Влияние оперативного лечения и гормонотерапии на показатели острофазовых белков, специфических иммунокомплексов и цитокинов в сыворотке крови женщин с наружным генитальным эндометриозом

Генитальный эндометриоз остается одним из самых распространенных гинекологических заболеваний, занимая третье место после миомы и воспалительных процессов, и приводит к бесплодию в 50-80% случаев [1, 4]. Из различных локализаций наружного генитального эндометриоза наиболее часто встречается поражение яичников [1, 4]. В течение последнего десятилетия специалисты отмечают значительный рост числа случаев (от 10 до 59%) этого патологического процесса у женщин репродуктивного возраста [1, 4, 8].

В настоящее время можно считать общепризнанным мнение о том, что нарушения тканевого гомеостаза, приводящие к формированию и росту эктопической ткани, имеют в своей основе иммунную природу и связаны с угнетением иммунного надзора [3, 9-11].

В настоящее время единственным эффективным методом лечения тяжелых форм эндометриоза является оперативное вмешательство, однако данный метод не исключает возможности возникновения рецидива. Предпринимаются попытки снизить риск рецидивирования за счет назначения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), вызывающих состояние «медикаментозной гипофизэктомии», позволяющих снизить уровень эстрадиола в периферической крови менее 40 пг/мл, что свидетельствует об адекватном подавлении функции яичников.

Однако дискуссии о механизмах развития и методах лечения продолжаются, так как исследования по изучению влияния агонистов рилизинг-гормона на некоторые системы организма, отдельные звенья гуморального иммунитета, цитокиновый профиль, иммунорегуляторные и острофазовые белки в целом малочисленны и противоречивы [2, 6, 7, 10].

Цель данной работы - изменения сывороточных уровней некоторых цитокинов, лактоферрина, макроглобулинов и их специфических иммунных комплексов у больных наружным генитальным эндометриозом; оценить влияние оперативного и гормонального лечения (а-ГнРГ) на перечисленные показатели.

Обследованы 69 пациенток с наружным генитальным эндометриозом II-IV стадии распространенности процесса от 21 года до 46 лет (средний возраст 34±1,5 года).

Степень распространенности процесса оценивалась на основании классификации Американского общества фертильности (R-AFS, 1986 г.). Со II стадией заболевания наружным генитальным эндометриозом было 9 (13%) пациенток, с III стадией - 27 (39,1%) и с IV стадией - 33 (47,8%).

Больные обследованы в динамике течения заболевания и лечения: 1-ю группу составили 69 пациенток до операции, 2-ю группу - 46 человек после комплексной терапии, включающей хирургическое лечение и прием а-ГнРГ, и 3-ю группу - 23 пациентки после хирургического лечения без дополнительной гормональной терапии в связи с тем, что больные отказались от ее проведения. Больные 2-й и 3-й групп обследованы через 3-6 мес после лечения.

Всем больным выполнено оперативное вмешательство - максимальное удаление эндометриоидных очагов (кист яичников, имплантатов по брюшине, крестцово-маточным связкам и других локализаций по общепринятому методу). Верификация диагноза проводилась с помощью патоморфологического исследования удаленных тканей. В послеоперационном периоде назначалось гормональное лечение (трипторелин 3,75 мг через 28 дней) на 3-6 мес.

Контрольная группа была представлена 38 здоровыми женщинами репродуктивного возраста, отобранными по результатам плановой диспансеризации.

Уровни α₂-макроглобулина (МГ), α₁-антитрипсина (АТ) и ассоциированного с беременностью α₂-гликопротеина (АБГ) определялись при помощи ракетного иммуноэлектрофореза, с использованием моноспецифических антисывороток (Н.А. Зорин и др., 1992).

Содержание интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α) и лактоферрина (ЛФ) оценивалось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем.

Концентрации иммунокомплексов МГ-IgG и АБГ-IgG определялись тем же методом, но с использованием разработанных нами модификаций и синтезированных de novo компонентов тест-системы [5].

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы для биостатистики InStat-II. Для обработки полученных данных применялась парная t-статистика. Обозначения параметров, приводимых в работе и таблицах: n - число обследованных, M±m - средняя ± ошибка средней. Различия считали достоверными при p≤0,05.

Основной жалобой обследованных пациенток было бесплодие - 85,5% женщин (длительность бесплодия от 1 года до 14 лет, в среднем 5 лет). Болевой синдром отмечался у 24 (35%) женщин; диспареуния выявлена у 26 (38%) женщин и мажущие кровянистые выделения у 31 (45%) пациентки. В ²/₃ случаев отмечено сочетание нескольких жалоб, чаще на бесплодие и мажущие кровянистые выделения. У 5 (7%) женщин жалобы отсутствовали (киста обнаружена при профилактическом посещении гинеколога по УЗИ).

Анализ становления менструального цикла выявил, что у большинства пациенток возраст менархе составил в среднем 12,8 года. Достоверной связи между возрастом начала менструаций и клиническими вариантами заболевания не выявлено. Нерегулярные менструации наблюдались у 5 (7,2%) пациенток, что выражалось в основном в удлинении менструального цикла. Альгоменорея диагностирована у 46 (66,6%) пациенток, гиперполименорея - у 16 (23,1%).

Из сопутствующей гинекологической патологии у женщин основной группы в анамнезе имелись хронические воспалительные заболевания матки, придатков у 29 (42%) пациенток (хронический аднексит - у 25 (36,2%) женщин, тубоовариальное образование у 4 - 5,8%); патология шейки матки - у 26 (37%) женщин; гиперпластические процессы в эндометрии - у 4 (5,8%); ретенционные кисты яичников - у 12 (17,4%) пациенток; миома тела матки - у 16 (23,2%); аденомиоз - у 10 (14,5%); у 3 больных обнаружена цистаденома.

Сравнительный анализ характера нарушений генеративной функции позволил выявить первичное бесплодие у 27 (50%) женщин; вторичное бесплодие - у 27 (50%). Сохраненная репродуктивная функция была у 16 (59,3%) пациенток. К моменту обследования длительность клинического проявления заболевания составила в среднем от 1 до 3 лет.

Анализ клинического течения послеоперационного периода свидетельствовал о повышении качества жизни после оперативного лечения у всех пациенток: купирован болевой синдром практически в 100% случаев, мажущие кровянистые выделения сохранились лишь у 5 (7%) оперированных, восстановлена фертильность у 17 (31,5%). В течение года после хирургического и медикаментозного лечения частота наступления беременности по группам колебалась от 13 до 30,4% среди женщин, желавших иметь беременность. Так, в группе, получавшей после хирургического лечения гормональную терапию, беременность наступила у 14 (30,4%) больных; в группе, не получавшей после операции гормональную терапию, - у 3 (13%). Среди 17 (31,5%) пациенток спонтанная беременность наступила у 12 (22,2%); у 5 (9,3%) женщин беременность наступила после ЭКО. Всего использовали вспомогательные репродуктивные технологии 11 пациенток: беременность наступила у 5 (9,3%) женщин, у 6 пациенток попытка ЭКО оказалась неудачной. Рецидив заболевания (через 14-15 мес после операции) отмечен у 3 (4,3%) пациенток из 69 обследованных: обнаружены вновь эндометриоидные кисты, все больные принимали а-ГнРГ в послеоперационном периоде.

Согласно полученным нами данным, у женщин, больных эндометриозом, выявлены повышенные сывороточные уровни ЛФ до лечения по сравнению с таковыми у здоровых (см. таблицу).

Уровни МГ в крови больных с эндометриозом до операции, напротив, были значительно ниже, чем у здоровых. После операции они повышались на 8-15% (статистически значимо во 2-й группе женщин), приближаясь к показателям здоровых женщин. При этом содержание иммунных комплексов МГ-IgG не отличалось от нормы до лечения и повышалось после оперативного удаления опухолевидных образований (на 60-76%), независимо от проводимого или непроводимого лечения в послеоперационном периоде.

Концентрации АТ были повышены по сравнению с данными контрольной группы и не менялись после операции и последующего лечения.

Показатели АБГ оставались неизменными в до- и послеоперационном периодах в обеих группах больных. В то же время концентрации специфических иммунных комплексов АБГ-IgG повышались после удаления эндометриоидных образований в послеоперационном периоде на 10-35% (статистически значимо у больных, принимавших а-ГнРГ).

Уровень основных провоспалительных цитокинов в крови оставался неизменным и не различался у больных и здоровых. Через 3-6 мес после операции колебания концентрации цитокинов оставались в пределах нормы и не зависели от тактики ведения больных в послеоперационном периоде.

Сравнительный анализ связи изучаемых нами показателей крови после комплексного лечения с осуществлением репродуктивной функции не выявил существенных различий у большинства пациенток 2-й и 3-й групп (11 женщин с наступившей беременностью после лечения и у 11 женщин предпринятые попытки имели отрицательный результат). Сывороточные концентрации МГ, ЛФ и цитокинов были сопоставимы в обеих группах. Исключение составили специфические иммунные комплексы: уровень МГ-IgG в крови женщин, прошедших лечение, у которых наступила беременность, был существенно выше (1,86±0,34 мг/л против 1,04±0,1 мг/л; р=0,016); концентрация комплексов АБГ-IgG имела тенденцию к повышению также у женщин с наступившей беременностью по сравнению с небеременными - 3,69±0,57 и 3,03±0,41 мг/л соответственно; р=0,3.

Таким образом, развитие наружного генитального эндометриоза не сопровождается значительными изменениями содержания цитокинов крови, управляющих биосинтезом изучаемых нами белков. Снижение уровня МГ связано, по всей вероятности, с его потреблением, а повышенная концентрация АТ отражает накопление в крови данного ингибитора протеиназы в виде комплексов с гидролазами и их медленным выведением из организма. Повышенная концентрация острофазового белка ЛФ (не столь значительная, как при классическом воспалении) свидетельствует в пользу наличия «забарьерной» воспалительной реакции.

Удаление эндометриоидных образований частично нормализует такие показатели, как МГ и ЛФ. Дополнительное применение лекарственных препаратов а-ГнРГ повышает уровень иммуномодуляторного белка - МГ до нормы, а также значимо повышает и специфические иммунокомплексы (больше, чем только после удаления образований). По всей вероятности, повышение в крови уровней иммунокомплексов является иммунным ответом организма: синтез специфических аутоантител класса G против α₂-макроглобулина. Необходимо отметить, что назначение а-ГнРГ не влияло на показатели белка, обладающего выраженными иммуносупрессивными свойствами, - АБГ, а также на концентрацию цитокинов. Повышение содержания МГ и специфических иммунокомплексов (МГ-IgG, АБГ-IgG), а также снижение острофазового ЛФ связано прежде всего с удалением эндометриоидных гетеротопий и кист яичников. Исходя из полученных данных, можно заключить, что оперативное лечение и применение в послеоперационном периоде а-ГнРГ улучшают результаты лечения в восстановлении фертильности (положительный результат 30,4%), а также снижают вероятность развития рецидива.

1. При наружном генитальном эндометриозе повышена концентрация в крови лактоферрина, α₁-антитрипсина и снижена α₂-макроглобулина; содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), ассоциированного с беременностью α₂-гликопротеина и специфических иммунных комплексов (МГ-IgG, АБГ-IgG) не отличается от показателей у здоровых женщин.

2. После комплексного лечения наружного генитального эндометриоза (операция + применение а-ГнРГ) концентрации α₂-макроглобулина, лактоферрина в крови нормализуются и повышаются уровни иммунокомплексов АБГ-IgG.

3. В течение 1 года после комплексного лечения у 96% женщин купируется симптоматика эндометриоза, в 30,4% случаев восстанавливается репродуктивная функция, рецидив заболевания отмечен у 4,3% прооперированных больных.