Современные подходы к профилактике и лечению посттромботического синдрома

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) среди сердечно-сосудистых заболеваний занимают третье место по распространенности после ишемической болезни сердца и инсульта [1]. Согласно данным CDC (Centers for disease control and prevention — Центры по контролю и профилактике заболеваний), ежегодно в США регистрируются до 900 тыс. случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), что соответствует 1—2 случаям на 1 тыс. человек. Из них примерно 60—100 тыс. случаев заканчиваются летальным исходом [2].

Венозный тромбоз (ВТ) характеризуется формированием тромбов в глубоких венах, чаще всего в нижних конечностях, что может привести к полной или частичной обструкции сосудов и развитию осложнений [3]. Одним из последствий ВТ является развитие посттромботического синдрома (ПТС) — хронического состояния, которое возникает у 20—50% пациентов после перенесенного ТГВ и сопровождается болью, отеками и трофическими изменениями тканей нижних конечностей [4].

Цель исследования — выполнить анализ современных подходов к профилактике и лечению ПТС, развивающегося на фоне ВТ.

Проведен анализ литературы по вопросам патофизиологии, факторов риска, профилактики и терапии ПТС на фоне ВТ. Поиск научных работ, опубликованных с 2018 г., осуществлен в международных базах данных PubMed, Scopus и Web of Science по следующим ключевым словам: «венозный тромбоз», «посттромботический синдром», «профилактика», «терапия», «факторы риска», «venous thrombosis», «post-thrombotic syndrome», «prevention», «therapy», «risk factors». Исключены публикации, не прошедшие независимое рецензирование, и исследования, которые не включали данные о развитии ПТС после ВТ. При отборе статей особое внимание уделялось клиническим исследованиям и метаанализам, позволяющим выявить наиболее важные закономерности возникновения ПТС и направления терапии данной патологии.

Состояние ВТ представляет собой патологический процесс, характеризующийся формированием тромботических масс в просвете венозных сосудов и приводящий к частичному или полному нарушению кровотока [5]. Классическая триада Вирхова включает три основных этиопатогенетических механизма, способствующих развитию ВТ: повреждение эндотелия сосудов, замедление венозного кровотока и гиперкоагуляция крови.

Согласно данным международных исследований, ПТС развивается у пациентов, перенесших ТГВ, его тяжесть варьирует от легкой до тяжелой формы с наличием трофических язв. Развитие ПТС обусловлено сочетанием нескольких факторов риска, из которых выделяют возраст пациента, степень окклюзии венозного русла, длительность и тяжесть тромбоза, а также наличие сопутствующих заболеваний [6]. Пожилой возраст повышает вероятность развития ПТС вследствие ослабления венозной стенки и сниженной регенеративной способности тканей. Полная окклюзия просвета вены приводит к более выраженным структурным изменениям и усиливает риск возникновения хронической венозной недостаточности. Длительность тромбоза также связана с повышенной вероятностью ПТС, так как длительное нарушение кровотока вызывает стойкие изменения в венозной системе. Наличие таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет и ожирение, дополнительно увеличивает риск развития ПТС, поскольку они ухудшают микроциркуляцию и снижают способность тканей к регенерации.

Основу патогенеза ПТС составляют функциональные изменения в венозной системе, возникающие после перенесенного тромбоза [7]. При ВТ происходит окклюзия просвета сосуда, нарушается нормальный кровоток. В процессе реканализации тромба и восстановления просвета вены часто происходят повреждения венозных клапанов, которые ведут к развитию венозной недостаточности и формированию ретроградного кровотока.

Тромбообразование сопровождается активацией воспалительных процессов и развитием хронического воспаления сосудистой стенки с последующим ее ремоделированием, утолщением и фиброзом. Воспалительный процесс стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул, усугубляя повреждение тканей и создавая условия для хронической венозной недостаточности. Нарушение венозного оттока и повреждение клапанов влекут за собой повышение давления в венах, что может вызывать повторные эпизоды микротромбозов в микроциркуляторном русле. Микротромбозы и локальная гипертензия оказывают негативное воздействие на окружающие ткани, поддерживая развитие фиброза, отеков и трофических нарушений [8].

Данная схема иллюстрирует патогенез ПТС, подчеркивая основные структурные и функциональные изменения, возникающие в венозной системе после перенесенного тромбоза. Эти патологические процессы создают условия для прогрессирования хронической венозной недостаточности, значительно ухудшающей качество жизни пациентов.

Профилактика ВТ включает комплекс мероприятий, направленных на снижение риска его возникновения у пациентов с повышенной предрасположенностью. К группам риска относятся пациенты после хирургических вмешательств, с онкологическими заболеваниями, ограниченной подвижностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, наследственными и приобретенными тромбофилиями, пожилые пациенты, а также беременные и женщины после родов [9]. Предложены фармакологические, механические и поведенческие методы профилактики и лечения ВТ.

Фармакологическая профилактика и лечение включают в себя применение антикоагулянтов, таких как низкомолекулярные гепарины (НМГ), прямые ингибиторы тромбина, антагонисты витамина K и прямые оральные антикоагулянты [10]. В работе D. Horner и соавт. проведена оценка эффективности фармакологической терапии для предотвращения ВТЭ у пациентов с временной иммобилизацией нижних конечностей после травм, выполнено сравнение эффективности различных антикоагулянтных препаратов [11]. Проведен систематический обзор и комплекс метаанализов, включающий 13 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с общим числом участников 6857 человек, распределенных по группам в зависимости от применения разных препаратов или отсутствия фармакологической профилактики. В ходе анализа использованы модели на основе логистической регрессии для оценки отношений шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ), а также для определения вероятной эффективности каждого препарата.

Согласно полученным данным, НМГ значительно снижали риск любой ВТЭ с ОШ 0,52 (95% ДИ 0,37—0,71) по сравнению с отсутствием профилактики. Кроме того, НМГ снижали риск клинически значимого ТГВ с ОШ 0,40 (95% ДИ 0,12—0,99) и легочной эмболии с ОШ 0,17 (95% ДИ 0,0—0,88). Показана еще более высокая эффективность фондапаринукса (ингибитора фактора Xa, прямого орального антикоагулянта), снижающего риск любой ВТЭ с ОШ 0,13 (95% ДИ 0,05—0,30) и риск клинически выявленного ТГВ с ОШ 0,10 (95% СДИ 0,01—0,86). В отношении риска развития легочной эмболии получены результаты эффективности фондапаринукса с ОШ 0,40 (95% ДИ 0,01—7,53), что не позволило сделать однозначных выводов. В ходе исследования авторы пришли к выводу, что фармакологическая тромбопрофилактика с использованием НМГ и фондапаринукса эффективна для снижения риска как клинически выявленных, так и бессимптомных ВТЭ у пациентов с временной иммобилизацией нижних конечностей вследствие травм.

Использование компрессионных чулок (механическая профилактика) способствует улучшению венозного оттока и снижению риска тромбоза, особенно у пациентов с противопоказаниями к антикоагулянтной терапии. К противопоказаниям относятся активное кровотечение, тяжелая неконтролируемая гипертензия, внутримозговые кровоизлияния, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в активной стадии, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, гемофилия или другие нарушения свертываемости крови, перенесенные крупные хирургические вмешательства, тромбоцитопения, аллергические реакции на антикоагулянты [12].

Исследование, выполненное A. Sachdeva и соавт., посвящено оценке эффективности и безопасности использования градуированных компрессионных чулок (ГКЧ) в профилактике ТГВ у госпитализированных пациентов [13]. Авторы провели систематический обзор и метаанализ РКИ, в которых изучено применение ГКЧ как в качестве единственного метода профилактики, так и в сочетании с другими профилактическими мерами. В метаанализ включено 20 исследований с 1681 участником. Сравнение использования ГКЧ с отсутствием профилактики показало значительное снижение риска развития ТГВ: относительный риск (ОР) 0,35; 95% ДИ 0,26—0,46; p<0,001, что свидетельствует о 65% снижении риска ТГВ при использовании ГКЧ. При анализе подгрупп установлено, что эффективность ГКЧ сохраняется как при использовании в качестве единственного метода профилактики (ОР 0,34; 95% ДИ 0,23—0,50), так и в сочетании с другими методами, такими как фармакологическая профилактика (ОР 0,38; 95% ДИ 0,24—0,60). Относительно безопасности применения ГКЧ данные свидетельствуют об отсутствии статистически значимого увеличения риска развития побочных эффектов, включая кожные реакции или дискомфорт, связанных с их использованием.

В результате авторы сделали заключение о высокой эффективности ГКЧ в профилактике ТГВ у госпитализированных пациентов как при самостоятельном применении, так и в сочетании с другими профилактическими мерами. Использование ГКЧ ассоциируется со значительным снижением риска развития ТГВ без существенного увеличения частоты побочных эффектов.

Поведенческая профилактика заключается в изменении образа жизни, включающем регулярную физическую активность, контроль массы тела, отказ от курения и поддержание оптимального уровня гидратации [14]. L. Xu и соавт. в своей работе оценивали клиническую безопасность реабилитационных мероприятий (физических упражнений) для пациентов с ВТЭ [15]. Результаты исследования показали, что физические упражнения безопасны для пациентов с ВТЭ, включая пациентов с ТГВ, ТЭЛА и ПТС, однако доказательства, подтверждающие положительное влияние регулярных физических упражнений на улучшение физической выносливости у пациентов с ВТЭ, ограниченны. Реабилитация на основе физических упражнений у пациентов, перенесших ВТЭ, представляет собой перспективное направление, но в данной области не хватает крупных РКИ с достаточной статистической мощностью. Имеющиеся данные подтверждают безопасность физических упражнений, однако их недостаточно для замены стандартного лечения всех пациентов с ВТЭ только физической активностью. Режим упражнений следует индивидуально адаптировать с учетом состояния здоровья и функциональных ограничений пациента.

На основании представленных данных можно сделать вывод, что для профилактики ВТЭ необходим комплексный подход, в том числе сочетание различных методов с учетом состояния пациента и наличия факторов риска.

Компрессионная терапия является основным методом профилактики и лечения ПТС. Использование эластичных бинтов или медицинского компрессионного трикотажа способствует уменьшению венозной гипертензии, улучшению венозного оттока и снижению отеков [16].

Фармакологические методы профилактики ПТС включают применение антикоагулянтов и веноактивных препаратов. Продолжение антикоагулянтной терапии после острого эпизода ТГВ снижает риск рецидива тромбоза и развития ПТС. Длительность и выбор препарата зависят от индивидуальных факторов риска пациента. Средства, улучшающие тонус венозной стенки и микроциркуляцию, такие как диосмин, могут быть использованы в комплексной терапии для снижения симптомов ПТС [17].

Регулярные физические упражнения, направленные на укрепление мышц нижних конечностей и улучшение венозного оттока, способствуют снижению симптомов ПТС. Программы лечебной физкультуры, включающие дозированную ходьбу и упражнения с сопротивлением, могут оказывать положительное влияние на функциональное состояние пациентов с ПТС [18].

Хирургические методы профилактики и лечения ПТС направлены на восстановление нормального кровотока и минимизацию риска рецидива тромбоза, что способствует предотвращению хронической венозной недостаточности и снижению вероятности развития ПТС [19]. Основные хирургические подходы включают тромбэктомию, баллонную ангиопластику и стентирование, а также реконструктивные операции на венах.

Тромбэктомия представляет собой хирургическое удаление тромба из венозного сосуда и используется в случаях, когда тромбоз сопровождается тяжелой клинической симптоматикой или угрожает жизненно важным функциям. Вмешательство направлено на восстановление проходимости венозного русла и предотвращение стойкой обструкции вен, которая является одной из ведущих причин ПТС [20].

Задача исследования ATTRACT (Acute Venous Thrombosis: Thrombus Removal With Adjunctive Catheter-Directed Thrombolysis), выполненного S. Vedantham и соавт., состояла в оценке роли фармакомеханической тромболитической терапии в предотвращении развития ПТС у пациентов с проксимальным ТГВ [21]. В исследовании участвовали пациенты с симптоматическим проксимальным ТГВ, поражающим бедренную, общую бедренную или подвздошную вены. Всего включены 692 пациента, которые рандомизированы на две группы: фармакомеханическую тромболизисную (n=337) и контрольную (n=355). Пациенты обеих групп получали стандартную антикоагулянтную терапию и использовали компрессионные чулки. Участники фармакомеханической тромболизисной группы дополнительно получали рекомбинантный активатор тканевого плазминогена с использованием различных методов для удаления тромба, включая мацерацию (разрушение) тромба, аспирацию, стентирование и другие процедуры, направленные на восстановление проходимости сосуда.

Результаты исследования показали, что добавление фармакомеханической тромболитической терапии к антикоагулянтной терапии не привело к снижению риска развития ПТС у пациентов с острым проксимальным ТГВ. В течение 24 мес наблюдения ПТС развился в обеих группах с аналогичной частотой: 47% — в фармакомеханической тромболизисной группе и 48% — в контрольной группе (p=0,56). Однако применение фармакомеханической тромболизисной терапии сопровождалось более высоким риском больших кровотечений — у 1,7% пациентов данной группы по сравнению с 0,3% в контрольной группе (p=0,04). Полученные данные позволяют сделать вывод, что фармакомеханическая тромболизисная терапия не снижает риск ПТС, но увеличивает риск крупных кровотечений.

A. Staniszewska и соавт. провели международный опрос и в результате пришли к выводу: несмотря на то, что ATTRACT-исследование является крупнейшим на сегодняшний день, при его выполнении не получены надежные доказательства использования фармакомеханического катетер-направленного тромболизиса [22]. Необходимо новое, хорошо спланированное исследование для руководства клинической практикой.

Особое внимание уделяется изучению и совершенствованию существующих интервенционных методов лечения. Так, баллонная ангиопластика используется для расширения суженных или частично облитерированных вен, которые подверглись изменениям вследствие тромбоза [23]. Процедура заключается во введении катетера с баллоном в пораженную область вены, после чего баллон раздувается для расширения сосуда и восстановления кровотока. Баллонная ангиопластика часто применяется в сочетании со стентированием, что позволяет сохранить результаты расширения вены и предотвратить ее повторное сужение. Стентирование заключается в установке металлического каркаса (стента) в области суженной или облитерированной вены для поддержания ее просвета. Данный метод позволяет стабилизировать венозную стенку и предотвратить повторное сужение после ангиопластики. Стентирование особенно эффективно при лечении хронических венозных окклюзий и стенозов, так как обеспечивает долговременное сохранение проходимости сосуда.

Статья А.В. Покровского и соавт. содержит описание опыта стентирования посттромботических обструкций у 60 пациентов [24]. Процедура была успешной в 92% случаев, тромбоз стентов в послеоперационном периоде возник у 9,3% пациентов; из них у 3 пациентов проходимость была восстановлена катетерным тромболизисом. Через 36 мес рестеноз наблюдался у 16% пациентов, но повторное стентирование потребовалось только в 1 случае. Кумулятивная первичная проходимость через 60 мес составила 72% для посттромботических обструкций и 85% для нетромботических поражений вен. Клинические результаты показали значительное улучшение по шкале VCSS (Venous Clinical Severity Score — Клиническая шкала тяжести венозного заболевания), показатель снизился с 14,2±4,2 до 7,5±2,6 (p<0,001). У 71% пациентов с трофическими язвами отмечено их полное заживление. Полученные данные подтверждают эффективность и безопасность стентирования для улучшения венозного оттока и снижения симптомов ПТС.

На основе представленных данных можно сделать ряд выводов относительно современных подходов к профилактике и лечению ПТС у пациентов с ВТ. Возможность применения фармакологической профилактики с использованием антикоагулянтов подтверждена данными многочисленных исследований, показывающих ее высокую эффективность в снижении риска ВТЭ. Однако, несмотря на достигнутый успех, у некоторых пациентов сохраняется риск развития ПТС, что делает необходимым дополнительное изучение более длительных и комбинированных режимов антикоагулянтной терапии.

В ряде исследований продемонстрирована эффективность механической профилактики, но ее применение ограничено из-за возможного дискомфорта у пациентов. В то же время ее преимущества заключаются в относительной безопасности и отсутствии системных побочных эффектов, что особенно важно для пациентов с противопоказаниями к антикоагулянтной терапии. Комбинация компрессионной терапии с фармакологическими методами может быть одним из перспективных направлений, но требуются дополнительные исследования для выявления оптимального режима.

Среди современных инвазивных методов профилактики и лечения ПТС особый интерес представляет фармакомеханический тромболизис, однако результаты исследования ATTRACT показали, что данный метод не снижает риск ПТС у пациентов с острым проксимальным тромбозом. Высокий риск кровотечений при применении данного метода также ставит под сомнение его безопасность для широкой группы пациентов. Целесообразно проводить более строгое исследование с ограничением показаний к тромболизису только у пациентов с низким риском кровотечения и выраженной симптоматикой.

Баллонная ангиопластика и стентирование были эффективными у пациентов с посттромботическими обструкциями, особенно при лечении окклюзий подвздошных и бедренных вен, что подтверждено улучшением по шкале VCSS.

Реконструктивные операции, такие как шунтирование и клапанные реконструкции, особенно важны для пациентов с выраженными деформациями венозной системы. Применение биопротезов демонстрирует перспективные результаты, улучшая венозный рефлюкс и качество жизни пациентов. Однако следует учитывать, что данные об эффективности и безопасности подобного метода ограниченны и основаны на небольших выборках, что требует проведения масштабных клинических испытаний для верификации полученных результатов и выработки стандартизированных подходов к имплантации.

Для эффективного лечения и профилактики посттромботического синдрома необходим комплексный подход с учетом индивидуальных особенностей пациента и факторов риска. Есть необходимость в дальнейшей оптимизации и стандартизации существующих методов, а также в расширении клинической базы данных, что позволит разрабатывать новые стратегии лечения и профилактики, направленные на улучшение клинических результатов и качества жизни пациентов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Борисов К.Н., Куцуров К.Д., Вороньков А.А.; сбор и обработка материала — Борисов К.Н., Абуева Е.У., Мартынова Е.В.; статистический анализ данных — Куцуров К.Д., Вороньков А.А., Абуева Е.У.; написание текста — Куцуров К.Д., Вороньков А.А.; научное редактирование — Борисов К.Н., Куцуров К.Д., Вороньков А.А., Абуева Е.У., Мартынова Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Borisov K.N., Kucurov K.D., Voronkov A.A.; data collection and processing — Borisov K.N., Abueva E.U., Martynova E.V.; statistical analysis — Kucurov K.D., Voronkov A.A., Abueva E.U.; text writing — Kucurov K.D., Voronkov A.A.; scientific editing — Borisov K.N., Kucurov K.D., Voronkov A.A., Abueva E.U., Martynova E.V.