биопсия (вакуум-кюретаж Pipelle, офисная гистероскопия), а при наличии показаний — гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием.

Обсуждение

Систематический обзор данных, опубликованных за последние годы, показывает, что частота кровотечений на фоне непрерывного комбинированного режима применения МГТ снижается со временем. Процент АМК снижается спустя два или три цикла применения МГТ, при этом с течением времени увеличивается число женщин, у которых наблюдается аменорея. Кроме того, частота АМК при пероральном приеме МГТ ниже, чем при использовании трансдермальных форм.

В большинстве исследований доказано, что в течение одного года при лечении пероральными препаратами МГТ число женщин с аменореей было выше (от 18 до 61%), чем при применении трансдермальных форм (менее 30%). Высокая частота АМК при применении большинства трансдермальных пластырей привела к ограничению их использования. При лечении накожными пластырями даже с низкими дозами E₂/NETA (0,025 мг/0,125 мг) частота отказа от их применения выше, чем при пероральном применении той же комбинации (E₂/NETA 1 мг/0,5 мг) [13].

Доказано, что частота АМК зависит от компонентов, входящих в состав препаратов МГТ [70]. В некоторых исследованиях отмечено, что при приеме препарата, содержащего комбинацию E₂/P₄ (перорально), частота кровотечений ниже, чем при использовании большинства других пероральных или трансдермальных препаратов МГТ, содержащих различные прогестагены. При непрерывном комбинированном режиме МГТ, содержащей 17β-эстрадиол (E₂)/прогестерон (P₄) аменорея наблюдалась в 56%, при приеме комбинации E₂/норэтистерона ацетата (NETA) — в 49%, при приеме E₂/дроспиренона — в 45%, при применении конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата — в 18—54%, при использовании пластыря, содержащего E₂/левоноргестрел — в 16%, пластыря, содержащего E₂/норэтистерон ацетат — в 9—27% [71].

Несмотря на то, что точный механизм действия прогестагенов на эндометрий остается неясным, было высказано предположение, что они приводят к изменениям структуры его микрососудов, тем самым вызывая эндометриальные кровотечения [2, 71]. Исследованием in vitro продемонстрировано, что по сравнению с другими прогестагенами P₄ оказывает меньшее влияние на соотношение ангиогенных/антиангиогенных факторов в железах и строме эндометрия [72]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о снижении частоты кровотечения при применении более низких доз гормонов, несмотря на то, что использовались препараты с аналогичным составом эстрогенов и прогестагенов [7, 8, 17].

Отказ от приема препаратов МГТ из-за случаев кровотечения происходит чаще в первые 6 мес [17, 27]. Кровотечения на раннем этапе лечения женщин в постменопаузе препаратами МГТ в непрерывном комбинированном режиме можно рассматривать как предиктор повторных случаев кровотечения в дальнейшем [73].

Время с момента наступления менопаузы является еще одним фактором, связанным с частотой АМК. Исследования показали, что кровотечения в постменопаузе наблюдаются реже, чем в перименопаузе [74, 75]. Кумулятивная частота аменореи, как правило, выше у женщин после наступления менопаузы, чем у тех, кто находится в периоде менопаузального перехода [7]. Обнаружена взаимосвязь аменореи с возрастом и временем после наступления менопаузы. S. Mirkin и соавт. [45] установили, что для препарата, содержащего комбинацию трансдермального эстрогена и перорального прогестагена (E₂/P₄), характерна наименьшая частота кровотечений у пожилых женщин с длительным периодом после менопаузы.

Заключение

Таким образом, на основании изложенного можно сделать следующие выводы. Во-первых, частота АМК на фоне приема непрерывного режима МГТ крайне низкая. Во-вторых, в отсутствие, по данным гистологического исследования, признаков неоплазии эндометрия АМК, возникающих на фоне приема препаратов для МГТ, чаще всего обусловлено локальными изменениями в эндометрии, связанными в основном с влиянием прогестагенного компонента.

Несмотря на то что представленный в этой статье обзор литературы основан на информации о патофизиологическом воздействии половых стероидных гормонов на эндометрий, знания о новых паракринных и внутрикринных механизмах, участвующих в возникновении АМК, способствуют разработке новых методов лечения АМК [76]. Литература, в которой подтверждается эффективность различных вмешательств как факторов снижения частоты АМК во время приема МГТ, все еще ограничена. Прежде чем назначать прием МГТ, важно убедиться, что состояние миометрия и эндометрия в норме.

Дальнейшие исследования должны способствовать более углубленному изучению механизмов, приводящих к АМК у женщин, получающих МГТ, и разработке практических руководящих рекомендаций в помощь практикующему врачу для адекватного лечения пациенток.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Я.З. Зайдиева

Сбор материала и обработка материала — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева

Написание текста — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева

Редактирование текста — Я.З. Зайдиева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Ya.Z. Zaidieva

Data collection and processing — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva

Text writing — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva

Editing — Ya.Z. Zaidieva

The authors declare no conflict of interest.