Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Камоева С.В.

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Ферментные и генетические аспекты патогенеза пролапса тазовых органов и дисфункции тазового дна у женщин

Авторы:

Камоева С.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(3): 31‑35

Просмотров: 362

Загрузок: 3

Как цитировать:

Камоева С.В. Ферментные и генетические аспекты патогенеза пролапса тазовых органов и дисфункции тазового дна у женщин. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(3):31‑35.
Kamoeva SV. The pathogenesis of pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction in women: Enzyme and genetic aspects. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(3):31‑35. (In Russ.).

?>

Пролапс тазовых органов (ПТО) - распространенное патологическое состояние, проявляющееся почти у 50% женщин старше 50 лет. Это сложный динамический процесс, который носит всегда прогрессирующее течение, сопровождаясь развитием структурно-функциональных нарушений в организме, часто деструктивного характера. Длительный бессимптомный период заболевания сменяется постепенным нарастанием местных и общих симптомов. Несмотря на широкую распространенность ПТО во всем мире, истинные патогенетические процессы заболевания до настоящего времени не вполне понятны. Особое внимание ученых всего мира, занимающихся данной проблемой, уделяется ферментным и генетическим аспектам развития ПТО. Однако последние эпидемиологические исследования [28] показывают, что история вагинальных родов и старение являются основными физиологическими факторами риска развития заболевания. Достоверно известно, что особая роль в развитии ПТО и дисфункции тазового дна принадлежит дисплазии соединительной ткани [3] .

Фибробласты являются основными клетками соединительной ткани, которые обеспечивают синтез волокон соединительной ткани, протеогликанов, содержащих гиалуроновую кислоту и хондроитинсульфаты, гликопротеидов, липидов, простагландинов, циклических нуклеотидов и др. (Е.И. Дайхин и соавт., 1983; В.В. Серов, А.Б. Шехтер, 1981). Одним из основных компонентов соединительной ткани является коллаген. В тканях основная часть коллагена находится в коллагеновых волокнах (D. Catalano и соавт., 1989). Основная роль коллагеновых волокон в организме - структурная, опорная.

По данным R. Beck и соавт. (1991), соединительная ткань непрерывно обновляется, подвергается перестройке в ответ на нагрузку и повреждение. Интенсивность биосинтеза коллагена фибробластами зависит от многих факторов: наследственных, гормональных, обменных. Обмен коллагена регулируется центральной, парасимпатической нервной системой, гормонами [11, 15]. Отмечено, что большие дозы гормонов повышают скорость катаболизма коллагена, а малые, наоборот, тормозят эти реакции [27]. Имеются данные о повышенной деградации коллагена при ультрафиолетовом воздействии [8]. По мнению ряда авторов, в качестве мощного физиологического стимула синтеза коллагена необходимо рассматривать гипоксию. При возникновении гипоксии повышается содержание коллагенового белка в тканях и в большей мере его I типа. Данные изменения сопровождаются выраженным усилением регенерации клеток [24].

По мнению F. Verzar (1972), именно старение коллагена символизирует старение организма в целом, старение молекулы коллагена может служить моделью процессов старения. Общая гидроксипролинемия и гидроксипролинурия наблюдаются при заболеваниях, при которых наблюдается распад коллагена в тканях. В отличие от других белков организма, для коллагена характерно высокое содержание гидроксипролина (до 10%), уровень содержания которого в биологических жидкостях отражает обмен коллагена. Природный оксипролин (ОП) - специфическая составная часть коллагена и эластина, белков соединительной ткани (до 13%). При этом белковосвязанный гидроксипролин отражает процесс синтеза коллагена и увеличение его уровня в крови свидетельствует об усилении коллагенообразования, а свободный гидроксипролин образуется при распаде коллагена, и таким образом увеличение его в крови отражает активность разрушения коллагена.

Достоверное увеличение содержания ОП в этих биологических субстратах свидетельствует об избыточной деградации (старении) коллагена, что отражает степень нарушения межмолекулярных связей основного вещества. Важная роль в процессе сборки коллагена принадлежит протеогликанам. Увеличение содержания гликозаминогликанов (ГАГ) в сыворотке крови и экскреции в суточной моче также свидетельствует о катаболизме основного вещества: чем выше катаболизм протеогликановых комплексов, тем выше уровень ГАГ. Они являются маркерами распада протеогликанов, что в свою очередь свидетельствует о деградации соединительной ткани (С.Л. Кабак и соавт., 1990).

Полипептидные цепи коллагена самособираются в коллагеновые фибриллы, которые впоследствии ассоциируются в коллагеновые волокна [23]. Лизилоксидаза (ген LOX), а также лизилоксидазоподобные ферменты (гены LOXL1, LOXL2, LOXL3 и LOXL4) осуществляют поперечную сшивку полипептидных цепей коллагена, таким образом усиливая механическую прочность фибрилл [16, 17]. Коллагеновые волокна в свою очередь присоединяются к клеточным мембранам через такие белки-адаптеры, как фибронектин (ген FN1) и многочисленные интегрины (более 20 генов). Протеогликан люмикан (ген LUM) и белок фибромодулин (FMOD) влияют на самосборку цепей коллагена, ограничивая размер фибрилл. Эксперименты на животных показывают, что делеции этих генов приводят к симптомам, напоминающим болезнь Элерса-Данло и другие заболевания соединительной ткани человека [12].

Деградация (протеолиз) коллагеновых волокон внеклеточного матрикса (ВКМ) происходит посредством матриксных металлопротеиназ (ММП). Активность различных ММП имеет чрезвычайно широкий спектр биологических последствий, поскольку они деградируют большинство компонентов ВКМ: интерстициальные коллагены и коллагены базальной мембраны, протеогликаны, декорин, фибромодулин, фибронектин и т.д. Ряд исследователей предположили, что деградация матрикса и активация протеаз играют определенную роль в патофизиологии ПТО. В геноме человека присутствуют не менее 200 ММП-подобных генов, включая собственно ММП (25 генов), мембраносвязанные ММП, ADAM-протеиназы (дизинтегринметаллопротеиназные домены), ADAMTS-протеиназы (дизентегринметаллопротеиназные домены с тромбоспондиновым мотивом) и ряд других [4, 9, 25, 31, 38].

Активность индивидуальных ММП может регулироваться взаимодействиями со специфическими ингибиторами тканевых металлопротеиназ (TIMP-белки). Для каждой специфической ММП существует специфический TIMP-белок (например, для MMP1 ингибитор TIMP1 и т.д.). Гибкие эластические волокна не сформированы исключительно лишь эластином. Состоящая из эластиновых цепей сердцевина эластических волокон защищена снаружи гликобелками микрофибрилл, которые включают фибриллины (гены FBN1, FBN3), фибулины (гены FBLN1, FBLN2, FBLN5) и эмилины (гены EMILIN1, EMILIN2, EMILIN3, EMILIN4). Эти сравнительно малоисследованные белки, в особенности семейство белков теплового шока - фибулины регулируют пограничные поверхности между эластиновой сердцевиной и микрофибриллами, а также позволяют осуществлять тонкую подстройку эластичности волокон. Фибулины - белки теплового шока, которые индуцируются, когда клетка подвергается стрессу со стороны окружающей среды, такому как нагревание, холод или гипоксия. Мыши с делецией гена EMILIN1 имеют повышенное кровяное давление вследствие возрастающего сопротивления в периферической сосудистой системе и суженного просвета сосудов [34]. Гибкие волокна деградируются эластазами (гены ELA2A, ELA2B, ELA3B, ELA3A, ELA1, ELA2). Фактически некоторые из ММП - также эластазы (например, фермент MMP12 известен как «эластаза макробактериофагов»). В экспериментах на животных (мышах) было установлено, что растяжение влагалища с раздуванием, имитирующим роды, привело к повышению уровня ММП-2 и ММП-9 во влагалищной стенке у беременных и небеременных животных. Это сопровождалось видимой фрагментацией и разрушением эластического волокна во влагалищной стенке. У небеременных животных большое количество тропоэластина и фибулина-5 (FBLN-5) во влагалище не увеличилось при растяжении. Напротив, у беременных животных сниженные уровни обоих белков увеличились троекратно после растяжения влагалища. Растяжение влагалища у мышей, лишенных FBLN-5, с дефектным синтезом и сборкой эластического волокна вызывало ускорение ПТО, которое уже никогда не устранялось. Было также достоверно установлено, что у этих мышей не развивался ПТО даже в течение нескольких недель после полового созревания (10-12 нед). Впоследствии пролапс стремительно прогрессировал с возрастом и к 6 мес наблюдался у более 90% женских особей, лишенных FBLN-5. Таким образом, становится понятным, что синтез эластического волокна крайне важен для адекватного растяжения и восстановления влагалищной стенки после растяжения, индуцирующего повышение активности протеазы во влагалище [32]. S. Marinis и соавт. [18], R. Word и соавт. [33] сообщили, что ПТО ассоциирован с повышением экспрессии металлоэластазы человека макрофагов у курящих женщин, и что курение - независимый фактор риска развития пролапса. Протеазы так же, как активаторы плазминогена, сериновые эластазы и катепсины могут приводить к разрушению соединительной ткани влагалищной стенки при старении. Изучение мышей без LOXL-1 вместе с теми, которые изучались ранее, приоткрыло для исследователей потенциальный механизм недостаточной поддержки тазовых органов, возникающий при родах и старении. Результаты позволили предположить, что, хотя механизмы, при которых старение, вагинальные роды и курение приводят к ПТО, могут быть совершенно различны, каждый из них может приводить к конечному общему патологическому пути, включающему снижение общего числа функциональных эластических волокон во влагалищной стенке и паравагинальной соединительной ткани. Однако важность этих механизмов до сих пор определена недостаточно.

Подобно другим соединительным тканям наиболее важные структурные элементы в соединительной ткани влагалища - это эластин и интерстициальный коллаген. В настоящее время достоверно известно, что коллаген, особенно I типа, придает соединительной ткани прочность. Однако, какой бы прочностью природная ткань не обладала, она неизбежно подвергнется разрушению во время растяжения (одномоментного или длительного), если не обладает свойствами эластичности, растяжимости. Таковые свойства придает соединительной ткани структур тазового дна эластин, в сборке и объединении которого играет ключевую роль семейство матриксных белков-шаперонов - фибулинов, особенно FBLN-5. Продукция эластина уникальна среди других протеинов соединительной ткани тем, что в большинстве органов биосинтез эластина ограничен коротким периодом развития. Сборка эластиновых волокон завершается к зрелости, когда прекращается синтез тропоэластина. Вырабатываемых в неповрежденных тканях плода в III триместре внутриутробной жизни эластических волокон может хватить от начала и до конца всей жизни человека [22].

Результаты исследования P. Drewes и соавт. [5] позволили обсуждать вопрос об уникальной адаптации к разрушению и восстановлению эластических волокон во влагалище, что дает ему возможность растягиваться в течение родов и восстанавливаться после них с повышением содержания зрелых эластических волокон. Однако механизм преждевременной деградации соединительной ткани тазового дна и причины эффекта так называемого преждевременного старения в этом процессе неизвестны. В процессе исследования S. Marinis и соавт. [18] было замечено, что влагалищная стенка инфильтрирована моноцитами в процессе родов и еще в течение 2-12 ч послеродового периода, а эти клетки в свою очередь являются богатым источником эластолитических белков. Биологически активные эластинразрушающие пептиды также являются хемоаттрактивными для клеток многочисленных типов и индуцируют экспрессию и выделение протеолитических ферментов стромальными клетками [6].

Таким образом, разрушение эластина может быть объяснено появлением лейкоцитов и инфильтрацией ими влагалищной стенки во время родов. Активация матриксных протеиназ (ММП-2 и ММП-9) моноцитов может приводить к разрушению эластических волокон так же, как и к распаду интерстициального коллагена во влагалище [9, 37].

Как было показано в исследованиях на животных, фибулин-5 является решающим фактором для сборки эластических волокон и, вероятно, выступает связующим звеном между клетками и тропоэластином для эффективного перекрестного взаимодействия и объединения тропоэластина в зрелые эластиновые волокна. Недавно было показано, что в ряде случаев заболеваний сutis laxa - тяжелой эластинопатии человека, наблюдаются хаотичные мутации или последовательно расположенные дупликации в гене FBLN-5. Усиливающийся синтез тропоэластина и FBLN-5 может быть необходим для растяжения тканей и противодействия разрыву эластических волокон во время вагинальных родов и регенерации их в послеродовом периоде. В дополнение к этой роли в сборке эластиновых волокон FBLN-5 может иметь сопутствующие биологические свойства. Например, исследователи, изучавшие мышей, лишенных гена FBLN-5, показали, что FBLN-5 необходим для связывания экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы (ec-SOD) с сосудистой тканью. Было также высказано предположение, что FBLN-5 препятствует развитию ПТО у мышей: во-первых, он способствует объединению нормального эластического волокна, а во-вторых, ингибирует активность ММП-9 - белка, активность которого разрушает эластические волокна структур тазового дна [21]. Не так давно разработаны 2 модели мышей, обе с нулевыми мутациями (–/–) генов, связанных с синтезом и объединением эластических волокон (fibulin-5 and lysyl oxidase-like-1). Интересно отметить, что у этих мышей рано развиваются эластинопатии (эмфизема, морщинистая кожа, сосудистые отклонения и т.д.), а ПТО развивается гораздо позднее, лишь после того, как животные перенесут вагинальные роды [5, 17].

Последние исследования показали, что разрыв в соединении эластических волокон и их поперечной сшивке происходит в стенке влагалища после родов, и этот синтез и соединение эластических волокон являются ключевым, решающим фактором для восстановления всех структур, поддерживающих тазовые органы после вагинальных родов [21]. Снижение уровня ec-SOD в аорте у мышей, лишенных FBLN-5, было связано с повышением сосудистых свободных радикалов кислорода [21]. Поэтому FBLN-5 может регулировать оксидантный стресс во влагалищной стенке после родов или быть вовлеченным в другие физиологические процессы восстановления влагалища после родов. Интересно, что нулевые мутации в гене FBLN-1 приводят к пренатальной смерти от обширных кровоизлияний из-за дефектных эндотелиальных клеток [14]. Дефицит FBLN-4 также ассоциирован со смертью экспериментальных животных (мышей) вскоре после рождения из-за глубоких дефектов в строении эластических волокон в легких и сосудах [19, 30]. Однако роль FBLN-2 и FBLN-4 в процессе регенерации эластических волокон во влагалище после окончания беременности неизвестна. Следует отметить, что у более 90% мышей, лишенных фибулина-5, развивался ПТО к 20-недельному возрасту. Наоборот, дефицит FBLN-1 и FBLN-2 не приводил к подобной патологии, а мыши, лишенные FBLN-4, умирали вскоре после рождения. В семействе фибулинов известно 7 «членов», характеризующихся наличием последовательно повторяющегося кальцийсвязывающего эпидермального фактора роста как основы, и С-концевого фибулинового рецептора.

Недавно Р. McLaughlin и соавт. [20] сообщили, что FBLN-3 оказывает влияние на целостность эластических волокон соединительной ткани фасций. У мышей без FBLN-3 развивались раннее старение и грыжи передней брюшной стенки, число которых увеличивалось с возрастом. Продолжающиеся исследования показали, что FBLN-5, вероятно, главный фибулин влагалищной стенки, однако и другие фибулины также могут играть важную роль в развитии пролапса и дисфункции тазовых органов. Некоторые наследственные варианты сutis laxa ассоциированы с мутациями в гене FBLN-5 микрофибриллярного белка, располагающегося вдоль поверхности эластических волокон в местах их контактов с мембранами клеток и играющего очень важную роль в развитии и разрушении сосудов. FBLN-5 экспрессируется в больших количествах в легких, что делает объяснимым его роль в ремоделировании сосудов ацинуса при дефектах эластина и развитии эмфиземы. Белок FBLN-5 ответственен за развитие эластических волокон, стабилизирующих внешнюю поверхность клеточных стенок, что приводит к упругости кожи и эластичности кровеносных сосудов. Р. Takacs и соавт. [29] выдвинули гипотезу, что экспрессия FBLN-5 уменьшена и во влагалище при ПТО. Уменьшенная вагинальная экспрессия фибулинов может привести к ослаблению соединительной ткани, обеспечивающей значительно меньшую поддержку для тазовых органов. Проверяя эту гипотезу, авторы на небольшом материале использовали образцы слоев вагинальной стенки у женщин с пролапсом передней стенки или без него для определения экспрессии FBLN-5. В результате выявлено, что экспрессия гена FBLN-5 была значительно снижена во влагалищных тканях у женщин с пролапсом передней стенки влагалища по сравнению с таковой у женщин без пролапса. Единичные работы на мышах в эксперименте с индуцированным растяжением половых органов у беременных и небеременных мышей выявили связь повышенного синтеза фибулина-5 во время беременности и развития пролапса при недостатке фибулина-5 у небеременных мышей. Изменения влагалищной стенки при беременности включают рост, гипертрофию гладкомышечных клеток, пролиферацию эпителиальных клеток и повышение концентрации внеклеточных матриксных белков [35, 36]. Эластические волокна, которыми богата соединительная ткань стенки влагалища, придают ей упругость, эластичность и способность к растяжению под воздействием определенной силы [13, 26]. В процессе старения в соединительной ткани происходят изменения, которые нарушают ее трофические, защитные и другие свойства. Сниженное размножение фибробластов, увеличение количества поперечных связей между волокнами коллагена замедляют его самообновление.

В результате некоторых исследований обнаружено, что тазовое дно при пролапсе подвергается соединительнотканному перерoждению: отмечены явления склероза, гиалиноза и резкой атрофии мышечных волокон, утяжеляющиеся по мере длительности болезни. Некоторые из исследований, направленные на определение содержания коллагена фибробластов связочного аппарата, показали, что содержание коллагена I типа (наиболее прочного) у женщин с синдромом несостоятельности промежности значительно снижено по сравнению с коллагенами III и IV типа (наименее прочного) [1, 2, 7].

Внутритазовая фасция постоянно реагирует на механические воздействия и обмен веществ, гормональную и неврологическую активность. Возможно, обмен веществ, биохимические изменения в соединительной ткани вызывают нарушение регуляции функции соединительной ткани и играют значимую роль в развитии диспластических процессов в ней, приводя, в частности, к пролапсу гениталий, особенно в сочетании с факторами риска. Очевидно, что нарушение баланса между синтезом/объединением и деградацией эластиновых волокон влагалищной стенки в процессе родов, старения и курения приводит к ПТО, и поэтому терапия, разработанная для предотвращения или нейтрализации разрушения эластиновых волокон во влагалище, может быть успешной в качестве профилактики, а также уменьшения клинических проявлений этого заболевания.

В настоящее время отсутствуют этиологические средства лечения дисплазии соединительной ткани, но имеются перспективы введения с помощью генно-инженерных конструкций нормального гена, ответственного за синтез коллагена, эластина или самих белков семейства фибулинов, в особенности FBLN-5.

A. Hundley и соавт. [10] ведут фундаментальные исследования по экспрессии генов в тканях тазового дна при пролапсах. В своих сообщениях ученые указывают на преимущественную роль генов, экспрессия которых связана с мышечными белками (актином, миозином, ферментами, участвующими в процессе образования мышечной ткани и ее функционировании) и белками экстрацеллюлярного матрикса.

Таким образом, исследования процессов синтеза, обмена, деградации соединительной ткани, в том числе и причин ее преждевременной деградации (старения) важны для понимания патофизиологических звеньев развития ПТО и дисфункции тазового дна, что может дать возможность выбора патогенетически обоснованного индивидуального прогноза течения заболевания, тактики ведения и способа лечения. Данные исследования могли бы избавить пациенток при своевременном выявлении даже предвестников ПТО (глубокий позадиматочный карман, релаксация промежности и т.п.) от единственно эффективной в настоящее время хирургической коррекции тазовых нарушений и значительно повысить качество жизни больных этой категории.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail