Согласно одному из определений [1], остеопороз (ОП) — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся следующими признаками:
— нарушением костной массы;
— нарушением микроархитектоники костной ткани;
— снижением прочности костной ткани, что повышает риск возникновения переломов.
Медико-социальная проблема ОП, в первую очередь, обусловлена именно последним (однако лидирующим по последствиям — инвалидизации и смертности пациентов) — переломами. ОП — междисциплинарная проблема, с которой сталкиваются, работают врачи различных специальностей — эндокринологи, гинекологи, ревматологи, травматологи, врачи общей практики и др. Если рассматривать исторические вехи ОП, то необходимо обратить внимание на некоторые из них [2—4].
1770 г. — John Hunter (английский хирург) [цит. по 2] первым выявил, что в костной ткани постоянно происходят процессы ее «обновления» (образования) и разрушения (в настоящее время объединены термином «костное ремоделирование»).
1830 г. — Jean Martin Lobstein (французский патологоанатом) [цит. по 2] ввел термин «остеопороз» для обозначения и описания кости с патологическими изменениями — порозностью.
1930—1940 гг. — Fuller Albright (американский врач-эндокринолог) и соавт. [3] дали первое описание постменопаузального остеопороза как самостоятельного заболевания. При этом они отметили четкую взаимосвязь остеопороза с менопаузой и дефицитом эстрогенов. Они первыми выявили взаимосвязь между переломами, возникающими у женщин в постменопаузе, гиперкальциемией и кальциурией, гиперфосфорурией и фосфоремией и развитием ОП, а также предприняли попытки инъекционного введения эстрогенов для лечения постменопаузального остеопороза.
2013 г. — Sergio Ferrari (итальянский врач) [4] ввел термин «диабетопороз» и доказал тесную взаимосвязь между сахарным диабетом и развитием остеопороза.
Ввиду значимости в популяции и влияния на развитие и прогрессирование остеопороза сахарный диабет 2-го типа (СД2) внесен в клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу как фактор риска возникновения остеопоретических переломов шейки бедра с высоким (А) уровнем доказательности [5].
Таким образом, не вызывает сомнений, что сахарный диабет и возрастной дефицит эстрогенов являются независимыми факторами риска развития остеопороза. Основной и приоритетной целью лечения пациента с ОП является предотвращение переломов. Согласно международным и российским клиническим рекомендациям [1, 5], бисфосфонаты (БФС) относятся к препаратам первой линии для профилактики и лечения при остеопорозе. Интересна история их эволюции от ежедневного применения до однократного в год. В середине XIX века, в 1865 г., в Германии был осуществлен первый синтез устойчивых соединений пирофосфата, которые впоследствии получили название БФС. На первых этапах они использовались для смягчения воды в ирригационных системах в апельсиновых рощах [6].
В медицинской практике БФС используются с 1960 г., несмотря на то что этидронат — первый БФС — был синтезирован более 120 лет назад (H. Von Baeyer, K.A. Hofmann, 1897) [цит. по 6].
Основное свойство БФС, используемое в различных отраслях промышленности (при изготовлении тканей, минеральных удобрений, нефтепереработке и т.д.) — ингибирование коррозии или применение в комплексных агентах. Их свойство угнетать осаждение карбоната кальция нашло свое применение в стоматологии — профилактике зубных отложений (L. Blomen, 1995) [цит. по 6]. На моделях in vitro было показано, что пирофосфаты уменьшают формирование и растворение кристаллов фосфата кальция. Поскольку пирофосфаты были способны уменьшать эктопическую кальцификацию in vivo, было высказано предположение, что они могут выступать в роли физиологического регулятора процесса кальцификации, а также возможно их использование для декальцификации. Концентрация пирофосфатов в участке кальцификации выявлялась с помощью определения активности местных пирофосфатаз Y. Fleisch, R. Russell, F. Straumann, 1966) [цит. по 6].
Так как первые пирофосфаты вследствие быстрого гидролиза не могли активно влиять на организм при приеме внутрь и парентеральном введении, эти соединения использовались с диагностической целью при проведении сцинтиграфии, а также в лечении зубных камней. Позже были разработаны БФС, которые по своим физико-химическим свойствам подобны пирофосфатам, однако резистентны к ферментативному гидролизу, что позволяет преодолеть их метаболическую деградацию.
Только в последние 30 лет на основе БФС были разработаны лекарственные препараты для лечения больных с заболеваниями костной ткани, зубов и нарушений метаболизма кальция.
В зависимости от замещения атома азота в боковой цепи формулы или отсутствия такового БФС разделяют на следующие химические группы:
— БФС без замещения атома азота (этидронат, клодронат, тилудронат);
— аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);
— аминобисфосфонаты с заменой атома азота (олпадронат, ибандронат);
— БФС с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедронат, золендронат).
Лишь 4 препарата из них активно применяются для лечения больных с ОП — алендронат, ибандронат, ризедронат и золендронат. Основное действие БФС на скелет заключается в замедлении минерализации костной и хрящевой тканей, а также ингибировании вызываемой остеокластами резорбции костной ткани.
Ибандронат — активный, азотсодержащий БФС, который был разработан для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, для уменьшения риска возникновения переломов позвоночника. В мае 2003 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило формулу ибандроната для одноразового ежедневного применения [7]. В феврале 2004 г. применение ибандроната было одобрено Европейской комиссией для ежедневного назначения с целью профилактики и лечения при постменопаузальном остеопорозе. Ибандронат (ибандроновая кислота) имеет химическое название 3-(N-метил-N-пентил)-амино-l-гидроксипропан-l, l-дифосфоновая кислота, молекулярную формулу — C9H22NO7P2 и включен в фармацевтические приготовления как натриевая соль. Важно отметить, что гидроксильная группа (OH) в положении R1 обусловливает высокую аффинность (от англ. affinity — сродство, сходство по основным свойствам) ибандроната к костной ткани, а третичная группа азота [CH2CH2N (CH3) (C5H11)] в положении R2 предоставляет соединению мощный антирезорбтивный потенциал. Ибандронат обладает сильной аффинностью к гидроксилапатиту, минералу фосфата кальция в костной ткани, сильно ингибирует опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани без непосредственного влияния на ее формирование. Кроме того, ибандронат селективно ингибирует активность остеокластов и не влияет на их пополнение за счет клеток-предшественников. Азотсодержащие БФС стимулируют дифференцировку остеобластов, в то время как БФС, не содержащие нитрогенной группы, оказывают слабое влияние на этот процесс [8]. Достоверно установ лено, что ибандронат расширяет дифференцировку остеобластов путем повышения экспрессии генов Dlx5, Runx2, OCN, MSX1 и MSX2 [9]. Кроме того, бисфосфонаты ингибируют апоптоз остеоцитов и остеобластов [8, 10]. Эффективность и безопасность терапии БФС доказана клиническими исследованиями, систематизированными в таблице.
Таблица. Некоторые результаты клинических исследований и мета-анализов применения бисфосфонатов в лечении пациенток с остеопорозом [11—18]
| Исследование | Лит. источник | Объект исследования | Основные выводы |
| BALTO I и II | [11, 12] | 692 женщины, рандомизированы в 2 группы, получавшие 150 мг ибандроновой кислоты в месяц или 70 мг алендроната в неделю | В обоих исследованиях более 70% женщин предпочитали применение препарата 1 раз в месяц. 77% женщин отметили более удобное применение в виде внутривенной инъекции 1 раз в 30 дней |
| PERSIST | [13] | Жители Великобритании | Применение ибандроновой кислоты 1 раз в месяц увеличило комплаентность на 47٪ |
| D. Thiebaud и соавт. | [14] | 126 больных, рандомизированных в плацебо-группы и получавших одну из доз ибандроната (0,25; 0,50; 1,00 или 2,00 мг) 1 раз в 3 месяца | Через 12 мес МПКТ (минеральная плотность костной ткани) поясничного отдела позвоночника (LII—LIV) увеличилась на 3,7 и 5,2% у лиц, внутривенно получавших 1 и 2 мг препарата соответственно. Кроме того, отмечено увеличение МПКТ в общем показателе бедра на 1,8 и 2,9٪ и большом вертеле на 2,7 и 4,2% соответственно. Терапия ибандронатом хорошо переносилась — профиль безопасности был аналогичен таковому плацебо |
| DIVA | [15, 16] | 1395 женщин с ПМО (двойное слепое, двойное маскированное РКИ, проведенное в 58 центрах мира) | У пациенток, получавших препарат внутривенно: каждые 2 мес увеличение МПКТ на 5,1٪ (95٪ ДИ — 4,7; 5,5) и каждые 3 мес — на 4,8% (95% ДИ — 4,5; 5,2), которое было выше, чем в группе перорального лечения, — 3,8٪ (95٪ ДИ — 3,4; 4,2). Средняя разница в динамике МПКТ (между группами внутривенного введения и перорального приема) составила 1,31٪ (95٪ ДИ — 0,76; 1,86) для группы, получавшей препарат каждые 2 мес, и 1,03% (95% ДИ — 0,49; 1,58) — каждые 3 мес. Для обеих групп внутривенного введения продемонстрировано статистически значимое преимущество по сравнению с пероральным режимом (p<0,001). Результаты, полученные среди популяции пациенток, закончивших лечение по протоколу, были сопоставимы с итогами для всех женщин, включенных в исследование. Обе внутривенные дозы ибандроната обеспечивали больший прирост МПКТ и в области проксимального отдела бедра по сравнению как с исходными данными, так и с ежедневным приемом препарата. Девять из десяти женщин положительно ответили на лечение ибандронатом |
| Мета-анализ, проведенный A. Cranney и соавт. | [17] | Ибандронат в ГКД > 10,8 мг (150 мг внутрь каждый месяц в течение 2 лет и внутривенное введение 3 мг каждые 3 мес) снижал риск периферических переломов по сравнению с таковым при ежедневном приеме в дозе 2,5 мг на 38٪, а в ГКД 12 мг (внутривенное введение 3 мг каждые 3 мес) — на 43% | |
| Мета-анализ S. Harris и соавт. | [18] | Данные 8710 пациентов из четырех РКИ | Терапия в течение 2—3 лет значимо снижала риск возникновения шести основных переломов (ключицы, плечевой кости, костей предплечья, таза, бедра и голени) на 34,4٪ (p=0,032), всех периферических переломов на 29,9٪ (p=0,041), а всех клинических переломов (периферические и клинические переломы позвонков) на 28,8٪ (p=0,01) по сравнению с приемом плацебо. При приеме высоких доз ибандроната в течение 2 лет по сравнению с применением плацебо удлинялось и время до возникновения шести основных переломов (p=0,031), всех периферических (p=0,025) и клинических переломов (p=0,002) |
Примечание. ГКД — годовая кумулятивная доза, ДИ — доверительный интервал, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, МПКТ — минеральная плотность костной ткани, ПМО — постменопаузальный остеопороз.
Согласно современному алгоритму [19], терапия больных с остеопорозом проводится после верификации диагноза или выявления потенциальных факторов риска (рис. 1).
Рис.1. Алгоритм установления показаний к началу терапии больных с остеопорозом [19].
Согласно алгоритмам выбора терапии остеопороза при оказании первичной медико-санитарной помощи и организации льготного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи, утвержденным резолюцией Экспертного совета Российской ассоциации по остеопорозу [20], при невозможности применения пероральных БФС, а у пациентов с сахарным диабетом и диабетической полинейропатией при нарушении всасывания из желудочно-кишечного тракта, препаратами выбора являются парентеральные формы (рис. 2).
Рис. 2. Алгоритм выбора терапии больных с остеопорозом [20].
Описание клинического наблюдения
Пациентка Д., 50 лет, при диспансерном визите пожаловалась на появление боли в костях, суставах поясничной области, не связанной с физической нагрузкой, а также на ограничение подвижности в утреннее время, что продолжается в течение 20—30 мин. Из анамнеза известно следующее:
— болеет сахарным диабетом 2-го типа 5 лет, состояние компенсировано (принимает метформин 1000 мг и лираглутид 1,8 мг). 2 года назад диагностирована диабетическая полинейропатия; 2 раза в год проводятся курсы лечения альфа-липоевой кислотой (600 мг внутривенно — 20 дней и курс приема пероральных ее препаратов — 3 мес.),
— менопауза наступила с 47 лет. Вегетативные расстройства выражены незначительно. Заместительную гормональную терапию не получала.
При объективном обследовании: рост 170 см (снижения роста не отмечено), масса тела 87 кг. При расчете риска возникновения переломов по системе FRAX выявлены следующие факторы риска:
— курение;
— перелом лучевой кости в типичном месте (2,5 года назад, падение с высоты роста во время гололеда на улице);
— перелом бедренной кости у матери;
— сахарный диабет 2-го типа.
Расчет риска переломов выявил следующие показатели: риск возникновения остеопоротических переломов в течение следующих 10 лет — 18%, а переломов шейки бедренной кости — 2,5%. Пациентка находится в «красной зоне» риска. Для определения МПКТ пациентка была направлена на костную денситометрию. Полученные результаты выявили значительное снижение МПКТ в поясничной области –0,924 г/см2, Т-индекс — USD. Однако более значительные изменения были выявлены в шейке бедренной кости: МПКТ –0,607 г/см2. Т-индекс –2,6 SD. Таким образом, низкие показатели минеральной плотности шейки бедренной кости значительно увеличили риск возникновения переломов, что стало основанием для назначения противоостеопоротической терапии. Пациентке был назначен препарат «Резовива» — ибандроновая кислота (номер регистрационного удостоверения: ЛП-005852, дата регистрации: 14.10.19, производитель ООО «Фарм-Синтез»/Россия) в дозе 150 мг 1 раз в 3 месяца. Была проведена беседа относительно необходимости тщательного соблюдения правил применения препарата. Дополнительно были назначены препараты кальция в дозе 1200 мг в сутки (в перерасчете на элементарный кальций) и витамина D (у пациентки D-дефицит — 18 нг/мл) — аквадетрим: 50 капель 2 раза в неделю. Были даны рекомендации по питанию с акцентом на кальцийсодержащие продукты и соблюдению физической активности.
Инъекции ибандроновой кислоты (резовива) пациентка переносит хорошо, каких-либо нежелательных явлений не отмечено. Декомпенсации по показателям углеводного обмена не отмечено.
Через 6 мес терапии отмечено улучшение самочувствия, отсутствие болевого синдрома. Пациентка расширила физическую активность.
Таким образом, терапия при постменопаузальном остеопорозе у пациенток с сахарным диабетом должна соответствовать следующим требованиям.
1. Должна быть начата своевременно (рано) с учетом индивидуальных особенностей:
— продолжительности заболевания сахарным диабетом;
— наличия осложнений сахарного диабета;
— длительности менопаузы и др.
2. Должна быть индивидуализирована.
3. По необходимости должна быть длительной.
4. Должна быть безопасной и удобной.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.