Введение
Гестационный сахарный диабет (ГСД) имеет серьезные, долговременные последствия для матери и ее ребенка, а своевременная диагностика и лечение снижают неблагоприятные материнские и перинатальные исходы [1].
Основным проявлением воздействия гипергликемии беременной на плод служит комплекс патологических изменений, называемый диабетической фетопатией (ДФ). ДФ — фактор риска заболевания и смерти в перинатальный период. Число наблюдений ДФ при ГСД колеблется от 49 до 60%. Наиболее типичным признаком ДФ является макросомия (греч. makros — большой, soma — тело) [2—5].
В англоязычной литературе термин макросомия обычно относится к массе тела новорожденного, превышающей 4000 г [6], что в РФ трактуется как крупный плод [7]. Для описания плода, превышающего заданный перцентильный порог для своего гестационного возраста, используется аббревиатура LGA (Large for gestational age). Плоды с LGA обычно имеют массу или окружность живота больше значения 90-го перцентиля, хотя 95-й перцентиль, 97-й перцентиль, +2SD и отклонение Z-score также использовались в качестве отсечек параметров в литературе [6].
Выдeляют двa типa мaкpocoмии:
— cиммeтpичный тип — равномерное увеличение головки и живота, чаще его относят к конституциональной макросомии;
— acиммeтpичный тип, превалирование параметров живота — его связывают с классическими проявлениями пpи ДФ [8—10].
Базой для paннeй диaгнocтики ДФ служит cвoeвpeмeннoe выявлeниe мaкpocoмии [8, 11, 12].
Макросомия, или LGA, и ДФ — не равнозначные понятия. Но превышение нормативных значений плода для данного срока гестации по данным ультразвукового исследовании у беременной с сахарным диабетом (СД) всегда заставляет предполагать формирование ДФ.
Основным методом диагностики ДФ является УЗИ. Этот метод широко применяется в перинатологии по причине высокой безопасности и информативности [13].
Многочисленные исследования доказывают, что у женщин с ГСД динамическая ультразвуковая оценка плода и принимаемые акушерами меры при выявлении тенденции к макросомии в сравнении с традиционным ведением без оценки динамического роста при УЗИ приводят к уменьшению частоты рождения детей с макросомией [1, 14].
Основным ультразвуковым параметром, который используется как предиктор макросомии, является окружность живота (ОЖ) плода. Значительная разница в темпах роста ОЖ плода при его макросомии у беременных без СД и макросомии на фоне ГСД доказана результатами многочисленных научных работ [15, 16].
Крупные международные исследования определили значение 75-го перцентиля ОЖ как фактор риска формирования ДФ [16]. В российский консенсус по сахарному диабету входит пункт о назначении инсулинотерапии при достижении окружности живота плода значения 75-го перцентиля (75-го П) при гипергликемии у беременной [17]. Но в настоящее время не приняты единые нормативные (перцентильные) таблицы, по которым необходимо оценивать параметры живота плода.
На территории РФ врачами ультразвуковой диагностики используются не менее 10 различных фетометрических перцентильных таблиц. Эти нормативные таблицы, основанные на разных популяционных выборках, выполненных ретроспективно, зачастую не имеют жесткой стандартизации исследований. Числовые значения для одной и той же перцентильной группы в этих номограммах могут значимо различаться.
Это исключает преемственность между специалистами ультразвуковой диагностики различных учреждений. Так, плод, расцениваемый одним сонологом как малый или большой для данного срока беременности, на следующий день в другой клинике, куда беременная направлена для обследования, оказывается «нормальным» при использовании другой референсной шкалы [18].
В России наибольшее распространение получили номограммы, разработанные под руководством В.Н. Демидова [19], а также М.В. Медведева и Е.В. Юдиной [20]. В МОНИИАГ долгое время использовались внутренние фетометрические перцентильные таблицы, разработанные Л.И. Титченко и М.А. Белоусовым [21].
Среди нормативных показателей, разработанных зарубежными исследователями и наиболее часто включаемых в акушерские программы ультразвуковых диагностических приборов, хорошо известны нормативы F. Hadlock и соавт. [22].
Но наиболее перспективным выглядит недавний проект ВОЗ INTERGROWTH-21. Высокая стандартизация и масштаб данного исследования практически нивелируют расхождение различных параметров плода, связанное с национальными и расовыми особенностями [23].
Проблема поиска универсальных фетометрических нормативов актуальна не только для РФ. Многие современные зарубежные исследователи пытаются выяснить, какая нормативная шкала информативнее [24, 25].
Многообразие перцентильных шкал, отсутствие единых подходов к фетометрии осложняют процесс консультирования пациенток с ГСД, приводят к поздней диагностике ДФ плода и несвоевременному назначению инсулинотерапии.
Решением этой проблемы может стать принятие и внедрение в клиническую практику в России единых стандартов по оценке фетометрических параметров плода.
Материал и методы
Дизайн исследования. Проведено обсервационное, одноцентровое, ретроспективное исследование.
Критерии включения. В исследование были включены беременные с ГСД, который был диагностирован согласно Российскому национальному консенсусу «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» (N15-4/10/2-9478, 2013 год) [17].
Критерии исключения:
— прегестационный сахарный диабет (СД1, СД2);
— многоплодная беременность;
— возраст младше 18 лет;
— манифестный сахарный диабет (МСД), впервые выявленный во время беременности.
Клиническое обследование пациенток проведено на базе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».
Всем пациенткам, включенным в группу, проводилось динамическое УЗИ, начиная с 11 нед гестации с кратностью 1 раз в 3 нед. Фетометрия и допплерометрия осуществлялись согласно рекомендациям ISUOG (Международного общества ультразвука в акушерстве и гинекологии).
Параметры плодов оценивались по 4 перцентильным таблицам: шкале F. Hadlock и соавт., шкале проекта ВОЗ INTERGROWTH-21, шкале М.В. Медведева, Е.В. Юдиной, внутренним нормативам МОНИИАГ.
В исследование были включены 70 беременных с впервые выявленной гипергликемией, не соответствующей критериям МСД. В 1-ю группу вошли 24 беременные с гипергликемией, выявленной до 24 нед гестации, во 2-ю группу — 46 беременных с гипергликемией, диагностированной в сроке 24—28 нед. Весоростовые параметры всех детей, рожденных в данных группах, были проанализированы с помощью калькулятора для новорожденных проекта ВОЗ INTERGROWTH-21. Выделены 22 плода, масса которых при рождении превышала значение 90-го перцентиля (плоды с массой 4000 г и более).
Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ МО МОНИИАГ (протокол №89 от 30/06/2016 и протокол №88 от 16/06/2016). Получено информированное согласие всех пациенток на участие в исследовании.
Статистический анализ полученных данных проводили в программах ibm spss statistics v25 (ibm, США) и Microsoft Excel 2019 (Microsoft, США). Критический уровень статистической значимости был принят равным 0,05. Для количественных переменных рассчитывали средние арифметические значения и стандартные отклонения (m±SD), медианы и квартили (Me [LQ; UQ]), для качественных переменных — относительные (%) и абсолютные (n) числа. Сравнение количественных переменных в двух независимых группах проводили с помощью критерия Манна—Уитни, сравнение качественных переменных — с помощью критерия χ2 и точного критерия Фишера (в случае значений ожидаемых частот меньше 5). Сравнение между шкалами выполняли с помощью двухфакторного рангового дисперсионного анализа Фридмана для связанных выборок с последующим попарным сравнением и скорректированным уровнем значимости.
Анализ связи между количественными переменными проводили с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Анализ согласованности перцентильных шкал осуществляли с помощью анализа надежности и оценивали по коэффициенту альфа Кронбаха [26].
Сравнение диагностической ценности шкал в определении развития макросомии проводили с помощью ROC-анализа [27]. Значение площади под характеристической ROC-кривой (ППК) принимали как оценку диагностической ценности. Если значение ППК ≤0,5, характеристика не обладает диагностической ценностью; чем ближе значение ППК к 1, тем выше диагностическая ценность теста. С помощью ROC-анализа определяли чувствительность (sens.) и специфичность (spec.) шкал в определении макросомии. Для каждой шкалы были найдены пороговые значения перцентилей для определения макросомии.
Результаты
До этапа математического анализа при первичном сравнении показателей 4 перцентильных шкал было выявлено их значимое расхождение. С увеличением срока гестации эта разница уменьшалась. В сроке 30 нед, когда уже возможно выявить признаки макросомии как предиктора ДФ и вовремя начать инсулинотерапию или хотя бы сформировать группы риска, эта разница, например, между показателями окружности живота шкал 1 и 3 составила 10 мм, а шкал 2 и 3 — 15 мм (табл. 1).
Таблица 1. Сравнение значений 75-го перцентиля окружности живота плодов по данным используемых нормативных перцентильных шкал, мм
| Срок беременности, нед | Шкала | |||
| F. Hadlock и соавт. | INTERGROWTH-21st | М.В. Медведева и Е.В. Юдиной | МОНИИАГ | |
| 20 | 158 | 154 | 155 | 160 |
| 21 | 170 | 165 | 168 | 176 |
| 22 | 182 | 177 | 181 | 185 |
| 23 | 193 | 188 | 193 | 198 |
| 24 | 205 | 199 | 210 | 210 |
| 25 | 216 | 210 | 219 | 220 |
| 26 | 227 | 221 | 230 | 229 |
| 27 | 238 | 232 | 242 | 239 |
| 28 | 248 | 242 | 254 | 248 |
| 29 | 259 | 253 | 267 | 257 |
| 30 | 269 | 264 | 279 | 267 |
При анализе перцентильных данных, полученных при оценке плодов из подгруппы с макросомией, представленных в графическом формате (рис. 1) выявлено, что показатель одной из перцентильных шкал (МОНИИАГ) пересекает отметку 75-го перцентиля и прогнозирует формирование макросомии плода в 33 нед, а показатели двух других — (INTERGROWTH-21 и F. Hadlock) достигают 75-го П только в 38—39 нед, показатель четвертой шкалы (М.В. Медведев и Е.В. Юдина) так и не достигает этого перцентиля, хотя показатель массы плода при рождении составил более 90-го перцентиля. Это наглядно показывает, что прогностическая значимость разных перцентильных шкал отличается друг от друга и исследование этого факта имеет практическую ценность.
Рис. 1. Динамические показатели окружности живота плода по различным перцентильным таблицам.
Масса плода при рождении — более 90-го перцентиля.
Оценка согласованности шкал. Проведена оценка согласованности анализируемых перцентильных шкал с целью выявления наименьшей по надежности. Между шкалами оценки перцентилей наблюдалась достоверная положительная корреляция высокой и весьма высокой силы связи (табл. 2). Анализ надежности показал значение альфа Кронбаха 0,99 для всех рассматриваемых шкал, что свидетельствует о высокой их согласованности. Проведена также проверка согласованности шкал при исключении из рассмотрения одной из шкал, коэффициент Кронбаха также остался на уровне 0,99 (табл. 3). Таким образом, не найдено такой шкалы, которая бы резко отличалась от остальных шкал. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что все шкалы согласованы относительно друг друга и на одном уровне адекватности оценивают объект.
Таблица 2. Корреляционный анализ перцентильных шкал
| Шкала | F. Hadlock и соавт. | МОНИИАГ | М.В. Медведева и Е.В. Юдиной | Intergrowth-21st |
| F. Hadlock и соавт. | ||||
| Rs | 0,867 | 0,891 | 0,932 | |
| p | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |
| n | 282 | 303 | 308 | |
| МОНИИАГ | ||||
| Rs | 0,867 | 0,8166 | 0,858 | |
| p | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |
| М.В. Медведева и Е.В. Юдиной | ||||
| Rs | 0,891 | 0,816 | 0,910 | |
| p | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |
| INTERGROWTH-21 | ||||
| Rs | 0,932 | 0,858 | 0,910 | |
| p | <0,001 | <0,001 | <0,001 |
Примечание. Rs — коэффициент корреляции Спирмена; p — значимость коэффициента корреляции.
Таблица 3. Анализ согласованности перцентильных шкал
| Шкала | Альфа Кронбаха при анализе всех шкал | Альфа Кронбаха при исключении одной шкалы |
| F. Hadlock и соавт. | 0,999 | 0,998 |
| МОНИИАГ | 0,998 | 0,998 |
| М.В. Медведева и Е.В. Юдиной | 0,999 | 0,998 |
| INTERGROWTH-21 | 0,999 | 0,998 |
Оценка выявления развития макросомии с помощью шкал. Для подгруппы плодов с макросомией, установленной после рождения (n=22), рассчитывали, сколько раз показатель каждой из шкал первым пересекал 75-й перцентиль (табл. 4). Ранговый дисперсионный анализ Фридмана показал статистические различия между шкалами по прогнозированию развития макросомии (p=0,006).
Таблица 4. Чувствительность шкал по прогнозированию макросомии плода
| Шкала | Число, показывающее, сколько раз значение шкалы первым пересекало отметку 75-й П | Значимость при парных сравнениях шкал | |||
| F. Hadlock и соавт. | МОНИИАГ | М.В. Медведева и Е.В. Юдиной | INTERGROWTH-21st | ||
| F. Hadlock и соавт. | 11 | — | 0,161 | 0,805 | 0,036 |
| МОНИИАГ | 17 | 0,161 | — | 0,243 | 0,805 |
| М.В. Медведева и Е.В. Юдиной | 12 | 0,805 | 0,243 | — | 0,062 |
| INTERGROWTH-21 | 20 | 0,036 | 0,484 | 0,062 | — |
Показатели шкалы INTERGROWTH-21 большее число раз первыми указывали на развитие макросомии по сравнению с таковыми других шкал (см. табл. 4). При парном сравнении наблюдались статистическое различие шкалы INTERGROWTH-21 и шкалы F. Hadlock (p=0,036), а также тенденция к различию между шкалами INTERGROWTH-21 и М.В. Медведева и Е.В. Юдиной (p=0,062).
Диагностическая ценность шкал определялась с помощью значения площади под характеристической ROC-кривой, которые соответствуют числу наблюдений, правильно диагностируемых с использованием рассматриваемой шкалы (рис. 2). Оценку проводили на всей выборке (n=70), определяли, показатель какой из шкал первым перейдет 75-й перцентиль и как это связано с наличием или отсутствием макросомии (табл. 5). Так, большая диагностическая ценность выявлена у шкалы INTERGROWTH-21 (ППК=0,705; p=0,005) и шкалы МОНИИАГ (ППК=0,703; p=0,005), т.е. эти шкалы первыми показывают развитие макросомии примерно в 70% наблюдений. Шкалы F. Hadlock и соавт. и М.В. Медведева и Е.В. Юдиной не обладают достоверной диагностической ценностью первыми определять развитие макросомии.
Рис. 2. ROC-кривые для оценки диагностической ценности шкал.
Таблица 5. ROC-анализ для оценки диагностической ценности шкал
| Шкала | ППК | p | 95% ДИ | Se, % | Sp, % |
| F. Hadlock и соавт. | 0,625 | 0,084 | 0,483—0,767 | 50 | 75 |
| МОНИИАГ | 0,703 | 0,005 | 0,577—0,829 | 77 | 66 |
| М.В. Медведева и Е.В. Юдиной | 0,614 | 0,114 | 0,474—0,755 | 55 | 68 |
| INTERGROWTH-21 | 0,705 | 0,005 | 0,588—0,821 | 91 | 50 |
Примечание. ППК — площадь под ROC-кривой; p — достоверность различий; 95% ДИ — 95% доверительный интервал; Se — чувствительность и Sp — специфичность шкалы, показатель которой первым превышает 75-й перцентиль при развитии макросомии.
С помощью ROC-анализа была получена оценка специфичности и чувствительности шкал при развитии макросомии (см. табл. 5).
Шкала проекта ВОЗ INTERGROWTH-21 обладает самой высокой чувствительностью (91%) в прогнозе возможного формирования макросомии плода. Для прогноза макросомии не имел статистического значения срок гестации, при котором окружность живота плода впервые превысила 75-й перцентиль. Недостатком шкалы может быть большое число ложноположительных результатов, так как специфичность этой шкалы составляет 50%, что может нивелироваться при динамическом наблюдении в дальнейшем.
Обсуждение
Оценка ДФ как в антенатальном, так и в постнатальном периодах является проблемой, нерешенной до настоящего времени. Информативность ультразвуковой диагностики ДФ плода, по данным разных авторов, низкая и составляет не более 38%. Оценка висцеральных признаков, если речь идет не о «тяжелой» ДФ, крайне субъективна и обладает низкой воспроизводимостью даже среди опытных исследователей, а оценка экстраэмбриональных структур обладает крайне низкой специфичностью.
Наиболее частым ультразвуковым маркером, характерным для ДФ, является превалирование размеров живота плода, так называемый асимметричный тип макросомии. Поэтому достаточно часто в протоколы фетометрии при ГСД стали включать коэффициенты пропорциональности.
Кроме ДФ c мaкpocoмиeй существует тaкжe гипoтpoфичecкий вapиaнт ДФ c тяжeлoй задержкой роста плода (ЗPП), нo c фeнoтипичecкими пpoявлeниями ДФ.
В последнее время при назначении инсулинотерапии обнаруживаются «стертые» проявления ДФ.
В литературе нет однозначных данных, как рано можно предполагать ДФ. По мнению большинства исследователей, что не раньше 25—26-й недели гестации. И наиболее ранними ультразвуковыми мapкepaми служит cнижeниe кoэффициeнтa пpoпopциoнaльнocти тeлocлoжeния — отношения бипариетального размера головки к окружности живота менее 0,92.
Работа китайских авторов показала, что более крупные размеры окружности живота плода примерно в 21—22 нед связаны с последующим развитием макросомии и что лечение должно быть начато гораздо раньше, чем предполагается в настоящее время [15].
Ряд авторов пытаются прогнозировать макросомию еще раньше, уже в I триместре, начиная с 11—14 нeд геcтaции. Paнним пpeдиктopoм мaкpocoмии, пo этим данным, являeтcя увeличeниe копчико-теменного размера (КТP) в эти cpoки [28]. Еще ряд исследователей указывают, что у беременных с CД 1-го типa в 8—12 нeд гестации КТP эмбpиoнa дocтoвepнo мeньшe тaкoвoго у здopoвых бepeмeнных [29].
Но большинство исследований сходятся в одном: чем раньше будет выявлена ДФ плода при ГСД и начато лечение, тем меньше будет неблагоприятных перинатальных исходов [1]. И результаты УЗИ дают возможность достаточно рано формировать группы риска развития ДФ для более тщательного и регулярного наблюдения.
Весь медицинский мир движется по пути стандартизации и принятия единых протоколов. Нам просто необходимы единые перцентильные фетометрические нормативы как для диагностики макросомии плода, так и для своевременного выявления плодов, склонных к задержке роста.
Заключение
Основная задача современной перинатологии состоит в поиске значимых диагностических ультразвуковых критериев, которые позволят как можно раньше выявлять начальные признаки ДФ и своевременно назначать лечение, что приведет к улучшению материнских и перинатальных исходов. Перцентильная оценка плодов по шкале проекта ВОЗ INTERGROWTH-21 дает возможность своевременно сформировать группы риска развития макросомии плода у беременных с ГСД, что обеспечивает более раннюю диагностику ДФ.
Исследование частично выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №16-15-10408).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Е. Панов, Ф.Ф. Бурумкулова, М.А. Чечнева
Сбор и обработка материала — В.А. Петрухин, М.А. Плеханова, С.Н. Лысенко
Статистическая обработка — А.Е. Панов
Написание текста — А.Е. Панов, Ф.Ф. Бурумкулова, М.А. Чечнева
Редактирование — М.А. Чечнева, Ф.Ф. Бурумкулова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.