Введение

Тяжелая бронхиальная астма (ТБА) характеризуется необходимостью назначения терапии 5-го уровня согласно классификации Глобальной инициативы по борьбе с астмой (GINA), поскольку любое сокращение поддерживающей медикаментозной схемы неизбежно ведет к утрате контроля над заболеванием либо симптомы остаются неконтролируемыми даже при высоком объеме лечения: комбинации высоких или средних доз ингаляционных глюкокортикоидов с длительно действующими β-агонистами, антилейкотриеновыми средствами, длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов, системными глюкокортикостероидами (СГКС) и иммунобиологическими препаратами [1]. Пациенты с ТБА чаще сталкиваются с обострениями, что требует значительных затрат медицинских ресурсов. Современные клинические рекомендации акцентируют внимание на важности индивидуального подхода к лечению, целью которого являются раннее и устойчивое поддержание контроля симптомов, профилактика обострений, повышение функциональной активности органов дыхания, минимизация потребности в СГКС вплоть до полной отмены, а также снижение риска смерти вследствие осложнений астмы [2, 3]. Бронхиальное воспаление при бронхиальной астме (БА) отличается разнообразием форм и связано с разными эндотипами воспаления, наиболее распространенными из которых являются аллергический и эозинофильный эндотипы, преобладающие у большинства пациентов с тяжелым течением заболевания [4].

Одним из генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) для лечения ТБА, зарегистрированных в РФ, является бенрализумаб — моноклональное антитело, которое связывается с α-субъединицей рецептора интерлейкина-5 (IL-5Rα), экспрессируемого такими клетками, как эозинофилы и базофилы, индуцируя их апоптоз посредством антителозависимого клеточно-опосредованного механизма цитотоксичности [5]. Эффективность и безопасность бенрализумаба при ТБА были продемонстрированы в трех ключевых исследованиях III фазы: SIROCCO [6], CALIMA [7] и ZONDA [5], которые включали почти 3000 пациентов. На основании полученных данных, которые подтвердили снижение частоты обострений БА, улучшение функции легких, контроля над клиническими симптомами, а также сокращение или отказ от применения СГКС, в 2018 г. бенрализумаб был рекомендован в качестве дополнительной поддерживающей терапии при лечении взрослых пациентов с неконтролируемым течением эозинофильной ТБА [8]. Комплексный анализ результатов основных и дополнительных исследований при пятилетнем наблюдении подтвердил долгосрочную безопасность и эффективность бенрализумаба [9]. Результаты открытого исследования III фазы PONENTE показали, что пациенты с эозинофильной ТБА, получавшие в качестве дополнительной терапии препарат бенрализумаб, могли значительно сократить использование СГКС и даже добиться полной отмены препаратов. Вместе с тем у респондентов регистрировали устойчивое улучшение контроля над клиническими симптомами, а также уменьшение количества тяжелых обострений, требующих назначения СГКС [10]. В контексте вышеизложенного в настоящей статье представлены результаты собственного открытого наблюдательного одноцентрового исследования клинической эффективности и возможности достижения контроля ТБА при использовании дополнительной терапии препаратом бенрализумаб в течение 12 мес.

Цель исследования — оценить возможность достижения контроля над симптомами ТБА при использовании генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) препаратом бенрализумаб в реальной клинической практике.

Материал и методы

В наблюдательное открытое проспективное одноцентровое исследование были включены 37 пациентов с ранее установленным диагнозом ТБА: 35 (67%) женщин (медиана возраста 52 [22; 71] года), 12 (33%) мужчин (медиана возраста 57 [30; 63] лет). У всех больных была уточнена коморбидная и сопутствующая патология, определен объем получаемой базисной терапии, оценен уровень контроля над симптомами БА, согласно валидизированным опросникам, и исследованы показатели функции внешнего дыхания. Первичной конечной точкой исследования служило определение возможности достижения контроля ТБА, определение безопасности и эффективности ГИБП бенрализумаб. Контрольными точками исследования являлись периоды до назначения ГИБТ и через 12 мес после назначения ГИБТ.

Критерии включения в исследование: наличие диагноза ТБА; зафиксированная методом спирометрии обратимая бронхообструктивная патология; возраст от 18 до 75 лет; соблюдение назначенной базовой терапии; правильное выполнение техники ингаляций лекарственных препаратов.

Критериями невключения служили: наличие хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ); легкие и среднетяжелые формы БА; трудно контролируемая астма; выраженная недостаточность почек и печени; онкологические заболевания; беременность и кормление грудью для женщин.

Медикаментозное обеспечение всех пациентов осуществлялось в рамках региональных или федеральных льготных программ.

Все участники дали письменное согласие на использование и обработку личных данных.

Диагноз ТБА устанавливали, исходя из объема базисной терапии, соответствующей 5-му уровню клинических рекомендаций Минздрава России «Бронхиальная астма», утвержденных в 2024 г. [1].

Характеристики включенных в исследование пациентов с ТБА представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов с бронхиальной астмой тяжелой степени, включенных в исследование, n=37

Примечание. БА — бронхиальная астма; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; абс. — абсолютное число пациентов; Me [Q1; Q3] — медиана и межквартильный интервал.

Следует подчеркнуть, что начало заболевания до 20-летнего возраста было отмечено у 9 (24%) пациентов с ТБА, после 40 лет — у 16 (43%). Среди сопутствующих заболеваний доминировал хронический полипозный риносинусит, диагностированный у 16 (43%) пациентов, аллергия на нестероидные противовоспалительные средства имелась у 9 (25%) больных, а аллергический ринит — приблизительно у ¹/₃ исследуемых. У 21 (56%) больного был зарегистрирован аллергический фенотип БА, у ¹/₄ пациентов — неаллергический фенотип, у 8 (12%) — смешанная форма БА. Преобладающее число (n=23 (62%)) больных ТБА страдали ожирением или имели избыток массы тела, нормальную массу тела сохраняли лишь 14 (38%) пациентов.

Общее медицинское обследование включало сбор анамнеза и проведение физического осмотра пациента. Клиническая оценка интенсивности респираторных проявлений основывалась на учете частоты дневных приступов удушья, количестве ночных эпизодов и потребности в лекарствах неотложной помощи.

Для оценки функций внешнего дыхания использовали методику спирометрии и бронходилатационный тест с применением сальбутамола (400 мкг). Методика проведения спирометрии соответствовала стандартам Российского респираторного общества [11].

Контроль над состоянием при БА оценивали с помощью двух валидированных анкет:

1) опросника контроля астмы ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire), состоящего из 5 вопросов с 6-балльной шкалой ответов. Средний итоговый балл рассчитывается как среднеарифметическое значение ответов: оценка от 0,5 до 0,75 соответствуют хорошему контролю, от 0,75 до 1,5 — удовлетворительному контролю, свыше 1,5 свидетельствует о неконтролируемой астме;

2) теста по контролю над астмой ACT (Asthma Control Test), содержащего 5 пунктов с 5-балльной системой ответов. Суммарный балл определяется сложением значений: оценка <20 баллов указывает на недостаточный контроль, от 20 до 24 — на частичную стабильность, ровно 25 баллов подтверждают полное управление симптомами астмы.

Статистическую обработку результатов производили в программе Statistica версии 2009 г. Количественные характеристики представлены медианой (Me) и межквартильным интервалом [Q₁; Q₃], где Q₁ обозначает нижний квартиль (25-й перцентиль), а Q₃ — верхний квартиль (75-й перцентиль). Проверка распределений на нормальность выполняли с применением методов Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, показавших отклонение от нормального распределения.

При сравнении количественных переменных между группами применяли непараметрический U-критерий Манна—Уитни (p<0,05). Качественные признаки сравнивали с использованием критерия χ² с коррекцией Йетса.

Результаты и обсуждение

Клинико-функциональные особенности пациентов с ТБА, участвующих в исследовании, отражены в табл. 2. Перед началом ГИБТ у всех пациентов было зарегистрировано ежедневное значительное количество приемов препаратов первой помощи — около 6 раз в сутки. Днем пациенты сталкивались с симптомами респираторных нарушений до 4 раз, ночью — с 2 случаями приступов удушья. Большинство (более ¹/₂) больных за последний год до начала исследования перенесли 3 случая и более серьезных обострений БА, потребовавших госпитализации. За предыдущий год каждый участник обращался к бригаде скорой помощи минимум дважды из-за ухудшения самочувствия.

Таблица 2. Клинико-функциональные показатели пациентов с тяжелым течением бронхиальной астмы, включенных в исследование, до и через 12 мес после назначения ГИБТ

Примечание. * — различия между группами по количественным признакам проводили с использованием критерия Вилкоксона для двух зависимых выборок (p<0,05); ACT — Asthma Control test/тест по контролю над астмой; ACQ-5 — Asthma Control Questionnaire-5/вопросник по контролю над астмой; КДБА — короткодействующие β2-агонисты; ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия; СМП — скорая медицинская помощь; ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ОФВ₁/ФЖЕЛ — ОФВ₁ к форсированной жизненной емкости легких; раз/сут — количество эпизодов в течение суток; раз/год — количество эпизодов в течение предыдущего года.

Спустя 12 мес терапии препаратом бенрализумаб наблюдалось позитивное изменение клинической картины: у 30 (81%) пациентов исчезли проявления астмы, у остальных 7 (19%) — частота появления симптомов сократилась до 2 раз в неделю. Только 6 (16%) пациентов столкнулись с 1 случаем обострения астмы за период наблюдения, однако с ним удалось справиться самостоятельно дома с помощью ингаляционной терапии через небулайзер.

На момент включения в исследование ни один из больных не контролировал симптомы БА (ACT <20 баллов, ACQ-5 >1,5 балла). Через 12 мес дополнительной терапии препаратом бенрализумаб максимальный уровень контроля определялся у большинства пациентов: показатель ACQ-5 составил 0 баллов (p=0,001), оценка по ACT выросла с 16 до 23 баллов (p=0,005).

До назначения ГИБТ объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) <80% был зарегистрирован у 23 (62%) пациентов. У 25 (67%) пациентов определялись признаки фиксированной обструкции дыхательных путей: показатели отношения ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) составляли <70%. Спустя 12 мес терапии бенрализумабом отмечался рост показателя ОФВ₁ до уровня референсных значений у 26 (70%) пациентов. Наличие фиксированной обструкции дыхательных путей определялось лишь у 10 (27%) больных.

Статистически значимые различия на фоне дополнительной терапии препаратом бенрализумаб через 12 мес определялись при исследовании количества дневных приступов удушья (p=0,009), ночных приступов (p=0,002), потребности в короткодействующих β-агонистах (КДБА) в сутки (p=0,001).

В табл. 3 представлен анализ объема базисной терапии, получаемой больными ТБА, до и через 12 мес после назначения ГИБТ.

Таблица 3. Объем базисной терапии больных ТБА до и через 12 мес после назначения ГИБТ

Примечание. * — различия между группами по качественным признакам проводили с использованием критерия χ² с поправкой Йетса (p<0,05); ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия; ДДБА — длительно действующие β2-агонисты; ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды; ДДАХ — длительно действующие антихолинергетики; АЛТ — антилейкотриены; СГКС — системные глюкокортикостероиды.

До начала терапии препаратом бенрализумаб 5 (18%) пациентам ежедневно приходилось применять СГКС в дозировках от 5 до 10 мг по преднизолону. Спустя 12 мес терапии 3 пациента полностью прекратили прием СГКС, двум больным удалось уменьшить суточную дозу в 2 раза. Использование ГИБП способствовало увеличению числа пациентов, принимающих комбинированную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими β2-агонистами (ИГКС+ДДБА), с 5 (13%) до 12 (32%) (p=0,001).

Следовательно, назначение бенрализумаба привело к достижению хорошего контроля над симптомами БА, уменьшив потребность в КДБА и позволив сократить объем основной базисной лечебной терапии.

Обсуждение

Анализ полученных данных указывает на высокую эффективность дополнительной терапии препаратом бенрализумаб. Спустя 12 мес дополнительной терапии этим препаратом максимального уровня контроля достигли большинство пациентов: оценка по ACQ-5 составила 0 баллов, а медиана суммарного балла ACT выросла с 16 до 23 баллов. У 2 пациентов, получавших СГКС, удалось снизить дозу в 2 раза, 3 пациента полностью отказались от приема СГКС. Такой результат согласуется с данными клинического исследования III фазы ZONDA [5], в котором было продемонстрировано снижение дозы СГКС при терапии бенрализумабом. Так, после 28-недельного периода наблюдения ¹/₂ респондентов удалось полностью отменить прием СГКС без ухудшения контроля над симптомами БА. Результаты собственных наблюдений показали статистически значимое уменьшение суточной потребности в КДБА, количества дневных и ночных приступов удушья, а также вызовов скорой медицинской помощи на фоне терапии бенрализумабом в сравнении со стандартной терапией. Аналогические результаты были изложены в исследовании В.П. Середы и соавт., направленном на изучение клинической эффективности терапии препаратом бенрализумаб в реальной кинической практике. У респондентов отмечалось формирование положительного клинического паттерна: улучшился контроль над симптомами БА, снизилось количество обострений, также все пациенты, получающие СГКС в анамнезе, смогли отказаться от их приема [12].

Ограничения исследования. Включение в исследование только пациентов, получающих бенрализумаб, ограничило обобщаемость результатов и не позволило сравнить экономическую эффективность этого препарата с другими лекарственными средствами. Планируется расширить выборку пациентов с ТБА, включив в нее значительно большее число участников, получающих различные виды таргетной терапии.

Вывод

Итоги проведенного исследования подтвердили значительную эффективность препарата бенрализумаб: спустя 12 мес терапии зафиксированы существенное улучшение контроля над симптомами заболевания, положительные изменения в показателях функции внешнего дыхания, а также снижение потребности в применении системных глюкокортикостероидов.

Исследование получило поддержку фонда РНФ №25-25-20142.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Собко Е.А., Демко И.В., Симонова О.В.

Сбор и обработка материала — Симонова О.В.

Статистическая обработка данных — Симонова О.В.

Написание текста — Симонова О.В.

Редактирование — Собко Е.А., Демко И.В., Симонова О.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.