Введение

Аллергические заболевания, в том числе аллергический ринит (АР), характеризуются растущими масштабами распространенности среди населения всех возрастных групп в большинстве стран. Показатели заболеваемости АР среди взрослых достигают 20—30% [1].

В разных регионах России распространенность АР колеблется в диапазоне 12,7—24% [2]. В структуре причин обращаемости больных хроническим ринитом за специализированной оториноларингологической помощью на долю АР приходится около 25% [3].

Сопоставимые результаты были получены в зарубежных популяционных исследованиях. В частности, результаты опроса населения ряда стран Ближнего Востока (501 респондент из 5 стран) показали, что 10% обследованных имели подтвержденный диагноз АР, при этом у 65% проявления аллергии носили периодический характер [4]. В Азиатско-Тихоокеанском регионе с помощью анкетирования 1043 взрослых и 192 ребенка из 8 стран диагноз АР был поставлен 9% участников исследования, а у ²/₃ из них проявления болезни имели сезонный характер [5]. При обследовании 1088 взрослых и 457 детей, проживающих в 8 странах Латинской Америки, АР был диагностирован примерно у 7% населения, из них сезонные симптомы аллергии отметили также ²/₃ обследованных [6]. По данным крупномасштабного двухэтапного поперечного обследования, проведенного в 6 западно-европейских странах, которое состояло из двух этапов и включало в себя скрининг на АР по телефону на основе анализа симптомов и/или самооценки респондентов (9646 интервью), с последующим клиническим обследованием 725 пациентов, распространенность АР варьировала от 17% (в Италии) до 29% (в Бельгии), а в среднем составила 23% [7]. В США распространенность диагностированного врачом сезонного или круглогодичного АР достигает 22% [8].

Одной из особенностей аллергопатологии является ее высокая (до 40—50%) частота встречаемости среди детей [9]. В России наблюдаются региональные колебания значений соответствующих статистических показателей среди детей школьного возраста. Высокий уровень заболеваемости АР у детей 7—8 и 13—14 лет зарегистрирован в Ставропольском (39,8 и 44,6% соответственно) [10] и Краснодарском (25,4 и 40,3%) краях [11], Томской области (36,2 и 23,7%) [12], несколько ниже — в Восточной Сибири (29,4 и 38,4%) [13], минимальные показатели — в Пензенской области (5,1 и 8,4%) [14].

Таким образом, результаты крупномасштабных эпидемиологических исследований свидетельствуют о значительной распространенности АР, являющегося серьезной проблемой общественного здравоохранения в разных странах и регионах земного шара. Вариабельность статистических показателей во многом зависит от дизайна исследования, особенностей экологических условий, возрастно-половой структуры популяции и ряда других факторов.

Цель исследования — обобщение данных об эффективности и перспективах применения фиксированной комбинации мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида в этапном лечении АР.

Источники данных: публикации (статьи и соответствующие рефераты), представленные в базе данных PubMed. Выбор материала осуществляли по ключевым словам «фиксированные комбинации», «азеластин», «мометазона фуроат», «аллергический ринит».

Результаты

Ключевые механизмы патогенеза АР связаны с воздействием причинно-значимого аллергена, активацией T-хелперов 2-го типа, синтезом интерлейкинов (IL)-4, IL-10, IL-13, которые стимулируют продукцию аллерген-специфических иммуноглобулинов E (IgE) и пролиферацию тучных клеток. В дальнейшем происходит фиксация образовавшихся IgE на рецепторах тучных клеток, а при повторном контакте с причинно-значимым аллергеном — дегрануляция последних с экспрессией провоспалительных медиаторов — гистамина, лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTB4), простагландина D2 и др., что инициирует начало ранней фазы аллергического воспаления [15, 16].

Развитие поздней фазы воспалительной аллергической реакции связано с миграцией в слизистую оболочку носа эозинофилов, базофилов и T-клеток, экспрессирующих цитокины Th2-клеток, включая IL-4, IL-5, фактор роста эозинофилов, которые регулируют экспрессию молекул адгезии (VCAM-1) на эндотелии, стимулирующих приток воспалительных клеток [17, 18].

Ранняя фаза аллергической реакции возникает в течение нескольких минут после воздействия причинно-значимого аллергена и, как правило, вызывает такие проявления АР, как заложенность носа, пароксизмы чиханья, зуд и прозрачные выделения из носа. Поздний аллергический ответ наступает через 4—8 ч после воздействия аллергенов и характеризуется назальной обструкцией, снижением обоняния и такими системными проявлениями, как усталость, недомогание, раздражительность, и, возможно, нейрокогнитивными нарушениями.

Клинические проявления АР связаны с такими типичными для аллергического воспаления патофизиологическими сдвигами, как вазодилатация и замедление кровотока в микроциркуляторном русле; повышение проницаемости сосудистой стенки и экстравазация плазмы, отек слизистой оболочки носа. В реализации перечисленных процессов участвуют разнообразные провоспалительные медиаторы, которые продуцируются привлеченными в слизистую оболочку носа эозинофилами, базофилами и нейтрофилами. При этом важнейшую роль в патогенезе аллергического воспаления играет гистамин, который депонируется в тучных клетках и базофилах в виде гранул.

Понимание природы возникновения и основных закономерностей развития аллергической реакции в полости носа способствовало разработке адекватной фармакотерапии АР. Как известно, для контроля симптомов АР в настоящее время применяются системные и топические лекарственные средства: антигистаминные препараты (АГП), антагонисты лейкотриеновых рецепторов, глюкокортикостероиды и их фиксированные комбинации.

Особенности течения АР — флюктуация его клинических проявлений, изменения длительности и выраженности симптомов — лежат в основе поэтапного использования лекарственных препаратов, позволяющего достигать целевых показателей контроля симптомов заболевания при минимизации лекарственной нагрузки, снижении риска побочных эффектов терапии и стоимости лечения.

Выбор конкретного препарата (препаратов) для лечения АР в каждом конкретном случае определяется совокупностью факторов, таких как возраст, характер и тяжесть симптомов, наличие/отсутствие коморбидных заболеваний, комплаентность, стоимость и др. В зависимости от конкретных обстоятельств, связанных с эффективностью купирования степени тяжести/выраженности симптомов, предусматривается увеличение/снижение количества используемых препаратов и их дозировки. В этих случаях на начальном этапе (1-я ступень) показано применение одного из следующих препаратов — пероральные АГП, интраназальные АГП, интраназальные кромоны, антагонисты лейкотриеновых рецепторов; при недостаточном контроле симптомов АР на втором этапе лечения (2-я ступень) предпочтительно использовать интраназальные глюкокортикостероиды (ИНГКС) или один из следующих препаратов — пероральные АГП, интраназальные АГП, антагонисты лейкотриеновых рецепторов; при неэффективности терапии на третьем этапе (3-я ступень) показана комбинация ИНГКС с одним препаратом (или более) из следующего перечня — пероральные АГП; интраназальные АГП; антагонисты лейкотриеновых рецепторов. В случаях тяжелого (неконтролируемого) течения АР в сочетании с бронхиальной астмой рекомендуется рассмотреть необходимость терапии омализумабом, пероральными глюкокортикостероидами (4-я ступень) [19].

Согласно другой схеме пошагового лечения АР, при периодических симптомах АР рекомендуется ситуативное (по необходимости) применение интраназального или перорального АГП (шаг 1); при продолжающихся симптомах АР — ежедневное применение интраназального/перорального АГП или (в качестве альтернативы) антилейкотриенового препарата, а при отсутствии эффекта — ежедневное применение интраназального кортикостероида (шаг 2); при отсутствии контроля симптомов — ежедневное применение ИНГКС (шаг 3); при среднетяжелом течении и отсутствии улучшения — комбинация ИНГКС и интраназальных АГП (шаг 4); в случаях тяжелых проявлений АР рекомендуется рассмотреть варианты дополнительной терапии (шаг 5) [20]. Такой поэтапный подход, учитывающий возможности монотерапии АР и потенциал комбинированных препаратов, рассматривается в качестве важного инструмента оптимального контроля симптомов АР и снижения риска побочных эффектов.

Вместе с тем эксперты консенсусного руководства ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) отмечают, что такие рекомендации предназначены для типичных ситуаций и не могут включать все многообразие индивидуальных особенностей течения АР, которые приходится наблюдать в повседневной клинической практике и которые оказывают отрицательное влияние на эффективность лечения [21]. Их мнение подтверждается результатами опросов пациентов с АР, согласно которым до 60% респондентов заинтересованы в поисках нового лекарства, а 25% — «постоянно» применяют разные средства, чтобы найти то, которое «работает». Пациенты, не удовлетворенные результатами лечения АР, считают, что их лечащий врач не понимает их ожиданий и не воспринимает их жалобы всерьез [22]. Нельзя не учитывать длительное самостоятельное применение пациентами безрецептурных лекарственных средств до визита к врачу, которые они принимают в большом количестве для облегчения симптомов. Доступность препаратов, в том числе деконгестантов, седативных и неседативных АГП, ИНГКС, усложняет контроль симптомов АР [23].

Следует также подчеркнуть, что примерно у ²/₃ пациентов с АР отмечаются среднетяжелые/тяжелые симптомы, зачастую не контролируемые монотерапией ИНГКС. Между тем именно среднетяжелое/тяжелое течение АР является причиной обращения таких пациентов за медицинской помощью. В связи с этим определенные перспективы в оптимизации лечения АР связаны с применением фиксированной комбинации азеластина гидрохлорида и ИНГКС (мометозона фуроата).

В клинических исследованиях показаны преимущества применения комбинации антигистаминного назального спрея и ИНГКС у пациентов с умеренными и тяжелыми проявлениями АР по сравнению с изолированным использованием отдельных компонентов [24, 25]. Это обусловлено особенностями фармакологического действия азеластина, который избирательно блокирует гистаминовые H1-рецепторы, уменьшает проницаемость капилляров и экссудацию, тормозит дегрануляцию тучных клеток, угнетает синтез или препятствует высвобождению биологически активных веществ (гистамин, серотонин, лейкотриены, тромбоцит-активирующий фактор и др.), участвующих в развитии ранней и поздней стадий аллергических реакций и воспаления. Благодаря перечисленным процессам, интраназальное введение азеластина сопровождается уменьшением зуда и заложенности носа, чиханья, выделения слизи. Снижение выраженности симптомов АР наблюдается уже через 30 мин после интраназального введения азеластина (2 впрыскивания в каждую половину носа — 0,56 мг) и сохраняется до 12 ч [26]. По данным клинических исследований, применение назального спрея азеластина способствует улучшению симптомов сезонного АР у пациентов, у которых проявления заболевания не исчезали после лечения пероральными АГП [27].

Целесообразность использования мометазона фуроата связана с воздействием препарата практически на все ключевые звенья патогенеза АР, которое реализуется как путем регуляции транскрипции генов и опосредованно через взаимодействие со специфическими внутриклеточными глюкокортикостероидными рецепторами, так и через негеномные эффекты, вызванные взаимодействием со специфическими рецепторами на плазматической мембране некоторых клеток [28]. Противовоспалительные эффекты мометазона фуроата обусловлены снижением образования субстанции хемотаксиса (влияние на поздние реакции аллергии), торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и ингибированием экспрессии медиаторов воспаления (влияние на аллергические реакции немедленного типа); уменьшением эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки носа, ускорением апоптоза эозинофилов, угнетением экспрессии молекул адгезии, секреторной активности желез слизистой оболочки носа, уменьшением проницаемости сосудистой стенки микроциркуляторного русла и отека слизистой оболочки, ингибированием синтеза и выделения провоспалительных медиаторов (TNF-α, ICAM-1, IL-8), цитокинов (IL-4, IL-5), снижением чувствительности рецепторов полости носа к гистамину и механическим раздражителям [25, 29, 30].

С учетом особенностей терапевтического действия местных антигистаминных средств и ИНГКС одним из перспективных терапевтических направлений, позволяющих достигать контроля симптомов АР, является применение препарата Момат Рино Адванс («Glenmark Pharmaceuticals Ltd», Индия), представляющего собой фиксированную комбинацию азеластина гидрохлорида и мометазона фуроата, эффективность которой изучена в российском открытом многоцентровом клиническом исследовании [31]. Согласно полученным данным, выявлена высокая эффективность как исследуемого препарата Момат Рино Адванс, так и препаратов сравнения (оригинальные препараты азеластина гидрохлорид и мометазона фуроат, применяемые в комбинации друг с другом из отдельных устройств) в отношении назальных и неназальных симптомов АР, оцениваемых по рейтинговым шкалам TNSS и TNNSS, что свидетельствует о высокой эффективности фиксированной комбинации ИНГКС и топического АГП. При этом уже спустя 1 нед после начала лечения выраженность назальных симптомов у всех пациентов уменьшилась в среднем на 58,5%, неназальных — на 66,5%.

Заключение

Таким образом, учитывая преобладание в структуре обращаемости за медицинской помощью при АР пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, есть основания полагать, что в качестве препарата выбора для стартовой терапии в этих случаях можно рассматривать фиксированную комбинацию мометазона фуроата и азеластина (Момат Рино Адванс). Реальными преимуществами такого подхода является более быстрый и выраженный терапевтический эффект, по сравнению с отдельными компонентами, входящими в состав комбинации. Согласно рекомендациям ARIA-2016, фиксированная комбинация ИНГКС и интраназального АГП предпочтительней по сравнению с монотерапией интраназальным АГП у больных сезонным АР.

При определении дальнейшей терапевтической тактики следует учитывать динамику клинических проявлений АР. При этом рекомендуемый интервал оценки эффективности лечения составляет от 1 до 4 нед [32, 33].

Следует отметить, что какая-либо единая оценка контроля симптомов АР отсутствует, а решение об изменении режимов терапии (в сторону ее снижения или увеличения) принимается с учетом выраженности симптомов АР, степени их влияния на сон пациента, его работоспособность, физическую активность, способность к обучению и другие факторы, определяющие качество жизни. Используя в повседневной практике визуальную аналоговую шкалу, можно более точно определить выраженность субъективных проявлений АР и в зависимости от конкретной ситуации рассмотреть возможность снижения лекарственной нагрузки (дозировки, кратности применения препарата), переход на монотерапию, рекомендовать использование АГП или ИНГК ситуативно (по необходимости), а при отсутствии контроля симптомов — продолжить назначенное лечение, увеличить дозировку (кратность приема) или принять решение о дополнительной терапии.

Следовательно, комбинированная терапия оказывает синергетический эффект, уменьшает выраженность воспалительной реакции и улучшает клинические симптомы АР, что свидетельствует о перспективности применения комбинации мометазона фуроата и азеластина (Момат Рино Адванс) в повседневной клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн работы — Е.В. Носуля, И.А. Ким

Сбор материала — Ю.В. Лучшева

Написание текста — Е.В. Носуля, И.А. Ким

Редактирование — В.Я. Кунельская

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.