Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Балан В.Е.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Амирова Ж.С.

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Ковалёва Л.А.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, Москва;
ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова"

Краснопольская И.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Ермакова Е.И.

ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения России, Москва

Особенности терапии нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии

Авторы:

Балан В.Е., Амирова Ж.С., Ковалёва Л.А., Краснопольская И.В., Ермакова Е.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(3): 29‑34

Просмотров: 664

Загрузок: 9

Как цитировать:

Балан В.Е., Амирова Ж.С., Ковалёва Л.А., Краснопольская И.В., Ермакова Е.И. Особенности терапии нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(3):29‑34.
Balan VE, Amirova ZhS, Kovalev LA, Krasnopol'skaia IV, Ermakova EI. Specific features of therapy for disordered urination in menopausal women. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015;15(3):29‑34. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201515329-34

?>

Пероральные формы препаратов для заместительной гормональной терапии негативно воздействуют на течение стрессового недержания мочи и увеличивают риск его развития de novo. Вагинальные формы эстрогенов оказывают терапевтический эффект на все симптомы гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), включая ургентное недержание мочи.

Менопауза — универсальный физиологический процесс, связанный с падением секреции овариальных гормонов (эстрогены, прогестерон). Диагноз «менопауза» правомочен в отсутствие менструации в течение 12 мес у женщин в возрасте 47—51 года [1]. Время наступления менопаузы зависит от многих факторов, таких как социальный статус женщины, характер питания, образ жизни (курение) и масса тела. Помимо климактерического синдрома, характеризующегося вазомоторными нарушениями, падение уровня половых стероидов служит причиной возникновения урогенитальных расстройств, включающих различные виды недержания мочи.

Урогенитальные расстройства — комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна.

Показано, что к факторам риска развития недержания мочи у женщин в климактерии относятся беременность, роды, хирургические вмешательства в области малого таза и промежности, ожирение, сахарный диабет, когнитивные проблемы и др. В многочисленных работах показано ведущее значение продолжительности самой менопаузы в генезе симптомов нижних мочевых путей.

Большинство женщин старше 45 лет, страдающих симптомами ГМП, указывают на связь начала заболевания и наступления менопаузы. Прослеживается корреляция между частотой возникновения симптомов ГМП и длительностью постменопаузы. Так, при продолжительности постменопаузы до 5 лет симптомы ГМП встречаются в 15,5% случаев, а при длительности постменопаузы более 20 лет достигают 71,4% [2].

Анализ 29 статей, в числе которых 3 метаанализа, 4 обзора литературы, 5 рандомизированных контролируемых исследований и 12 когортных исследований, позволил сформулировать вывод о распространенности нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии [1].

Большинство авторов [3] сообщают о пике распространенности стрессового недержания мочи среди женщин до 50 лет. После 60 лет доминирует смешанное недержание мочи.

Частота недержания мочи у женщин в менопаузе колеблется от 8 до 27% в зависимости от популяции [4, 5]. C. McGrother и соавт. [4] выявили симптомы недержания мочи у 8% (n=108) женщин в возрасте 40—59 лет.

В двух других когортных исследованиях число случаев недержания мочи у женщин старше 60 лет встречалось в 4 и 5% случаев соответственно [5, 6]. В группе 2860 женщин в возрасте 40—60 лет недержание мочи диагностировалось в 6% случаев [7]. M. Townsend и соавт. [7] провели пролонгированное исследование и выявили недержание мочи у 7% медсестер в возрасте 36—55 лет. В ряде других сообщений показана более высокая частота симптомов недержания мочи — 25—29% случаев [8]. Подобная вариабельность частоты симптомов, вероятно, связана с различиями в дефиниции недержания мочи (недооценка легких случаев заболевания).

Американское проспективное когортное исследование SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) включило 1529 женщин без симптомов недержания мочи за предыдущие 6 лет наблюдения [9]. В зависимости от гормонального статуса все женщины были разделены на следующие группы: группа пременопаузы, группа ранней перименопаузы (наличие нерегулярных менструаций), группа поздней перименопаузы (аменорея в течение 3—11 мес), группа постменопаузы (аменорея 12 мес и более). Установлено повышение риска всех типов недержания мочи в группе поздней перименопаузы (отношение шансов [ОШ]=1,52 при 95% доверительном интервале [ДИ] 1,12—2,05) и в группе постменопаузы (OШ=0,88 при 95% ДИ 0,63—1,23). Показано достоверное повышение риска ургентного недержания мочи у женщин в группе поздней перименопаузы, в то время как риск стрессового недержания мочи значительно не повышался.

В исследовании L. Waetjen и соавт. [10], включившем 2415 женщин, отмечено нарастание симптомов недержания мочи (появление как минимум одного эпизода недержания мочи в течение месяца) и повышение массы тела после наступления менопаузы.

В противовес приведенным результатам исследований в ряде работ показано отсутствие корреляции различных типов недержания мочи и менопаузы. Так, M. Sherburn и соавт. [6] не выявили статистически значимой взаимосвязи симптомов недержания мочи у 1897 женщин в постменопаузе. Результаты другого продолжительного исследования (Survey of Health and Development) с участием 1211 женщин показали повышение частоты стрессового недержания мочи у пациенток в перименопаузе (ОШ=1,39 при 95% ДИ 1,4—1,7), в то же время значимая зависимость ургентного недержания мочи от гормонального статуса отсутствовала [11].

Достоверная взаимосвязь возраста и частоты изолированного стрессового недержания мочи установлена в большом перекрестном китайском исследовании у 20 тыс. женщин в возрасте 20—99 лет (ОШ=1,26 при 95% ДИ= 1,04—1,52) [12].

Полученные данные о влиянии концентрации эстрогенов крови на симптомы недержания мочи в период менопаузы весьма противоречивы. Так, недавнее когортное исследование показало повышение частоты недержания мочи при падении уровня эндогенных эстрогенов [13]. Анализ результатов исследования SWAN не выявил связи между этими факторами [14]. Авторы шведского когортного исследования [15] у 6917 женщин в возрасте 50–59 лет обнаружили положительную ассоциацию между высоким уровнем эндогенного эстрадиола и недержанием мочи.

Возникновение симптомов урогенитальной атрофии при наступлении менопаузы связано с особенностями эмбриогенеза и рецепцией мочеполового тракта у женщин. Установлено, что мочевыводящие и половые пути имеют общее происхождение из промежуточной мезодермы раннего зародыша. Первой формируется выделительная система, которая в процессе своего развития проходит ряд стадий, повторяющих ее филогенетическую историю. Урогенитальный синус формируется через 28 дней после оплодотворения. Он подразделяется на короткую узкую цилиндрическую долю (тазовая часть) и более просторную — фаллическую часть [16]. Фаллическая часть связана с развитием наружных половых органов. У женщин пузырно-уретральный канал дает начало мочевому пузырю и уретре. Вольфовы каналы открываются в урогенитальный синус. Матка, маточные трубы и большая часть влагалища развиваются из мюллерового протока.

Большинство эмбриологов считают, что верхняя четвертая-пятая части влагалища образуются из урогенитального канала, а оставшийся нижний его отдел — из урогенитального синуса [17]. Другие исследователи полагают, что все влагалище целиком происходит из урогенитального синуса.

Доминирует теория, согласно которой мочевой пузырь и проксимальная часть уретры имеют эндодермальное происхождение, а преддверие влагалища и дистальная часть уретры — эктодермальное. В связи с этим уретра и влагалище не являются раздельными структурами. Имея общее происхождение из урогенитального синуса, они сливаются в 2/3 дистальной части уретры.

Предполагается, что из эктодермы происходят преддверие влагалища и дистальная часть уретры. Производными мезодермы служат мочеточники, основание треугольника Льето и эпителий мочевого пузыря. К производным эндодермы относят эпителий, покрывающий треугольник Льето, стенки мочевого пузыря, верхние 2/3 влагалища. Шейка мочевого пузыря имеет смешанное (экто- и эндодермальное) происхождение.

Общее эмбриональное происхождение структур урогенитального тракта объясняет наличие в них рецепторов эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также их высокую чувствительность к стероидным гормонам.

C помощью иммунологических и иммуноцитохимических методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация α- и β-эстрогеновых рецепторов (ЭРα, ЭРβ), прогестероновых (ПРА и ПРВ) и рецепторов андрогенов.

Установлено, что рецепторы половых гормонов располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечнополосатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенки мочевого пузыря и уретры [18]. Наибольшую плотность имеют ЭР, которые, располагаясь в производных эктодермы, вероятно, определяют эффекты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в лечении симптомов ГМП.

Показано, что концентрация и плотность рецепторов половых стероидов в структурах мочевых путей и влагалища различны (см. таблицу), что, по-видимому, объясняет противоречивый ответ разных структур на гормональную терапию.

Плотность ЭР и ПР в урогенитальном тракте [19]

Помимо представленных рецепторов в структурах урогенитального тракта недавно выделена большая группа стероидных ядерных рецепторов — эстрогенсвязанных рецепторов (ЭСР), включающих 3 изоформы (ЭСРα, ЭСРβ, ЭСРγ) [20].

Авторами показано, что содержание ЭРα существенно не различается у пациенток в пре- и постменопаузе в отличие от ЭРβ, уровень которых снижается в постменопаузе. Выявлено, что терапия эстрогенами существенно не влияет на уровень ЭРβ. Выдвинуто предположение о коэкспрессии ЭРα и ЭСРα в эпителии влагалища, а также в тканях, чувствительных к эстрогенам. Установлено, что у женщин в постменопаузе снижается уровень экспрессии мРНК ЭРβ, ЭСРα и ЭСРγ в биоптатах влагалищной стенки. Присутствие рецепторов эстрогенов в области автономных и сенсорных нейронов влагалища и вульвы объясняет положительный эффект терапии эстрогенами. Показано, что в отличие от плотности андрогеновых рецепторов плотность ЭР снижается по направлению от влагалища к вульве.

ПР функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых генов в ответ на прогестерон. ПР типа, А играют минимальную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные изоформы П.Р. Показано, что прогестины усугубляют симптомы недержания мочи, редуцируя мышечный тонус мочевого пузыря и уретры.

Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы андрогенов. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в менопаузе, и увеличивается на фоне терапии [21].

Несмотря на то что по отдельным деталям эмбриогенеза продолжается дискуссия, в настоящее время признано единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта, что подтверждает патогенетическую связь развития урогенитальных нарушений с наступлением менопаузы и влияние ЗГТ на мочевой тракт.

В настоящее время лечению больных с ГМП посвящены многочисленные научные публикации. Это связано с появлением новых лекарственных препаратов и расширением научных знаний о причинах заболевания. Однако многие аспекты патогенеза ГМП остаются недостаточно изученными, а эффективность лечения неудовлетворительной.

Согласно международным рекомендациям, лечение больных с симптомами ГМП проводят комплексно, в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания [22, 23]. Первой линией терапии ГМП служит поведенческая терапия, включающая ограничение количества потребляемой жидкости, кофеина, газированных напитков; ведение дневника мочеиспускания; обучение методике запланированных и отсроченных мочеиспусканий; тренировку мышц тазового дна. Поведенческая терапия, как правило, сочетается с медикаментозным лечением.

Вторая линия терапии симптомов ГМП представлена пероральными формами антимускариновых препаратов и агонистов β3-адренорецепторов. Реже назначают трансдермальные формы оксибутинина.

К третьей линии терапии ГМП относят интрадетрузорное введение ботулотоксина А, периферическую стимуляцию тибиального нерва, сакральную нейромодуляцию. Последние методы лечения, как правило, применяют при недостаточной эффективности или побочных эффектах антимускариновых препаратов и агонистов β3-адренорецепторов.

Эффективность М-холинолитиков (толтеродин, солифенацин, оксибутинин, троспиум хлорид, фезотеродин, дарифенацин) в терапии больных с ГМП подтверждена в многочисленных рандомизированных исследованиях [22—24], однако возможные побочные эффекты вынуждают снижать дозу или отменять лечение. Побочные эффекты стандартных доз антимускариновых препаратов включают сухость во рту, запоры, сухость глазного яблока, диспепсию, задержку мочи, инфекции мочевых путей и нарушение когнитивных функций. Кроме того, все антимускариновые препараты противопоказаны при язвенной болезни желудка и закрытоугольной форме глаукомы, частота которой увеличивается с возрастом. В связи с этим постоянно ведется поиск комбинированной терапии, направленной на различные звенья патогенеза ГМП и позволяющей снижать частоту побочных эффектов при сохраненной эффективности, что особенно актуально для пациенток старшего возраста. Одним из направлений в лечении женщин с симптомами ГМП в климактерии считается сочетание стандартных методов (поведенческая терапия, М-холинолитики, агонисты β3-адренорецепторов) с ЗГТ, что патогенетически обосновано.

Выявлено, что эстрогены улучшают трофику эпителия влагалища, уретры, мочевого пузыря; повышают периуретральную васкуляризацию, являющуюся важным фактором регуляции давления закрытия уретры; увеличивают максимальное давление закрытия уретры, концентрацию и чувствительность адренорецепторов [25]. Установлено, что препараты ЗГТ восстанавливают соотношение протеогликана и коллагена до уровня, существовавшего в перименопаузе. Одновременно увеличивается содержание мРНК коллагена I и III типов и улучшаются обменные процессы в структуре коллагена. Полагают, что именно этот механизм положительного влияния гормональной терапии лежит в основе восстановления эластичности соединительной ткани и терапевтического действия при стрессовом недержании мочи [18].

Эффективность ЗГТ в лечении больных с недержанием мочи, выявленная в ходе многочисленных работ, неоднозначна и зависит от типа нарушений, состава и пути введения препарата. Метаанализ 11 рандомизированных исследований показал достоверное уменьшение симптомов ГМП при терапии эстрогенами по сравнению с применением плацебо: снижение частоты поллакиурии, никтурии, урежение эпизодов ургентности и ургентного недержания мочи. При уродинамическом исследовании отмечено увеличение времени первого позыва и емкости мочевого пузыря [26]. Однако статистически значимое положительное влияние на все симптомы ГМП выявлялось только при локальном введении эстрогенов (вагинальном, интравезикальном). Системное введение эстрогенов оказывало положительное влияние только на число эпизодов недержания мочи и время первого позыва.

Несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтвердили положительное влияние применения вагинальных форм эстрогенов на симптомы нижних мочевых путей у женщин в постменопаузе, особенно при сочетании с вагинальной атрофией [27].

Эффективность и предпочтительность комбинации классических антимускариновых препаратов и экзогенных эстрогенов в терапии больных с ГМП до конца не изучены. Результаты контролируемого исследования у 229 женщин, страдавших симптомами ГМП, не выявили статистически значимого различия эффективности комбинированного лечения (толтеродин, вагинальные формы эстрогенов) и монотерапии толтеродином [28].

Недавнее рандомизированное исследование по сравнению эффективности сочетанного введения оксибутинина с вагинальными формами эстрогенов и монотерапии оксибутинином в лечении пациенток с ГМП не выявило значимых различий между предложенными схемами терапии [29].

В то же время в работах L. Tseng и соавт. [30], проводивших лечение 80 пациенток с ГМП, показана достоверная предпочтительность применения комбинации толтеродина и вагинальных форм эстрогенов по сравнению с использованием только толтеродина.

Анализ результатов 8 контролируемых и 14 проспективных неконтролируемых исследований показал отсутствие эффекта эстрогенов в лечении стрессового недержания мочи [31].

Данные известного исследования WHI (Womens’ Health Initiative study) показали негативное влияние ЗГТ при всех типах недержания мочи [32]. Так, среди женщин в постменопаузе без симптомов недержания мочи на момент включения, принимающих эстрогены и прогестины в течение года, выявлен риск развития недержания мочи de novo. Представленный риск составил 1,87 (95% ДИ 1,61—2,18) для стрессового недержания мочи, для ургентного и смешанного типов недержания мочи этот показатель был равен 1,15 (95% ДИ 0,99—1,34) и 1,49 (95% ДИ 1,10—2,01) соответственно. При изолированном приеме эстрогенов риск развития всех типов недержания мочи был также повышен: 2,15 (95% ДИ 1,77—2,62), 1,32 (95% ДИ 1,10—1,58) и 1,79 (95% ДИ 1,26—2,53) соответственно.

У пациенток, имевших исходно симптомы недержания мочи, на фоне гормонотерапии отмечен риск повышения числа и частоты эпизодов потери мочи: при приеме эстрогенов и прогестинов эти показатели составили 1,20 (95% ДИ 1,06—1,36) и 1,36 (95% ДИ 1,28—1,49); при монотерапии эстрогенами — 1,59 (95% ДИ 1,82—1,9) и 1,47 (95% ДИ 1,35—1,61) соответственно.

J. Steinauer и соавт. [33] проанализировали двойное слепое рандомизированное исследование по оценке профилактического воздействия препаратов ЗГТ на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (Heart Oestrogen/Progestin Replacement Study). Авторы выявили достоверное повышение риска развития ургентного и стрессового недержания мочи у женщин уже через 4 мес лечения по сравнению с группой плацебо. В течение 4 лет наблюдения риск возникновения ургентного и стрессового недержания мочи кумулировался и составил 12 и 16% соответственно.

Результаты приведенных наблюдений были включены в метаанализ данных 19 313 женщин, страдавших недержанием мочи, из них 9417 принимали эстрогены в 33 исследованиях (16 из которых проводились только при наличии стрессового недержания мочи) [34]. Выявлено, что нарастание симптомов недержания мочи отмечено только при системном приеме гормонотерапии (относительный риск [ОР]=1,32 при 95% ДИ 1,17—1,42). Локальные формы эстрогенов, напротив, снижали частоту эпизодов ургентного недержания мочи (ОР=0,74 при 95% ДИ 0,64—0,86) и поллакиурии.

F. Grodstein и соавт. [35] проанализировали результаты обследования медсестер в возрасте 30—55 лет (Nurses’ Health Study, NHS), принимающих ЗГТ. Показана значимая связь между эпизодами недержания мочи и типом введения гормональных препаратов: при приеме пероральных эстрогенов ОР составил 1,54 (95% ДИ 1,44—1,65); при трансдермальной форме эстрогенов — 1,68 (95% ДИ 1,41—2,00); при комбинированном приеме пероральных эстрогенов и прогестинов — 1,34 (95% ДИ 1,24—1,44); при трансдермальном применении эстрогенов и прогестинов — 1,46 (95% ДИ 1,16—1,84). В целом риск недержания мочи повышался лишь на 1,6% и исчезал после прекращения ЗГТ.

Корреляция между симптомами недержания мочи и продолжительностью приема эстрогенов выявлена в когортном исследовании женщин в постменопаузе [36]. Пролонгированный прием эстрогенов (более 5 лет) ассоциировался с повышением риска развития недержания мочи (ОР=3,97 при 95% ДИ 1,02—15,4) и ухудшением течения симптомов заболевания (ОР=3,99 при 95% ДИ 1,21—13,1).

В ряде работ показано влияние терапии эстрогенами на симптомы недержания мочи у пациенток после проведения антистрессовой операции. В проспективном рандомизированном исследовании оценивался эффект вагинального введения эстрадиола 183 женщинам в постменопаузе после хирургической коррекции стрессового компонента недержания мочи субуретральным слингом (ТVT-O) [37]. Показано, что на фоне введения локальных эстрогенов частота поллакиурии и ургентного недержания мочи ниже по сравнению с таковой в контрольной группе — 2 и 11% (р=0,02) и 3 и 12% случаев (р=0,01) соответственно. Объективные уродинамические параметры в данном исследовании не оценивались.

M. Zullo и соавт. [38] подтвердили положительное влияние применения локальных эстрогенов при ургентном недержании мочи после хирургической коррекции стрессового компонента.

Анализируя представленные данные, можно сделать следующий вывод: менопауза повышает риск развития нарушений мочеиспускания, главным образом ургентного и смешанного недержания мочи. Влияние эстрогенов в составе ЗГТ на симптомы недержания мочи парадоксально и зависит от типа заболевания и пути введения препарата. Пероральные формы ЗГТ негативно воздействуют на течение стрессового недержания мочи и увеличивают риск его развития de novo. Воздействие гормонотерапии при ургентном недержании мочи весьма вариабельно. Негативное влияние системной ЗГТ при ургентном недержании мочи, возможно, перекликается с подобным увеличением частоты этого заболевания во время беременности, сопряженным с резким повышением концентрации эндогенных эстрогенов [39].

Установлено, что вагинальные формы эстрогенов оказывают терапевтический эффект на все симптомы ГМП, включая ургентное недержание мочи. Локальная гормонотерапия положительно воздействует на секрецию влагалищного эпителия и уротелия, снижая вероятность инфекционных осложнений нижних мочевых путей [40, 41].

Ведущие исследователи не рекомендуют использовать эстрогены (в сочетании с прогестероном или без него) для лечения ургентного недержания мочи. Однако при наличии симптомов ГМП у женщин в постменопаузе назначение вагинальных форм эстрогенов целесообразно и патогенетически обосновано [42, 43].

Таким образом, недержание мочи у женщин — комплексный феномен, связанный с возрастом, гормональным фоном, массой тела и другими динамическими факторами. Проведение пролонгированных исследований с оценкой факторов риска развития нарушений мочеиспускания, определением неинвазивных и доступных диагностических и прогностических маркеров, разработкой комбинированных схем лечения женщин в различные физиологические периоды жизни крайне актуально и позволит улучшить исходы заболевания.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail