Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является хроническим, прогрессирующим и рецидивирующим заболеванием, поражающим 12-60% женщин репродуктивного возраста [3]. Этот процесс характеризуется инфильтративным ростом, инвазией и способностью к диссеминации. НГЭ является одной из самых распространенных причин болевого синдрома, проявляется дисменореей, диспареунией и приводит к бесплодию. Частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза примерно в 3-4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а число случаев самопроизвольного прерывания беременности (чаще в I триместре) колеблется от 10 до 50%.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в патогенез эндометриоза, не вызывает сомнения роль эстрогенов и состояние воспринимающего их рецепторного аппарата. Это подтверждают и редкие рецидивы эндометриоза в постменопаузе и положительный эффект терапии препаратами, снижающими уровень эстрогенов [3].

Наибольшей эффективностью для лечения эндометриоза обладают агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ). Эффект десенситизации гипофиза с последующей блокадой секреции гонадотропинов при использовании синтетических а-ГнРГ приводит к прекращению стероидогенеза в яичниках и состоянию медикаментозной «псевдоменопаузы» [1]. Однако выраженные побочные эффекты, обусловленные гипоэстрогенемией, значительно ухудшают качество жизни на время проведения лечения и в ряде случаев заставляют больных прерывать курс необходимой им терапии.

Сочетание различных лекарственных средств с а-ГнРГ с целью устранения либо минимизации гипоэстрогенных побочных эффектов при сохранении терапевтической эффективности называется «аdd-back»-терапией (или «возвратной терапией», «терапией прикрытия»). Основной целью назначения «аdd-back»-терапии является повышение приверженности пациенток терапии а-ГнРГ и таким образом продление периода ее применения [1].

Одной из привлекательных терапевтических мишеней в качестве «add-back»-терапии являются фитоэстрогены, в частности, изофлавоны красного клевера. Фитоэстрогены - гормоноподобные соединения растительного происхождения, которые могут проявлять свойства агонистов, либо антагонистов эстрогенов.

Красный клевер (Trifolium praiense) является одним из 250 видов рода Trifolium, который принадлежит к семейству растений Leguminosae и культивируется в Европе с III или IV века [4].

В красном клевере содержатся следующие изофлавоны: генистеин, дейдзеин, биоканин А и формононетин. Перечисленные изофлавоны присутствуют в виде гликозидов и малонатов [15], которые гидролизуются в желудочно-кишечном тракте с помощью кишечной флоры и клеток слизистой оболочки [14]. Кроме того, в красном клевере содержатся в небольшом количестве куместаны, которые обладают менее выраженным эстрогенным действием [4].

Классические геномные эффекты фитоэстрогенов выражаются в виде эстрогенного или антиэстрогенного влияния на рецепторы эстрогенов (ER)-α или ER-β так же, как и на другие нуклеарные рецепторы [4]. Известно, что рецепторы эстрогенов α- и β- могут действовать как факторы транскрипции для генов, регулирующих эстрогены [5]. Изофлавоны вступают во взаимодействие с обоими типами эстрогеновых рецепторов на основе конкурентного анализа связывания и могут индуцировать трансактивацию генов-репортеров [11]. Известно, что изофлавоны обладают большей эстрогенной активностью по сравнению с другими флавоноидами, благодаря наличию бензольного кольца в позиции 2 [4].

Определено, что фитоэстрогены проявляют наибольшее сродство к связыванию с ER-β по сравнению с ER-α, т.е. являются мощными агонистами эстрогеновых рецепторов β и слабыми агонистами ER-α. Этот факт и различное распределение в тканях эстрогеновых рецепторов двух типов может объяснить тканевую специфичность фитоэстрогенов. В то же время известно, что синтетические и натуральные эстрогены имеют сродство как к ER-α, так и к ER-β.

К негеномным эффектам фитоэстрогенов относится регуляция активности протеинов, клеточного цикла и антиоксидантная активность [4].

Как известно, предшественником всех стероидных гормонов является холестерол (холестерин). В клетках стероидогенез происходит в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме. Первый шаг синтеза эстрогенов - проникновение холестерина из цитозоли в митохондрии, которое регулируется специфическим острым стероидогенным регуляторным белком (StAR). Затем посредством нескольких последовательных реакций (изменение боковой цепи молекулы) холестерин преобразуется в дегидроэпиандростерон. Далее дегидроэпиандростерон может катализироваться либо в тестостерон, либо в андростендион с помощью двух ферментов 3-β-гидроксистероид-дегидрогеназы (3β-HSD) и 17-β-гидроксистероиддегидро-геназы (17β-HSD) [6]. Выделяют несколько типов 17β-HSD: 1-й тип в большей степени катализирует превращение эстрона в эстрадиол, в то время как 2-й тип - обратную реакцию. Именно 17β-HSD регулирует уровень активных эстрогенов в тканях [2].

В эндометриоидных очагах по сравнению с эндометрием здоровых женщин была обнаружена гиперэкспрессия генных транскриптов для 1-го типа 17β-HSD и эстрогенсульфатазы [6]. Также определено, что в эндометриоидных очагах уровень StAR значительно повышен. S. Makela и соавт. (1995, 1998) установили влияние фитоэстрогенов на 17β-HSD 1-го типа. Авторы обнаружили, что изофлавоны являются потенциальными ингибиторами 17β-HSD 1-го типа, в отношении которого флавоноиды не активны. При ингибировании 17β-HSD 1-го типа концентрация эндогенных эстрогенов и их попадание в ткани-мишени понижена. Стероидные сульфотрансферазы и сульфатазы - ферменты, которые сульфонируют стероиды или высвобождают активный стероид из неактивной сульфатной формы. Эти ферменты в значительной степени ингибируются флавоноидами и сульфатами флавоноидов в концентрациях, которые могут быть достигнуты с помощью диеты, богатой фитоэстрогенами [10].

Установлено, что эндометриоидные поражения могут быть самоподдерживающимися из-за гиперэкспрессии ароматаз. Эстрон и эстрадиол синтезируются из андростендиона и тестостерона соответственно при помощи реакции ароматизации. Ключевым ферментом этой реакции является ароматаза. Ароматаза - ферментный комплекс микросом, входит в состав цитохрома Р450. Гиперэкспрессия ароматаз при НГЭ доказана как на транскриптном уровне, так и на уровне белков и их активности. Клиническая достоверность подтверждена эффективностью ингибиторов ароматаз в лечении эндометриоза [3].

Фитоэстрогены также оказывают влияние на различные ферменты, вовлеченные в направления метаболизма стероидных гормонов. Изофлавоны оказывают ингибирующее влияние на ряд ключевых ферментов метаболизма стероидов и, следовательно, снижают уровень активности гормонов в соответствующих тканях. Показано, что ароматаза ингибируется фитоэстрогенами. J. Le Bail и соавт. [13] обнаружили, что ароматаза в меньшей степени ингибируется фитоэстрогенами по сравнению с17β-HSD или 3β-HSD. Известно, что на фоне ингибирования ароматазы эндогенная выработка эстрогенов снижается.

Генистеин является наиболее активным изофлавоном, содержащимся в красном клевере [12]. Определено, что в отличие от синтетических ингибиторов ароматазы, генистеин снижает активность ароматазы в яичниках и в матке крыс не только взаимодействуя с ферментами ароматазы, но также снижая количество ароматазы в этих органах путем ингибирования экспрессии соответствующих генов [9].

Однако по поводу влияния генистеина на очаги эндометриоза в экспериментальных моделях крыс получены противоречивые данные. По результатам ряда работ [7], было показано, что фармакологические инъекции генистеина в высоких дозах поддерживали хирургически индуцированный эндометриоз у овариоэктомированных крыс. Однако при введении физиологических доз генистеина с пищей такого эффекта не наблюдалось.В одном из исследований было отмечено, что генистеин (в дозе от 1 нмоль до 1 ммоль) стимулировал ароматазную активность в эндометриальных стромальных клетках, тогда как другие фитоэстрогены не обладали таким эффектом [8].

Цель исследования - оценка эффективности и безопасности применения фитоэстрогенов (красного клевера) - феминала в качестве терапии прикрытия у больных с НГЭ на фоне назначения а-ГнРГ.

В исследование были включены 86 женщин в возрасте от 20 до 39 лет с различной степенью распространенности наружного генитального эндометриоза, подтвержденного результатами проведенной лапароскопии и гистологического исследования. Всем больным с НГЭ в послеоперационном периоде назначались а-ГнРГ в виде депо-форм в течение 6 мес. Для принятия решения о возможности безопасного применения а-ГнРГ пациенткам с НГЭ проводилось определение уровней фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов.

В качестве побочных эффектов на фоне использования а-ГнРГ оценивались нейровегетативные (головная боль, изменение АД, вестибулопатии, приступы сердцебиения в покое, плохая переносимость высокой температуры, зябкость, озноб, чувство онемения и ползания мурашек, сухость кожи, потливость, повышенная возбудимость, сонливость, нарушение сна, приливы жара в течение суток, приступы удушья) и психоэмоциональные проявления (снижение работоспособности, утомляемость, рассеянность, снижение памяти, раздражительность, плаксивость, изменения аппетита, наличие навязчивых мыслей, изменение настроения).

Наиболее частыми побочными эффектами на фоне применения а-ГнРГ были приливы жара, потливость, сердцебиения, изменения настроения, бессонница, раздражительность, сухость во влагалище, которые в различной степени выраженности проявлялись у больных с НГЭ. У 21 (24,4%) женщины с эндометриозом отмечались нейровегетативные и психоэмоциональные проявления тяжелой степени, у 26 (30,2%) - средней степени тяжести, у 39 (45,4%) - легкой степени. Пациенткам назначали феминал («Ядран», Хорватия) с конца 1-го месяца терапии а-ГнРГ и до окончания 6-месячного курса лечения. Начало применения препарата красного клевера связано с механизмом действия а-ГнРГ. Известно, что после введения первой инъекции препарата в течение 2-3 нед наблюдается первоначальная стимуляция (так называемый эффект «вспышки»), клинические проявления которой могут сопровождаться возобновлением симптомов эндометриоза, а затем происходит длительная блокада секреции и выделения ГнРГ, которая характеризуется гипоэстрогенными симптомами.

Доза назначаемых изофлавонов красного клевера была индивидуальной и зависела от выраженности проявлений дефицита эстрогенов. При нейровегетативных и психоэмоциональных проявлениях легкой степени феминал назначался по 1 капсуле в день (согласно инструкции к применению), при средней и тяжелой степени - по 1 капсуле 2 раза в день. Одна капсула феминала содержит 40 мг изофлавонов красного клевера.

Через 3 мес применения феминала нейровегетативные и психоэмоциональные проявления, вызванные применением а-ГнРГ, были полностью купированы у 15 (17,4%) больных с НГЭ (таблица).

В дальнейшем 4 женщинам, у которых сохранялись на фоне применения красного клевера нейровегетативные и психоэмоциональные проявления тяжелой степени, была назначена гормональная заместительная терапии (монофазные комбинированные препараты - сочетание низких доз натуральных эстрогенов (0,5-1 мг) с прогестагенами в непрерывном режиме).

Следует отметить, что 82 женщины продолжили применение феминала в течение 6 мес (до момента окончания курса терапии а-ГнРГ). На фоне сочетанного применения препаратов у большинства пациенток удалось добиться удовлетворительного самочувствия. Согласно результатам проведенного ультразвукового исследования органов малого таза, выполненного через 3 и 6 мес от начала применения а-ГнРГ на фоне использования феминала, толщина эндометрия не превышала 2-3 мм у всех женщин. Ни у одной пациентки за время терапии не было получено данных, свидетельствующих о рецидиве НГЭ.

Больные с генитальным эндометриозом отмечали улучшение качества жизни и возможность использования а-ГнРГ с невыраженными побочными эффектами.

Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать заключение о достаточно высокой эффективности и безопасности применения феминала.

1. Феминал может эффективно применяться в качестве терапии прикрытия у больных с генитальным эндометриозом на фоне лечения а-ГнРГ и позволяет значительно уменьшить нейровегетативные и психоэмоциональные проявления, связанные с дефицитом эстрогенов.

2. Необходимо повышение дозы фитоэстрогенов у больных с НГЭ с симптомами средней и тяжелой степени выраженности, что обеспечивает безопасность в плане возникновения рецидивов заболевания.

3. Наиболее целесообразно назначение изофлавонов красного клевера через 2-3 нед после введения первой инъекции агонистов гонадотропин-рилизинг гормона для повышения приверженности пациенток к терапии и качества их жизни.