Восстановление фертильности при хирургическом лечении больных с бесплодием и синдромом поликистозных яичников в зависимости от длительности менструального цикла и фенотипа синдрома

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) является одним из наиболее частых эндокринных расстройств, ассоциируемых с нарушениями менструального цикла (МЦ) и бесплодием у женщин репродуктивного возраста. По данным ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embriology, Европейское общество репродукции человека и эмбриологии)/ASRM (American Society for Reproductiv Medicine, Американское общество репродуктивной медицины), частота выявления СПЯ у пациенток с ановуляторным бесплодием достигает примерно 80% [1]. К патогномоничным признакам СПЯ относят: а) клинические и/или биохимические проявления гиперандрогении (ГА); б) овуляторную дисфункцию на фоне нарушений МЦ в виде олиго- или аменореи; в) ультразвуковые признаки поликистозной трансформации яичников (ПКЯ). По предложению Национального института здоровья США (NIH, 2012) при диагностике СПЯ предлагается выделять 4 его фенотипа, которые характеризуются различными сочетаниями патогномоничных признаков этой патологии [2, 3]:

1) фенотип A — олиго- или ановуляция, проявляющаяся в виде олигоменореи (менее 9 МЦ в год) или аменореи + признаки ГА + ПКЯ («классический» клинический вариант СПЯ);

2) фенотип B — олиго- или ановуляция на фоне олигоменореи или аменореи + симптомы ГА (нет типичных ультразвуковых признаков ПКЯ);

3) фенотип C — признаки ГА + ПКЯ (нет нарушений МЦ и овуляторной дисфункции);

4) фенотип D — олиго- или ановуляция, сопровождающая олиго- или аменорею + ПКЯ (нет клинических и биохимических признаков ГА).

Лечение пациенток с бесплодием при СПЯ с применением восстанавливающих овуляцию операций (каутеризация, клиновидная резекция, демедулляция и др.) рекомендуют в отсутствие исходных показаний к безальтернативному использованию экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и после подтверждения безуспешности попыток достижения беременности с использованием кломифена цитрата, т.е. при констатации кломифенрезистентности [4—6]. При этом предусматривается, во-первых, хирургическое воздействие только на морфологически измененные (поликистозные) увеличенные яичники и, во-вторых, ставится целью восстановление нормального ритма менструаций, т.е. устранение олиго/аменореи. По этой причине можно предположить, что кандидатами для выполнения хирургической коррекции овуляторной дисфункции среди всех инфертильных женщин с СПЯ являются только пациентки с его A- и D-фенотипами, у которых обнаруживаются увеличенные в объеме (>10 мл) яичники и имеются нарушения овуляции, ассоциируемые с олиго/аменореей. Женщины с B-фенотипом СПЯ не подходят для хирургической стимуляции овуляции, так как любые операции, сопровождаемые деструкцией/удалением части яичниковой ткани, в случае их выполнения на нормальных по объему яичниках влекут за собой выраженную редукцию овариального резерва и сопровождаются повышенным риском хирургической менопаузы. Инфертильные пациентки с C-фенотипом СПЯ также не подходят для восстанавливающих овуляцию операций на яичниках, поскольку бесплодие у таких больных не является эндокринным (не связано с ановуляцией) и ассоциируется с какими-то другими факторами (чаще всего с трубно-перитонеальными), сочетающимися с ПКЯ. Заслуживает внимания то, что по данным некоторых исследователей, у женщин с регулярным овуляторным циклом даже при наличии кистозных изменений в яичниках и признаков гиперандрогении диагноз СПЯ ставить неправомерно, т.е. C-фенотип СПЯ, по мнению этих исследователей, не является «истинным» СПЯ [7].

Таким образом, восстанавливающие овуляцию операции на яичниках могут быть рекомендованы инфертильным пациенткам только с A- или D-фенотипами СПЯ, в связи с чем представляют интерес сравнительная оценка их эффективности при указанных фенотипических проявлениях заболевания, A также изучение зависимости результатов хирургического лечения от особенности наблюдаемой олигоменореи, характеризуемой степенью удлинения МЦ.

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности хирургического восстановления репродуктивной функции у инфертильных пациенток с A- и D-фенотипами СПЯ с разной степенью удлинения менструального цикла.

Обследованы 138 инфертильных пациенток, оперированных по поводу СПЯ, диагностику которого основывали на критериях, приводимых в Клинических рекомендациях МЗ РФ (2015) [4] и в руководстве NIH (США) (2012) [8]. В соответствии с этими критериями к патогномоничным признакам СПЯ относили следующие:

— наличие олиго- или ановуляции (продолжительность МЦ более 35 дней, т.е. частота МЦ <9/год);

— клинические признаки ГА (выраженность гирсутизма по шкале Ферримана—Голлвея ≥6; наличие акне, алопеции);

— биохимические признаки яичниковой ГА (общий тестостерон >2,5 нмоль/л);

— выявляемые при эхографии поликистозные изменения яичников (при трансвагинальном УЗИ с датчиком 8 МГц порогом для ПКЯ является обнаружение >20 фолликулов диаметром 2—9 мм и увеличение овариального объема более 10 мл в отсутствие желтых тел или при наличии доминантного фолликула [3]).

В исследование не включали:

— пациенток с ПКЯ на фоне гипотиреоза, гиперпролактинемии и неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, т.е. пациенток с пониженным уровнем тиреотропного гормона, повышенными уровнем пролактина, 17-ОН-прогестерона и дегидроэпиандростерона-сульфата;

— пациенток с заболеваниями и состояниями, проявления которых имеют сходство по отдельным критериям с «истинным» СПЯ, т.е. женщин с гипоталамической аменореей, преждевременной овариальной недостаточностью, синдромом и болезнью Иценко—Кушинга, акромегалией, андрогенсекретирующими опухолями надпочечников;

— пациенток с сопутствующим тяжелым мужским фактором бесплодия (по современным представлениям, женщинам с СПЯ и выраженным мужским фактором бесплодия рекомендуется безальтернативное использование ЭКО, т.е. у таких больных использование индукторов овуляции и хирургических методов для восстановления естественной фертильности не предусматривается);

— пациенток с гинекологическим возрастом <8 лет (менее 8 лет со времени менархе), поскольку первые 8 лет после становления МЦ характеризуются высокой частотой мультифолликулярных яичников, которые в указанный возрастной период могут быть вариантом нормы [3];

Вследствие заранее заданных возрастных ограничений при включении в настоящее исследование средний возраст наблюдавшихся больных составил 31,3±3,5 года (min—max = 24—35 лет).

Среди 138 отобранных для исследования инфертильных пациенток с СПЯ у 84 (61%) обнаруживался его фенотип A и у 42 (39%) — фенотип D. Все эти пациентки исходно не имели показаний к безальтернативному использованию ЭКО и прошли ранее 1-й этап лечения бесплодия, который заключался в попытке восстановления естественной фертильности с помощью фармакологических индукторов фолликулогенеза и закончился неудачей. Согласно существующим рекомендациям дальнейшее лечение пациенток с бесплодием и СПЯ (не имеющих исходных показаний к ЭКО) после подтверждения неэффективности препаратов, стимулирующих овуляцию, должно предусматривать попытку восстановления фертильности с использованием хирургических методов [3, 4, 9]. В нашем исследовании лапароскопические операции на яичниках, ставящие целью восстановление овуляторной и репродуктивной функции, включали:

— каутеризацию, дриллинг, фенестрацию яичников — у 97 (70,3%) больных;

— клиновидную резекцию, резекцию, декортикацию — у 34 (24,6%) больных;

— каутеризацию + резекцию — у 7 (5,1%) больных.

После выполненной операции предусматривался 3-месячный период ожидания восстановления нормального ритма менструаций и наступления спонтанной беременности. При сохраняющейся инфертильности для ее преодоления выполняли контролируемую индукцию овуляции (КИО) с использованием гонадотропинов (препаратов рФСГ) по протоколу «малых доз». Для этого с целью селекции меньшего числа доминантных фолликулов в течение первых 7—8 дней вводили рФСГ в стартовой дозе 50 МЕ. В отсутствие роста доминантного фолликула суточную дозу рФСГ пошагово увеличивали на 50 МЕ, каждый раз используя ее в течение 7—8 дней. Длительность пошагового подбора дозы вводимого препарата могла достигать 28 дней, A его максимальная суточная доза — 150 МЕ. При признаках гиперергического ответа (рост более 3 фолликулов) дозу рФСГ снижали на 50 МЕ и делали суточный перерыв во введении препарата. Во всех случаях ставилась задача довести до преовуляторных размеров не более 3—4 фолликулов, не стимулируя рост остальных.

Овуляторную дозу хорионического гонадотропина человека (ХГч) вводили при созревании 1—4 фолликулов. При наличии 5—10 фолликулов размерами от 15 до 21 мм вводили овуляторную дозу ХГч. В случаях одновременного созревания более 10 фолликулов прекращали лечение, направленное на достижение спонтанной беременности, т.е. отменяли введение ХГч и назначали гестагены.

Повторные циклы КИО с гонадотропинами проводили только в отсутствие беременности у пациенток с подтвержденным адекватным ответом на препараты рФСГ (суммарно не более 3 попыток), после чего при сохранении инфертильности предлагалось продолжить лечение с применением ЭКО. Женщинам, у которых при гонадотропиновой стимуляции не удалось обеспечить созревание фолликулов или пришлось прервать лечение из-за угрозы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), повторных попыток восстановления естественной фертильности с применением КИО не предпринимали и также предлагали переходить в лечении бесплодия к использованию ЭКО.

При оценке результатов лечения анализировали частоту наступления беременности (ЧНБ) после выполненной операции в ближайшем 3-месячном периоде и при последующем дополнительном использовании гонадотропинов в контингентах больных с разными (A и D) фенотипами СПЯ и разной длительностью МЦ (<3 мес и ≥3 мес).

Собранный фактический материал обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали достоверными при p<0,05.

Выполненное исследование показало, что у женщин с A- и D-фенотипами СПЯ и длительностью МЦ до операции менее 3 мес проведенное для восстановления овуляторной функции хирургическое вмешательство на яичниках обеспечило в ближайшем 3-месячном послеоперационном периоде наступление спонтанной беременности у 39,1% (1-я группа) и 47,6% (3-я группа) женщин (табл. 1). У пациенток с теми же фенотипическими проявлениями заболевания, но с длительностью МЦ до операции более 3 мес, показатель ЧНБ составил в том же периоде лишь 10% (3-я группа) и 16,7% (4-я группа). Отмеченное резкое снижение частоты спонтанной беременности у пациенток с более длительным (превышающим 3 мес) МЦ носило достоверный характер в группе как с A-фенотипом СПЯ (p=0,009), так и с D-фенотипом этой патологии (p=0,045). Из этих результатов следует, что у пациенток с СПЯ независимо от его фенотипа (A или D) вероятность реализации репродуктивной функции после выполнения восстанавливающих овуляцию операций на яичниках в определяющей степени зависит от длительности МЦ.

Таблица 1. Наступление беременности после хирургического лечения инфертильных пациенток с A- и D-фенотипами СПЯ до начала использования индукторов овуляции

Изучение влияния обнаруживаемого фенотипа СПЯ на эффективность хирургического восстановления репродуктивной функции позволило установить, что у пациенток с D-фенотипом СПЯ результаты лечения оказываются несколько лучше. У этих больных в сравнении с пациентками с A-фенотипом СПЯ показатель ЧНБ был более высоким как при длительности МЦ до операции менее 3 мес (47,6% против 39,1%), так и более 3 мес (16,7% против 10%). Однако различия между сопоставлявшимися показателями не были статистически значимыми (p=0,384 и p=0,585), что указывает на несущественное влияние фенотипических различий СПЯ, относимых к его A- и D-вариантам, на результаты хирургического лечения, оцениваемые по ЧНБ.

Терапевтические исходы КИО с гонадотропинами у больных, которые сохраняли инфертильность после хирургического лечения по поводу СПЯ, также напрямую зависели от степени удлинения МЦ до операции. Если у пациенток с A- и D-фенотипами СПЯ и длительностью МЦ менее 3 мес показатель ЧНБ в результате использования КИО составлял соответственно 20,5 и 31,8% (табл. 2), то у больных с теми же фенотипическими проявлениями заболевания, но с более длительным МЦ показатель ЧНБ уменьшался до 5,6 и 10% соответственно (табл. 2). Сопоставление эффективности КИО по показателю ЧНБ между пациентками с длительностью МЦ до операции <3 мес и≥ 3 мес без учета обнаруживаемого у них фенотипа СПЯ подтвердило статистическую значимость обнаруживаемых различий, указывающих на достижение лучших результатов лечения у пациенток с меньшей длительностью МЦ (p=0,039). При этом можно было отметить также тенденцию к обеспечению несколько лучших результатов лечения по показателю ЧНБ при наличии у пациентки D-фенотипа СПЯ вместо его A-фенотипа, причем как у больных с длительностью МЦ менее 3 мес (31,8% против 20,5%; p=0,666), так и более 3 мес (10% против 5,6%; p=0,328).

Таблица 2. Наступление беременности при использовании КИО с гонадотропинами у пациенток с сохранявшейся инфертильностью после хирургического лечения пациенток с A- и D-фенотипами СПЯ

При анализе частоты прекращения попыток КИО из-за угрозы СГЯ было установлено, что по этой причине пришлось прервать лечение в группе больных с A-фенотипом СПЯ в 22,3% (27 из 118) стимулированных циклов (табл. 3). В группе с D-фенотипом СПЯ этот показатель оказался в 2 раза ниже, составив 11,3% (8 случаев в 71 цикле КИО). Указанные различия по частоте отмены циклов КИО между группами женщин с A и D-фенотипами СПЯ были статистически значимы (p=0,042). Из этих наблюдений следует, что управляемость циклом при выполнении КИО затруднена в большей степени при наличии у пациентки именно A-фенотипа СПЯ, который (по сравнению с D-фенотипом) обусловливает более высокую вероятность гиперергического ответа на гонадотропины, заставляющего прерывать лечение и купировать последствия начинающего манифестировать СГЯ.

Таблица 3. Прерывание циклов КИО с гонадотропинами, выполнявшихся после хирургического лечения пациенток с A- и D- фенотипами СПЯ

Оценка эффективности лапароскопической хирургии яичников, проводимой для восстановления овуляторной функции у пациенток с A- и D-фенотипами СПЯ, показала, что результаты лечения практически не зависят от наличия/отсутствия клинико-лабораторных проявлений ГА (позволяющих дифференцировать A- и D-фенотипы СПЯ), но в решающей степени определяются длительностью МЦ. У пациенток с олигоменореей с межменструальными периодами более 3 мес или аменореей наблюдалось почти трехкратное снижение показателя ЧНБ по сравнению с его значениями, регистрируемыми у женщин с длительностью МЦ менее 3 мес. Аналогичная закономерность была выявлена и при сопоставлении результатов циклов КИО, выполнявшихся у пациенток с A- и D-фенотипами СПЯ с сохранявшейся инфертильностью после попытки хирургической стимуляции овуляции. Эффективность КИО, оцениваемая по ЧНБ, также была сопоставимой у женщин с изученными фенотипами СПЯ, но оказывалась в 3—4 раза ниже у больных с длительностью МЦ до операции более 3 мес.

Полученные результаты указывают на то, что при прогнозировании результатов лечения пациенток с бесплодием при СПЯ с использованием как хирургических методов, так и послеоперационного применения КИО, целесообразно, в первую очередь, ориентироваться на длительность МЦ. Независимо от обнаруживаемого (A или D) фенотипа СПЯ при олигоменорее с межменструальными периодами больше 3 мес вероятность достижения спонтанной беременности в результате хирургического лечения, используемого самостоятельно или в комбинации с послеоперационным применением КИО, оказывается незначительной, A при аменорее она приближается к нулю. Исходя из этих наблюдений, при лечении бесплодия у женщин с олигоменореей на фоне СПЯ мы рекомендуем рассматривать продолжительность межменструального периода в мес как «точку отсечения» (cut-off point) для выделения пациенток, которым допустимо и, наоборот, нецелесообразно назначать восстанавливающие овуляцию операции на яичниках. По нашему мнению, попытки хирургической коррекции овуляторной дисфункции с целью восстановления естественной фертильности у пациенток с СПЯ могут быть оправданы лишь при наличии олигоменореи с длительностью МЦ менее 3 мес. При большей продолжительности межменструальных периодов и при аменорее от хирургического лечения ановуляции необходимо отказываться в пользу применения ЭКО. Такая тактика лечения бесплодия при СПЯ аргументируется тем, что у пациенток с длительностью МЦ более 3 мес достаточно редко наблюдается изменение длительности олигоменореи.

Заслуживает внимания то, что в нашем исследовании наблюдалась высокая частота наступления спонтанной беременности после восстанавливающих овуляцию операций на яичниках у пациенток с длительностью МЦ менее 3 мес в отсутствие признаков ГА, т.е. у больных с D-фенотипом СПЯ. Этот факт подтверждает пользу удаления/деструкции части яичниковой ткани при поликистозной трансформации яичников даже в отсутствие гормональных и клинических проявлений ГА. Вернее всего, что само существование фенотипа D СПЯ указывает на возможность исходного возникновения скрытой (проявляемой только на местном уровне и не выявляемой в крови гормональными методами) гиперандрогении, нарушающей пара- и аутокринную регуляцию фолликулогенеза [10]. Можно предположить, что у таких больных обусловливаемое резекцией или каутеризацией даже незначительное ослабление продукции яичниковых андрогенов (не отражаемое на уровне андрогенов, определяемых в крови) оказывается вполне достаточным для восстановления локального гормонального гомеостаза, поддерживающего нормальный фолликулогенез.

Причину низкой эффективности попыток устранения овуляторной дисфункции с помощью хирургических методов и применения КИО в послеоперационном периоде у пациенток с олигоменореей с большой длительностью МЦ объясняют снижением чувствительности управляемых стероидами структур яичников к гонадотропинам при длительной хронической ановуляции [10]. Следует, однако, отметить, что, по нашим наблюдениям, у пациенток с A-фенотипом СПЯ (т.е. с признаками ГА) при гонадотропиновой стимуляции при выполнении КИО в послеоперационном периоде частота начала манифестации СГЯ оказалась в 2 раза больше, чем у пациенток с D-фенотипом СПЯ (не имеющих признаков ГА). Увеличение числа наблюдений СГЯ у пациенток с A-фенотипом СПЯ, вероятно, связано с более выраженными отклонениями в балансе между активирующими и тормозными стимулами, управляющими ростом и созреванием фолликулов при наличии диагностируемой гиперандрогении, которая оказывает существенное влияние на сигнальные механизмы паракринных взаимодействий и чувствительность фолликулярного аппарата к гонадотропинам [11, 12]. Клинически такой дисбаланс часто порождает, с одной стороны, резистентность к назначаемым гонадотропинам, что заставляет увеличивать их суточную дозу и длительность периода стимуляции, A с другой стороны, провоцирует срыв в плавном прогредиентном течении индуцируемого фолликулогенеза, который проявляется в виде «взрывного» начала стремительного и массового фолликулярного роста. Исходя из этих фактов представляется оправданным в случаях неэффективности попыток достижения беременности с помощью восстанавливающих овуляцию операций на яичниках отдавать приоритет использованию ЭКО вместо применения в послеоперационном периоде КИО. Такая рекомендация особенно актуальна для пациенток с A-фенотипом СПЯ, для которых вероятность возникновения СГЯ при выполнении КИО оказывается в 2 раза более высокой, чем у пациенток с D-фенотипом СПЯ.

Целесообразность отказа от КИО в пользу ЭКО у пациенток с СПЯ с сохраняющейся инфертильностью после попытки хирургической стимуляции овуляции в основном аргументируется тем, что при выполнении КИО начало развития СГЯ означает необходимость прекращения лечения бесплодия. В отличие от этого начало манифестации СГЯ при реализации программы ЭКО не заставляет прерывать лечение бесплодия в начатом цикле, поскольку имеется возможность производить пункцию созревающих фолликулов и получать эмбрионы, перенос которых можно отложить (используя для их сохранения криотехнологии) и выполнить его в нестимулированном цикле. При наличии большого числа криоконсервированных эмбрионов появляется возможность увеличения числа повторных переносов, что повышает кумулятивную ЧНБ. К тому же при выполнении ЭКО при переносе в матку единственного эмбриона можно избежать риска многоплодной беременности, чего нельзя добиться при мультифолликулярном ответе в циклах КИО.

Хирургическое лечение при овуляторной дисфункции для достижения беременности у инфертильных женщин с СПЯ (его A- и D-фенотипами), дополняемое или не дополняемое применением КИО в послеоперационном периоде, представляется оправданным у пациенток с олигоменореей с длительностью межменструальных промежутков не более 3 мес. У больных с олигоменореей с большей длительностью МЦ или с аменореей для преодоления ассоциируемого с СПЯ бесплодия целесообразно отдавать приоритет использованию ЭКО без попыток восстановления естественной фертильности с помощью хирургических методов.

Вероятность индукции СГЯ при выполнении КИО у пациенток с СПЯ оказывается более высокой у женщин с признаками ГА, т.е. с A-фенотипом СПЯ. По этой причине пациенткам с A-фенотипом СПЯ в случае сохранения у них бесплодия после хирургического лечения ановуляции следует предлагать использование ЭКО без попыток восстановления естественной фертильности в послеоперационном периоде с помощью КИО.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская

Сбор и обработка материала — Е.А. Соколова

Статистическая обработка — И.Ю. Ершова

Написание текста — Е.А. Соколова

Редактирование — И.Ю. Ершова, К.М. Исакова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — K.V. Krasnopol’skaya

Data collection and processing — E.A. Sokolova

Statistical processing of the data — I.Yu. Ershova

Text writing — E.A. Sokolova

Editing — I.Yu. Ershova, K.M. Isakova

Authors declare lack of the conflicts of interests.