1 января 2012 г. Российская Федерация перешла на новые критерии регистрации рождений — со срока беременности 22 нед и массы новорожденного 500 г. В связи с этим и акушеры-гинекологи и неонатологи столкнулись с проблемой бережного ведения сверхранних преждевременных родов и выхаживания глубоконедоношенных детей. Безусловно, категория детей массой менее 1000 г при рождении представляет собой наиболее проблемную и труднокурируемую часть новорожденных. Среди этой когорты крайне высок риск инвалидизации и младенческой смертности. В этой связи для акушеров-гинекологов крайне важным является предупреждение высокой степени недоношенности за счет выделения групп риска развития преждевременных родов и последующего адекватного ведения таких беременных.

По современным данным, факторами риска развития преждевременных родов, повышающими их вероятность в несколько раз, являются недонашивание беременности или самопроизвольное излитие околоплодных вод, поздний самопроизвольный выкидыш в анамнезе, а также бессимптомное укорочение длины шейки матки менее 25 мм в середине гестационного процесса [1—8].

В настоящее время одним из ведущих гормонов, обеспечивающих пролонгирование беременности, является прогестерон. С падением его уровня может быть ассоциировано появление родовой деятельности[1]. В этой связи представляют интерес исследования, посвященные применению прогестерона в качестве лекарственного средства, направленного на пролонгирование беременности.

В 2013 г. J. Dodd и соавт. [2] в метаанализе 36 рандомизированных исследований, посвященных профилактике недонашивания путем применения различных видов прогестерона, продемонстрировали эффективность использования прогестерона у беременных с недонашиванием беременности в анамнезе для предупреждения преждевременных родов как до 37 нед беременности, так и до 34 нед, уменьшение числа родившихся новорожденных массой менее 2500 г, снижения перинатальной и неонатальной смертности, уменьшение частоты некротического энтероколита у новорожденых, вероятности госпитализации новорожденного в отделение реанимации и интенсивной терапии с целью проведения механической искусственной вентиляции легких. У беременных с бессимптомным укорочением шейки матки, не имеющих в анамнезе недонашивания беременности, применение прогестерона эффективно предупреждало преждевременные роды в сроки менее 28 и 33 нед, но достоверно не влияло на заболеваемость и смертность новорожденных. Авторы не установили какого-либо эффекта от применения прогестерона для профилактики недонашивания при наличии многоплодия.

Безусловно, крайне актуальным является изучение действия микронизированного прогестерона в отношении профилактики преждевременных родов в условиях нашего региона.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности применения микронизированного прогестерона для профилактики сверхранних и ранних преждевременных родов и рождения детей с очень низкой и низкой массой тела на территории Ярославской области.

Задачами исследования были:

1) сформировать группы риска недонашивания беременности, определив распространенность их в популяции;

2) определить вероятность наступления преждевременных родов в различных группах риска;

3) оценить эффективность применения микронизированного прогестерона для профилактики преждевременных родов в сроках беременности до 28, 33 и 36 нед и 6 дней;

4) оценить эффективность применения микронизированного прогестерона для профилактики рождений детей массой менее 1500 г и 2500 г;

5) оценить эффективность применения микронизированного прогестерона с целью профилактики состояний новорожденного, ассоциированных с глубокой недоношенностью (внутрижелудочковые кровоизлияния — ВЖК);

6) оценить влияние профилактического применения микронизированного прогестерона на показатель младенческой смертности в регионе.

Исследование проводилось на территории Ярославской области в 2014 г. В исследование включены 15 219 беременных с одноплодной беременностью, родивших в течение 2014 г. Для выявления беременных с высоким риском развития преждевременных родов всем беременным выполнялась трансвагинальная цервикометрия в сроки второго скринингового обследования — 18—21-я неделя. В случае самопроизвольных преждевременных родов или позднего выкидыша в анамнезе, трансвагинальная цервикометрия выполнялась, начиная с 16-й недели, 1 раз в 2—3 нед до 23 нед. Все беременные с выявленным укорочением шейки матки до длины менее 25 мм в соответствии с рекомендациями R. Romero и соавт. [3] профилактически получали микронизированный прогестерон интравагинально 200 мг на ночь с момента диагностики укорочения шейки матки до длины менее 25 мм (после 16 нед беременности) до срока 34 нед. Микронизированный прогестерон интравагинально 200 мг на ночь назначался также беременным, поступающим с клиническими проявлениями угрожающих преждевременных родов в отделение патологии беременности ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр» в сроках до 32 нед при укорочении шейки матки менее 25 мм после проведения острого токолиза.

Оценивались частота преждевременных родов в сроках беременности до 36 нед и 6 дней, до 33 и 28 нед, а также частота рождений детей массой менее 1500 и 2500 г, распространенность внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных, младенческая смертность в регионе.

Контрольную группу составили беременные с одноплодной беременностью, родившие в 2012 г., когда профилактически микронизированный прогестерон не применялся.

Статистическая обработка проводилась с использованием непараметрических критериев (программа Statistica 6.0).

Контингент беременных с высоким риском недонашивания представлен в табл. 1.

Всего в регионе в 2014 г. в когорту беременных высокого риска недонашивания беременности, получивших микронизированный прогестерон, вошли 639 женщин, что составило 4,2% от общего числа 15 219 беременных, родивших в 2014 г. Когорта беременных, получивших микронизированный прогестерон, была сформирована из трех подгрупп. В 1-ю подгруппу вошли 30 беременных в возрасте от 23 до 38 лет с недонашиванием беременности в анамнезе и длиной шейки матки менее 25 мм. Всего беременных с преждевременными родами в анамнезе было 243, что составило 1,6% от общего числа 15 219 родивших в 2014 г. Таким образом, число наблюдений укорочения шейки матки у беременных с недонашиванием беременности в анамнезе в нашем исследовании составило 12,3%. Во 2-ю подгруппу вошли 270 беременных в возрасте от 19 до 39 лет с бессимптомным укорочением шейки матки до длины менее 25 мм, выявленным при скрининговой трансвагинальной цервикометрии. Всего это исследование прошли 12 765 беременных, а частота бессимптомного укорочения шейки матки составила 2,1%. 3-ю подгруппу составили 339 пациенток в возрасте от 20 лет до 41 года с длиной шейки матки менее 25 мм, поступивших в отделение патологии беременности ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр» с диагнозом угрожающих преждевременных родов. Всего с данным диагнозом поступили 532 беременные.

Данные о частоте преждевременных родов в когорте беременных высокого риска недонашивания приведены в табл. 2.

Из 639 женщин, включенных в исследование, преждевременно родили 116 (18,2%) беременных. Как видно из показателей табл. 2, вероятность наступления преждевременных родов максимальна в 1-й подгруппе беременных при наличии недонашивания беременности в анамнезе и укорочения шейки матки.

К сожалению, мы не располагаем данными о частоте преждевременных родов у беременных с отягощенным анамнезом и отсутствием укорочения шейки матки в сроки беременности 16—23 нед и, таким образом, не можем представить общую частоту недонашивания у беременных с преждевременными родами в анамнезе. Эта проблема будет являться целью одного из наших последующих исследований.

В целом беременные с высоким риском недонашивания беременности составили всего 13,1% от общего числа преждевременных родов в регионе в 2014 г. (116 из 887). Остальные преждевременные роды произошли в группе женщин с низким риском недонашивания, были индуцированы по показаниям со стороны матери и/или плода, или беременные были родоразрешены преждевременно абдоминальным путем по экстренно возникшим причинам. Таким образом, большинство преждевременных родов в регионе определяют беременные с низким риском недонашивания, а значит, выделение группы высокого риска недонашивания беременности и проведение в ней профилактических мероприятий не могут существенным образом повлиять на общую частоту преждевременных родов.

Тем не менее, как показано в табл. 3, в 2014 г., по сравнению с 2012 г., на фоне проведения профилактических мероприятий достоверно снизилась частота сверхранних преждевременных родов (р=0,037). Также достоверно уменьшилась и частота рождений детей массой тела менее 1500 г (р=0,013). При этом частота преждевременных родов в сроках до 33 нед, до 36 нед и 6 дней, а также частота рождения детей массой менее 2500 г в контрольной и основной группах достоверно не различались.

Прямым следствием снижения частоты преждевременных родов в сроке до 28 нед и частоты рождений детей массой менее 1500 г является уменьшение доли внутрижелудочковых кровоизлияний в структуре младенческой смертности в регионе. Если в 2012 г. эта причина составляла 22%, а в 2013 г. 21% среди причин смерти детей первого года жизни, то в 2014 г. ВЖК обусловили только 6% случаев младенческой смерти.

Новорожденные с очень низкой и низкой массой тела в значительной степени определяют показатель младенческой смертности, динамика которого в Ярославской области за последние 3 года показана на рисунке. Показатель смертности детей первого года жизни в 2014 г. снизился на 30,1%, по сравнению с 2012 г. этот показатель был ниже, чем в Российской Федерации (7,6‰) и ЦФО (7,4‰).

В 2007 г. E. Fonseca и соавт. [4] продемонстрировали снижение частоты преждевременных родов на 44% у беременных с бессимптомным укорочением шейки матки до длины менее 15 мм. Следует отметить, что для идентификации одной пациентки с укорочением шейки матки авторам было необходимо обследовать около 60 женщин низкого риска преждевременных родов. При этом не было установлено достоверных различий между частотой рождений детей массой менее 1500 и 2500 г, частотой тяжелых осложнений периода новорожденности (некротический энтероколит, респираторный дистресс-синдром, ретинопатия недоношенных) в группах, принимавших прогестерон и плацебо. По нашему мнению, отсутствие достоверной разницы в группах по этим характеристикам может быть обусловлено включением в исследование многоплодных беременностей, тогда как в наше исследование многоплодные беременности не входили. При этом авторы рекомендовали проводить рутинное измерение длины шейки матки при пренатальном обследовании для профилактики преждевременных родов.

S. Hassan и соавт. [5] представили мультицентровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности интравагинального применения прогестерона для профилактики преждевременных родов у женщин с одноплодной беременностью и короткой шейкой матки (10—20 мм) и в отличие от нашего исследования продемонстрировали снижение частоты недонашивания в сроки не только до 28 нед, но и до 33 и 37 нед на 50, 45 и 38% соответственно. Авторы показали, что для предотвращения одного случая преждевременных родов в сроке до 28 нед было необходимо провести цервикометрию у 641 женщины низкого риска. Кроме того, в исследовании продемонстрировано не только снижение частоты рождения детей массой менее 1500 г на 52,9%, но и снижение частоты респираторного дистресс-синдрома новорожденных на 61%. При этом частота ВЖК в обеих группах достоверно не различалась. Авторы так же как и мы не получили достоверной разницы в частоте рождения детей массой менее 2500 г. В нашем исследовании на снижении частоты ВЖК в структуре младенческой смертности сказалось большое количество других факторов, применяемых в регионе для предупреждения внутрижелудочковых кровоизлияний, таких, например, как бережное извлечение недоношенного новорожденного в целом плодном пузыре при кесаревом сечении, изменение принципов дыхательной поддержки глубоконедоношенных детей. Но среди всех методик профилактики немаловажное место, по-нашему мнению, занимает и применение микронизированного прогестерона.

R. Romero и соавт. [3] провели метаанализ 5 рандомизированных исследований высокого качества по профилактическому применению прогестерона у беременных с бессимптомным укорочением шейки матки. Было показано, что интравагинальное применение прогестерона снижает частоту преждевременных родов в сроке менее 33 нед на 42%, частоту рождения детей массой менее 1500 г на 45%, частоту респираторного дистресс-синдрома на 52%, а также достоверно уменьшает вероятность респираторного дистресс-синдрома, госпитализации новорожденного в отделение реанимации и интенсивной терапии и проведения ему механической искусственной вентиляции легких. В этом исследовании использовался критерий длины шейки матки в 25 мм, который был взят за основу и нами.

При анализе подгруппы беременных с недонашиванием в анамнезе следует отметить, что, несмотря на применение микронизированного прогестерона, при наличии укорочения шейки матки частота преждевременных родов у них достигала 63,3%. Например, в исследовании F. Facco и соавт. [6] при наличии в анамнезе преждевременных родов и укорочении шейки матки до длины менее 20 мм, число наблюдений преждевременных родов без применения прогестерона составляло всего 50%. В этой связи мы предлагаем пересмотреть подходы к назначению микронизированного прогестерона у беременных с укорочением шейки матки и наличием преждевременных родов в анамнезе и рекомендуем назначать прогестерон как минимум с 16 нед всем беременным с эпизодом преждевременных родов в анамнезе, вне зависимости от длины шейки матки при настоящей беременности.

В нашем исследовании бессимптомное укорочение шейки матки отмечено у 270 (2,1%) среди беременных, прошедших скрининговую цервикометрию. Число наблюдений преждевременных родов у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки было самым низким среди пациенток всех подгрупп с укороченной шейкой — 13,7%, что, по-нашему мнению, указывает на максимальную эффективность применения у них микронизированного прогестерона. Так, по данным F. Facco и соавт. [6], распространенность бессимптомного укорочения шейки матки у первобеременных составила, как и в нашем исследовании, 2,1%. При этом частота преждевременных родов у этих пациенток без назначения прогестерона была в 2 раза выше, чем у нас, — 25%. По данным и A. Cahill и соавт. [7], скрининг длины шейки матки и назначение прогестерона интравагинально при ее укорочении представляют экономически эффективную стратегию профилактики преждевременных родов, которая позволит ежегодно предотвращать в США 95 920 случаев недонашивания, снижать частоту тяжелой заболеваемости новорожденных на 13 590 случаев, что приведет к экономии 12,9 млрд долларов. Такого же мнения придерживаются E. Werner и соавт. [8], которые показали, что тотальный скрининг длины шейки матки экономически эффективен даже в том случае, когда частота выявления короткой шейки матки не превышает 1,0%.

Пациентки, поступающие в акушерское отделение с симптомами угрожающих преждевременных родов и укорочением шейки матки, с вероятностью 17,7% завершают беременность преждевременными родами. При этом число преждевременных родов у таких пациенток в нашем исследовании было максимальным по сравнению с таковым в других подгруппах пациенток с укороченной шейкой матки (60 родов против 19 родов у пациенток с преждевременными родами в анамнезе и 37 родов с бессимптомным укорочением шейки матки), что, вероятно, указывает на недостаточно высокую эффективность профилактики недонашивания беременности микронизированным прогестероном в этой подгруппе уже при произошедшем укорочении шейки матки. Этот факт объясняется тем, что применение прогестерона в большей степени способствует профилактике и при появлении сократительной активности матки уже не влияет на состояние шейки [1, 8].

1. Применение микронизированного прогестерона интравагинально в группах риска недонашивания беременности является эффективным для предупреждения сверхранних преждевременных родов, рождения детей с очень низкой и низкой массой тела, а также ассоциировано со снижением частоты внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных и снижением младенческой смертности. При этом микронизированный прогестерон не оказывает существенного влияния на частоту преждевременных родов в целом.

2. Для повышения эффективности профилактики преждевременных родов в ранние сроки микронизированным прогестероном необходимо проводить скрининговую цервикометрию и выявлять пациенток с бессимптомным укорочением шейки матки без отягощенного акушерского анамнеза. Именно эти пациентки являются реальным резервом для снижения частоты сверхранних преждевременных родов и рождения детей с очень низкой массой тела, а также снижения младенческой заболеваемости и смертности.

3. По-нашему мнению, необходимо применять микронизированный прогестерон у всех беременных, имеющих в анамнезе преждевременные роды, вне зависимости от длины шейки матки. Однако требуется провести исследование, сравнивающее частоту недонашивания при применении прогестерона и без него в зависимости от длины шейки матки у этих пациенток.