Пероральные формы препаратов для заместительной гормональной терапии негативно воздействуют на течение стрессового недержания мочи и увеличивают риск его развития de novo. Вагинальные формы эстрогенов оказывают терапевтический эффект на все симптомы гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), включая ургентное недержание мочи.

Менопауза — универсальный физиологический процесс, связанный с падением секреции овариальных гормонов (эстрогены, прогестерон). Диагноз «менопауза» правомочен в отсутствие менструации в течение 12 мес у женщин в возрасте 47—51 года [1]. Время наступления менопаузы зависит от многих факторов, таких как социальный статус женщины, характер питания, образ жизни (курение) и масса тела. Помимо климактерического синдрома, характеризующегося вазомоторными нарушениями, падение уровня половых стероидов служит причиной возникновения урогенитальных расстройств, включающих различные виды недержания мочи.

Урогенитальные расстройства — комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна.

Показано, что к факторам риска развития недержания мочи у женщин в климактерии относятся беременность, роды, хирургические вмешательства в области малого таза и промежности, ожирение, сахарный диабет, когнитивные проблемы и др. В многочисленных работах показано ведущее значение продолжительности самой менопаузы в генезе симптомов нижних мочевых путей.

Большинство женщин старше 45 лет, страдающих симптомами ГМП, указывают на связь начала заболевания и наступления менопаузы. Прослеживается корреляция между частотой возникновения симптомов ГМП и длительностью постменопаузы. Так, при продолжительности постменопаузы до 5 лет симптомы ГМП встречаются в 15,5% случаев, а при длительности постменопаузы более 20 лет достигают 71,4% [2].

Анализ 29 статей, в числе которых 3 метаанализа, 4 обзора литературы, 5 рандомизированных контролируемых исследований и 12 когортных исследований, позволил сформулировать вывод о распространенности нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии [1].

Большинство авторов [3] сообщают о пике распространенности стрессового недержания мочи среди женщин до 50 лет. После 60 лет доминирует смешанное недержание мочи.

Частота недержания мочи у женщин в менопаузе колеблется от 8 до 27% в зависимости от популяции [4, 5]. C. McGrother и соавт. [4] выявили симптомы недержания мочи у 8% (n=108) женщин в возрасте 40—59 лет.

В двух других когортных исследованиях число случаев недержания мочи у женщин старше 60 лет встречалось в 4 и 5% случаев соответственно [5, 6]. В группе 2860 женщин в возрасте 40—60 лет недержание мочи диагностировалось в 6% случаев [7]. M. Townsend и соавт. [7] провели пролонгированное исследование и выявили недержание мочи у 7% медсестер в возрасте 36—55 лет. В ряде других сообщений показана более высокая частота симптомов недержания мочи — 25—29% случаев [8]. Подобная вариабельность частоты симптомов, вероятно, связана с различиями в дефиниции недержания мочи (недооценка легких случаев заболевания).

Американское проспективное когортное исследование SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) включило 1529 женщин без симптомов недержания мочи за предыдущие 6 лет наблюдения [9]. В зависимости от гормонального статуса все женщины были разделены на следующие группы: группа пременопаузы, группа ранней перименопаузы (наличие нерегулярных менструаций), группа поздней перименопаузы (аменорея в течение 3—11 мес), группа постменопаузы (аменорея 12 мес и более). Установлено повышение риска всех типов недержания мочи в группе поздней перименопаузы (отношение шансов [ОШ]=1,52 при 95% доверительном интервале [ДИ] 1,12—2,05) и в группе постменопаузы (OШ=0,88 при 95% ДИ 0,63—1,23). Показано достоверное повышение риска ургентного недержания мочи у женщин в группе поздней перименопаузы, в то время как риск стрессового недержания мочи значительно не повышался.

В исследовании L. Waetjen и соавт. [10], включившем 2415 женщин, отмечено нарастание симптомов недержания мочи (появление как минимум одного эпизода недержания мочи в течение месяца) и повышение массы тела после наступления менопаузы.

В противовес приведенным результатам исследований в ряде работ показано отсутствие корреляции различных типов недержания мочи и менопаузы. Так, M. Sherburn и соавт. [6] не выявили статистически значимой взаимосвязи симптомов недержания мочи у 1897 женщин в постменопаузе. Результаты другого продолжительного исследования (Survey of Health and Development) с участием 1211 женщин показали повышение частоты стрессового недержания мочи у пациенток в перименопаузе (ОШ=1,39 при 95% ДИ 1,4—1,7), в то же время значимая зависимость ургентного недержания мочи от гормонального статуса отсутствовала [11].

Достоверная взаимосвязь возраста и частоты изолированного стрессового недержания мочи установлена в большом перекрестном китайском исследовании у 20 тыс. женщин в возрасте 20—99 лет (ОШ=1,26 при 95% ДИ= 1,04—1,52) [12].

Полученные данные о влиянии концентрации эстрогенов крови на симптомы недержания мочи в период менопаузы весьма противоречивы. Так, недавнее когортное исследование показало повышение частоты недержания мочи при падении уровня эндогенных эстрогенов [13]. Анализ результатов исследования SWAN не выявил связи между этими факторами [14]. Авторы шведского когортного исследования [15] у 6917 женщин в возрасте 50–59 лет обнаружили положительную ассоциацию между высоким уровнем эндогенного эстрадиола и недержанием мочи.

Возникновение симптомов урогенитальной атрофии при наступлении менопаузы связано с особенностями эмбриогенеза и рецепцией мочеполового тракта у женщин. Установлено, что мочевыводящие и половые пути имеют общее происхождение из промежуточной мезодермы раннего зародыша. Первой формируется выделительная система, которая в процессе своего развития проходит ряд стадий, повторяющих ее филогенетическую историю. Урогенитальный синус формируется через 28 дней после оплодотворения. Он подразделяется на короткую узкую цилиндрическую долю (тазовая часть) и более просторную — фаллическую часть [16]. Фаллическая часть связана с развитием наружных половых органов. У женщин пузырно-уретральный канал дает начало мочевому пузырю и уретре. Вольфовы каналы открываются в урогенитальный синус. Матка, маточные трубы и большая часть влагалища развиваются из мюллерового протока.

Большинство эмбриологов считают, что верхняя четвертая-пятая части влагалища образуются из урогенитального канала, а оставшийся нижний его отдел — из урогенитального синуса [17]. Другие исследователи полагают, что все влагалище целиком происходит из урогенитального синуса.

Доминирует теория, согласно которой мочевой пузырь и проксимальная часть уретры имеют эндодермальное происхождение, а преддверие влагалища и дистальная часть уретры — эктодермальное. В связи с этим уретра и влагалище не являются раздельными структурами. Имея общее происхождение из урогенитального синуса, они сливаются в 2/3 дистальной части уретры.

Предполагается, что из эктодермы происходят преддверие влагалища и дистальная часть уретры. Производными мезодермы служат мочеточники, основание треугольника Льето и эпителий мочевого пузыря. К производным эндодермы относят эпителий, покрывающий треугольник Льето, стенки мочевого пузыря, верхние 2/3 влагалища. Шейка мочевого пузыря имеет смешанное (экто- и эндодермальное) происхождение.

Общее эмбриональное происхождение структур урогенитального тракта объясняет наличие в них рецепторов эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также их высокую чувствительность к стероидным гормонам.

C помощью иммунологических и иммуноцитохимических методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация α- и β-эстрогеновых рецепторов (ЭРα, ЭРβ), прогестероновых (ПРА и ПРВ) и рецепторов андрогенов.

Установлено, что рецепторы половых гормонов располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечнополосатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенки мочевого пузыря и уретры [18]. Наибольшую плотность имеют ЭР, которые, располагаясь в производных эктодермы, вероятно, определяют эффекты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в лечении симптомов ГМП.

Показано, что концентрация и плотность рецепторов половых стероидов в структурах мочевых путей и влагалища различны (см. таблицу), что, по-видимому, объясняет противоречивый ответ разных структур на гормональную терапию.

Помимо представленных рецепторов в структурах урогенитального тракта недавно выделена большая группа стероидных ядерных рецепторов — эстрогенсвязанных рецепторов (ЭСР), включающих 3 изоформы (ЭСРα, ЭСРβ, ЭСРγ) [20].

Авторами показано, что содержание ЭРα существенно не различается у пациенток в пре- и постменопаузе в отличие от ЭРβ, уровень которых снижается в постменопаузе. Выявлено, что терапия эстрогенами существенно не влияет на уровень ЭРβ. Выдвинуто предположение о коэкспрессии ЭРα и ЭСРα в эпителии влагалища, а также в тканях, чувствительных к эстрогенам. Установлено, что у женщин в постменопаузе снижается уровень экспрессии мРНК ЭРβ, ЭСРα и ЭСРγ в биоптатах влагалищной стенки. Присутствие рецепторов эстрогенов в области автономных и сенсорных нейронов влагалища и вульвы объясняет положительный эффект терапии эстрогенами. Показано, что в отличие от плотности андрогеновых рецепторов плотность ЭР снижается по направлению от влагалища к вульве.

ПР функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых генов в ответ на прогестерон. ПР типа, А играют минимальную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные изоформы П.Р. Показано, что прогестины усугубляют симптомы недержания мочи, редуцируя мышечный тонус мочевого пузыря и уретры.

Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы андрогенов. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в менопаузе, и увеличивается на фоне терапии [21].

Несмотря на то что по отдельным деталям эмбриогенеза продолжается дискуссия, в настоящее время признано единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта, что подтверждает патогенетическую связь развития урогенитальных нарушений с наступлением менопаузы и влияние ЗГТ на мочевой тракт.

В настоящее время лечению больных с ГМП посвящены многочисленные научные публикации. Это связано с появлением новых лекарственных препаратов и расширением научных знаний о причинах заболевания. Однако многие аспекты патогенеза ГМП остаются недостаточно изученными, а эффективность лечения неудовлетворительной.

Согласно международным рекомендациям, лечение больных с симптомами ГМП проводят комплексно, в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания [22, 23]. Первой линией терапии ГМП служит поведенческая терапия, включающая ограничение количества потребляемой жидкости, кофеина, газированных напитков; ведение дневника мочеиспускания; обучение методике запланированных и отсроченных мочеиспусканий; тренировку мышц тазового дна. Поведенческая терапия, как правило, сочетается с медикаментозным лечением.

Вторая линия терапии симптомов ГМП представлена пероральными формами антимускариновых препаратов и агонистов β3-адренорецепторов. Реже назначают трансдермальные формы оксибутинина.

К третьей линии терапии ГМП относят интрадетрузорное введение ботулотоксина А, периферическую стимуляцию тибиального нерва, сакральную нейромодуляцию. Последние методы лечения, как правило, применяют при недостаточной эффективности или побочных эффектах антимускариновых препаратов и агонистов β3-адренорецепторов.

Эффективность М-холинолитиков (толтеродин, солифенацин, оксибутинин, троспиум хлорид, фезотеродин, дарифенацин) в терапии больных с ГМП подтверждена в многочисленных рандомизированных исследованиях [22—24], однако возможные побочные эффекты вынуждают снижать дозу или отменять лечение. Побочные эффекты стандартных доз антимускариновых препаратов включают сухость во рту, запоры, сухость глазного яблока, диспепсию, задержку мочи, инфекции мочевых путей и нарушение когнитивных функций. Кроме того, все антимускариновые препараты противопоказаны при язвенной болезни желудка и закрытоугольной форме глаукомы, частота которой увеличивается с возрастом. В связи с этим постоянно ведется поиск комбинированной терапии, направленной на различные звенья патогенеза ГМП и позволяющей снижать частоту побочных эффектов при сохраненной эффективности, что особенно актуально для пациенток старшего возраста. Одним из направлений в лечении женщин с симптомами ГМП в климактерии считается сочетание стандартных методов (поведенческая терапия, М-холинолитики, агонисты β3-адренорецепторов) с ЗГТ, что патогенетически обосновано.

Выявлено, что эстрогены улучшают трофику эпителия влагалища, уретры, мочевого пузыря; повышают периуретральную васкуляризацию, являющуюся важным фактором регуляции давления закрытия уретры; увеличивают максимальное давление закрытия уретры, концентрацию и чувствительность адренорецепторов [25]. Установлено, что препараты ЗГТ восстанавливают соотношение протеогликана и коллагена до уровня, существовавшего в перименопаузе. Одновременно увеличивается содержание мРНК коллагена I и III типов и улучшаются обменные процессы в структуре коллагена. Полагают, что именно этот механизм положительного влияния гормональной терапии лежит в основе восстановления эластичности соединительной ткани и терапевтического действия при стрессовом недержании мочи [18].

Эффективность ЗГТ в лечении больных с недержанием мочи, выявленная в ходе многочисленных работ, неоднозначна и зависит от типа нарушений, состава и пути введения препарата. Метаанализ 11 рандомизированных исследований показал достоверное уменьшение симптомов ГМП при терапии эстрогенами по сравнению с применением плацебо: снижение частоты поллакиурии, никтурии, урежение эпизодов ургентности и ургентного недержания мочи. При уродинамическом исследовании отмечено увеличение времени первого позыва и емкости мочевого пузыря [26]. Однако статистически значимое положительное влияние на все симптомы ГМП выявлялось только при локальном введении эстрогенов (вагинальном, интравезикальном). Системное введение эстрогенов оказывало положительное влияние только на число эпизодов недержания мочи и время первого позыва.

Несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтвердили положительное влияние применения вагинальных форм эстрогенов на симптомы нижних мочевых путей у женщин в постменопаузе, особенно при сочетании с вагинальной атрофией [27].

Эффективность и предпочтительность комбинации классических антимускариновых препаратов и экзогенных эстрогенов в терапии больных с ГМП до конца не изучены. Результаты контролируемого исследования у 229 женщин, страдавших симптомами ГМП, не выявили статистически значимого различия эффективности комбинированного лечения (толтеродин, вагинальные формы эстрогенов) и монотерапии толтеродином [28].

Недавнее рандомизированное исследование по сравнению эффективности сочетанного введения оксибутинина с вагинальными формами эстрогенов и монотерапии оксибутинином в лечении пациенток с ГМП не выявило значимых различий между предложенными схемами терапии [29].

В то же время в работах L. Tseng и соавт. [30], проводивших лечение 80 пациенток с ГМП, показана достоверная предпочтительность применения комбинации толтеродина и вагинальных форм эстрогенов по сравнению с использованием только толтеродина.

Анализ результатов 8 контролируемых и 14 проспективных неконтролируемых исследований показал отсутствие эффекта эстрогенов в лечении стрессового недержания мочи [31].

Данные известного исследования WHI (Womens’ Health Initiative study) показали негативное влияние ЗГТ при всех типах недержания мочи [32]. Так, среди женщин в постменопаузе без симптомов недержания мочи на момент включения, принимающих эстрогены и прогестины в течение года, выявлен риск развития недержания мочи de novo. Представленный риск составил 1,87 (95% ДИ 1,61—2,18) для стрессового недержания мочи, для ургентного и смешанного типов недержания мочи этот показатель был равен 1,15 (95% ДИ 0,99—1,34) и 1,49 (95% ДИ 1,10—2,01) соответственно. При изолированном приеме эстрогенов риск развития всех типов недержания мочи был также повышен: 2,15 (95% ДИ 1,77—2,62), 1,32 (95% ДИ 1,10—1,58) и 1,79 (95% ДИ 1,26—2,53) соответственно.

У пациенток, имевших исходно симптомы недержания мочи, на фоне гормонотерапии отмечен риск повышения числа и частоты эпизодов потери мочи: при приеме эстрогенов и прогестинов эти показатели составили 1,20 (95% ДИ 1,06—1,36) и 1,36 (95% ДИ 1,28—1,49); при монотерапии эстрогенами — 1,59 (95% ДИ 1,82—1,9) и 1,47 (95% ДИ 1,35—1,61) соответственно.

J. Steinauer и соавт. [33] проанализировали двойное слепое рандомизированное исследование по оценке профилактического воздействия препаратов ЗГТ на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (Heart Oestrogen/Progestin Replacement Study). Авторы выявили достоверное повышение риска развития ургентного и стрессового недержания мочи у женщин уже через 4 мес лечения по сравнению с группой плацебо. В течение 4 лет наблюдения риск возникновения ургентного и стрессового недержания мочи кумулировался и составил 12 и 16% соответственно.

Результаты приведенных наблюдений были включены в метаанализ данных 19 313 женщин, страдавших недержанием мочи, из них 9417 принимали эстрогены в 33 исследованиях (16 из которых проводились только при наличии стрессового недержания мочи) [34]. Выявлено, что нарастание симптомов недержания мочи отмечено только при системном приеме гормонотерапии (относительный риск [ОР]=1,32 при 95% ДИ 1,17—1,42). Локальные формы эстрогенов, напротив, снижали частоту эпизодов ургентного недержания мочи (ОР=0,74 при 95% ДИ 0,64—0,86) и поллакиурии.

F. Grodstein и соавт. [35] проанализировали результаты обследования медсестер в возрасте 30—55 лет (Nurses’ Health Study, NHS), принимающих ЗГТ. Показана значимая связь между эпизодами недержания мочи и типом введения гормональных препаратов: при приеме пероральных эстрогенов ОР составил 1,54 (95% ДИ 1,44—1,65); при трансдермальной форме эстрогенов — 1,68 (95% ДИ 1,41—2,00); при комбинированном приеме пероральных эстрогенов и прогестинов — 1,34 (95% ДИ 1,24—1,44); при трансдермальном применении эстрогенов и прогестинов — 1,46 (95% ДИ 1,16—1,84). В целом риск недержания мочи повышался лишь на 1,6% и исчезал после прекращения ЗГТ.

Корреляция между симптомами недержания мочи и продолжительностью приема эстрогенов выявлена в когортном исследовании женщин в постменопаузе [36]. Пролонгированный прием эстрогенов (более 5 лет) ассоциировался с повышением риска развития недержания мочи (ОР=3,97 при 95% ДИ 1,02—15,4) и ухудшением течения симптомов заболевания (ОР=3,99 при 95% ДИ 1,21—13,1).

В ряде работ показано влияние терапии эстрогенами на симптомы недержания мочи у пациенток после проведения антистрессовой операции. В проспективном рандомизированном исследовании оценивался эффект вагинального введения эстрадиола 183 женщинам в постменопаузе после хирургической коррекции стрессового компонента недержания мочи субуретральным слингом (ТVT-O) [37]. Показано, что на фоне введения локальных эстрогенов частота поллакиурии и ургентного недержания мочи ниже по сравнению с таковой в контрольной группе — 2 и 11% (р=0,02) и 3 и 12% случаев (р=0,01) соответственно. Объективные уродинамические параметры в данном исследовании не оценивались.

M. Zullo и соавт. [38] подтвердили положительное влияние применения локальных эстрогенов при ургентном недержании мочи после хирургической коррекции стрессового компонента.

Анализируя представленные данные, можно сделать следующий вывод: менопауза повышает риск развития нарушений мочеиспускания, главным образом ургентного и смешанного недержания мочи. Влияние эстрогенов в составе ЗГТ на симптомы недержания мочи парадоксально и зависит от типа заболевания и пути введения препарата. Пероральные формы ЗГТ негативно воздействуют на течение стрессового недержания мочи и увеличивают риск его развития de novo. Воздействие гормонотерапии при ургентном недержании мочи весьма вариабельно. Негативное влияние системной ЗГТ при ургентном недержании мочи, возможно, перекликается с подобным увеличением частоты этого заболевания во время беременности, сопряженным с резким повышением концентрации эндогенных эстрогенов [39].

Установлено, что вагинальные формы эстрогенов оказывают терапевтический эффект на все симптомы ГМП, включая ургентное недержание мочи. Локальная гормонотерапия положительно воздействует на секрецию влагалищного эпителия и уротелия, снижая вероятность инфекционных осложнений нижних мочевых путей [40, 41].

Ведущие исследователи не рекомендуют использовать эстрогены (в сочетании с прогестероном или без него) для лечения ургентного недержания мочи. Однако при наличии симптомов ГМП у женщин в постменопаузе назначение вагинальных форм эстрогенов целесообразно и патогенетически обосновано [42, 43].

Таким образом, недержание мочи у женщин — комплексный феномен, связанный с возрастом, гормональным фоном, массой тела и другими динамическими факторами. Проведение пролонгированных исследований с оценкой факторов риска развития нарушений мочеиспускания, определением неинвазивных и доступных диагностических и прогностических маркеров, разработкой комбинированных схем лечения женщин в различные физиологические периоды жизни крайне актуально и позволит улучшить исходы заболевания.