Возможности использования нутрицевтиков в коррекции гиперлипидемии

Термин «нутрицевтик» семантически состоит из двух слов: «nutrition» (от англ. питание) и «pharmaceutical» (от англ. фармацевтика). Это название предложено в 1989 г. доктором Стивеном де Фелис (Stephen de Felice) для обозначения функциональных пищевых продуктов и/или пищевых ингредиентов, сочетающих в себе как питательные, так и фармацевтические свойства, оказывающие положительное влияние на здоровье человека и обеспечивающие профилактику и лечение широкого спектра заболеваний [1]. Согласно данным международной научной литературы, нутрицевтик по сути является биологически активной добавкой к пище и должен характеризоваться тремя важнейшими параметами: известный механизм действия, измеримый размер эффекта и информация о возможных побочных явлениях [2]. В соответствии с принятой в Российской Федерации терминологией в качестве основных действующих веществ в составе нутрицевтиков могут выступать биологически активная добавка к пище или функциональный пищевой продукт, эффекты применения которых обеспечиваются входящими в их состав функциональными пищевыми ингредиентами. К ним относятся физиологически активные, ценные и безопасные для здоровья вещества с известными физико-химическими характеристиками, выявленными и научно обоснованными полезными для сохранения и улучшения здоровья свойствами, установленной суточной физиологической потребностью¹, ².

Стремительный прогресс в области биомедицинских исследований дает возможность пересмотреть концепцию применения нутрицевтиков с учетом их эффективности и возможной токсичности. В настоящее время спектр применения нутрицевтиков затрагивает большинство терапевтических специальностей: кардиологию, ревматологию, гастроэнтерологию, отоларингологию и гинекологию [3], однако доказательная база относительно их безопасности до сих пор имеет существенные пробелы.

Гиперлипидемии представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся повышением уровня холестерина (ХС) и/или триглицеридов (ТГ) в плазме крови в результате нарушения синтеза, транспорта или деградации липопротеинов. Диагноз устанавливается при аномальном отклонении показателей одного или нескольких липидов плазмы: повышенного уровня ТГ, общего ХС, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и сниженного уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Коррекция дисфункции липидного обмена обязательна для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и включает немедикаментозные методы в виде изменения образа жизни и липидснижающую терапию. Лекарственная терапия нередко ограничивается низкой приверженностью из-за необоснованных страхов пациента перед побочными эффектами [4]. Между тем установлено, что ряд нутрицевтиков, таких как растительные станолы и стеролы, соевый белок, чеснок, β-глюканы и другие пищевые волокна (ПВ), оказывает гиполипидемическое действие. Это перспективное направление коррекции гиперлипидемий вызвало большой интерес у исследователей.

В контексте лечения и профилактики гиперлипидемии нутрицевтикам была уготована ниша в качестве дополнения к назначенной фармакотерапии или обособленно в виде монотерапии наряду с изменением питания и расширением физической активности. С накоплением результатов клинических исследований перед врачебным сообществом возникают новые сомнения и вопросы. Согласно клиническим рекомендациям Европейского кардиологического общества и Европейского общества по изучению атеросклероза (2020 г.), констатирован недостаток убедительных данных, доказывающих эффективность и безопасность применения нутрицевтиков при гиперлипидемии [5].

Цель исследования — проанализировать современные данные об эффективности и безопасности применения биологически активных добавок к пище для коррекции гиперлипидемии.

Проведены поиск и анализ обзоров литературы и оригинальных статей из баз данных PubMed и eLibrary, опубликованных с 2016 г. по май 2024 г., с использованием следующих ключевых слов: «нутрицевтики» (nutraceuticals), «гиперлипидемия» (hyperlipidemia). Отобрано 47 полнотекстовых публикаций. В обзоре также представлены первоисточники, освещающие изучение биологически активных добавок к пище, датируемые ранее 2016 г., так как в них имеется ценная информация.

Понимание возможных положительных и отрицательных эффектов нутрицевтиков, обсуждение результатов последних исследований на эту тему помогают врачу не только принимать верные решения, но и аргументированно общаться с пациентами, взвешивая все «за» и «против» применения данной группы биологически активных добавок к пище. Рассмотрим потенциальные эффекты некоторых из них (табл. 1).

Таблица 1. Потенциальные эффекты нутрицевтиков с липидснижающей активностью

Примечание. ХС — холестерин; ТГ — триглицериды; здесь и в табл. 2: ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности.

Источниками фитостеролов являются растительное масло, зерновые культуры, орехи и бобовые. К основным фитостеролам, получаемым из пищи, относятся β-ситостерол, кампестерол, стигмастерол и кампестанол. Конкурируя с экзогенным кишечным ХС за транспортер NPC1L1 в энтероцитах, фитостеролы снижают абсорбцию ХС, что способствует компенсаторному увеличению экспрессии рецепторов ЛПНП в печени и снижению концентрации ХС ЛПНП в плазме крови [6].

Применение растительных стеролов на фоне гиполипидемической терапии продемонстрировало аддитивный эффект. При совместном применении аторвастатина и растительных стеролов снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП составило 22 и 38% соответственно (p<0,05). Напротив, в результате монотерапии аторвастатином в дозе 40 мг снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП составило 3 и 22% соответственно [7]. Однако авторами некоторых эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске сердечно-сосудистых событий и негативном эффекте при увеличении концентрации растительных стеролов в плазме крови [8, 9]. В отношении этого вопроса до сих пор ведутся дискуссии. Согласно мнению экспертов Европейского кардиологического общества, фитостеролы являются безопасными функциональными пищевыми ингредиентами. Тем не менее осуществлять назначение фитостеролов необходимо под контролем лечащего врача пациентам с установленным диагнозом ситостеролемии и пациентам с мутациями в генах ABCG5/8 и ABO [10].

Помимо этого, многочисленные исследования показывают широкую вариабельность эффективности разных доз фитостеролов (от 40 мг до 2 г в день), что предполагает наличие индивидуальной реакции на биологически активные вещества. Таким образом, разработка персонализированной терапевтической стратегии, сочетающей фитостеролы со статинами, вызывает растущий интерес [11].

Различают растворимые и нерастворимые пищевые волокна (ПВ), которые содержатся в овощах, фруктах, злаковых и бобовых культурах. Цельные пищевые продукты обычно имеют в своем составе как водорастворимые, так и нерастворимые ПВ, их соотношение различается в зависимости от вида и степени зрелости растения. Целлюлоза, гемицеллюлоза, лигнин и хитозан относятся к нерастворимым ПВ. Большинство других ПВ растворимо в воде, включая β-глюкан, альгинаты, каррагинаны, агар, пектин, камедь.

На сегодняшний день взрослым рекомендуется 18—38 г ПВ в день, что составляет около 8—20 г на 1000 ккал. Согласно рекомендации ВОЗ, среднесуточное потребление ПВ должно составлять 25 г [12].

Побочные эффекты при приеме ПВ связаны с влиянием на желудочно-кишечный тракт. Так, чрезмерное употребление нерастворимых ПВ в малом объеме жидкости приводит к запорам, а также к снижению всасывания витаминов и минералов. Растворимые ферментируемые ПВ могут вызывать метеоризм и склонность к диарее, особенно у лиц с синдромом раздраженного кишечника [13].

Механизмы действия ПВ на метаболизм ХС до конца не выяснены, однако считается, что липидснижающее действие обусловлено их уникальными свойствами: низкой энергетической плотностью, объемным эффектом, вязкостью, эффектами короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), образованных в процессе ферментации ПВ кишечной микробиотой [14]. Показано, что максимальной сорбционной способностью по отношению к холестерину обладают ПВ льна, свеклы и рапса [15].

За счет водоудерживающей способности волокнистой матрицы ПВ обеспечивают так называемый объемный эффект — увеличивают массу стула, облегчают запоры и улучшают регулярность дефекации. Замедляя опорожнение желудка и сокращая время транзита по тонкому кишечнику, нерастворимые ПВ могут снижать всасывание макронутриентов, особенно углеводов и ХС. Кроме того, снижение гликемического ответа может также способствовать уменьшению инсулиновой стимуляции синтеза ХС в печени [16]. Эти свойства ПВ, связанные с эффектами увеличения объема и вязкости, способствуют длительному насыщению и снижению потребления пищи, что объясняет еще один важный гиполипидемический механизм [17]. Кроме этого, способность ПВ связываться с желчью, нарушая реабсорбцию желчных солей из тонкого кишечника, является дополнительным фактором, который стимулирует синтез новых желчных кислот из ХС и, следовательно, снижает уровень ХС в крови [18, 19].

Пищевые волокна подвергаются процессу ферментации с образованием КЦЖК. Интервенционные исследования неизменно показывают положительное влияние рационов с большим содержанием ПВ на состав микробиоты кишечника, вызванное увеличением биоразнообразия бактерий, продуцирующих КЦЖК [20, 21]. Данные систематического обзора демонстрируют положительные эффекты фруктанов инсулинового типа: улучшение барьерной функции кишечника и моторики, повышение чувствительности к инсулину, улучшение липидного профиля, увеличение абсорбции кальция и магния, повышение чувства сытости [22]. Результаты других работ демонстрируют благоприятное влияние приема фруктанов на уровень глюкозы в крови, общий ХС и концентрацию ТГ только среди лиц с предиабетом и диабетом [23].

Гипохолестеринемический эффект красного дрожжевого риса обусловлен действием его основного биологически активного компонента — монаколина K, который представлен в двух формах: лактонной и кислотной. При низком pH преобладает лактонная форма, при кислом и нейтральном pH — кислотная. Последняя структурно идентична ловастатину и действует на ту же мишень в цепочке биосинтеза ХС — 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу). Концентрация монаколина K варьирует в зависимости от штамма и условий ферментации дрожжей. Исследуя фармакокинетику обеих форм, экспериментально установили оптимальную суточную дозу монакалина 10 мг, что соответствует 2,4 г красного дрожжевого риса [24]. По данным метаанализа, красный дрожжевой рис значительно снижает уровень ХС ЛПНП и повышает уровень ХС ЛПВП в той же степени, что и другие статины [25]. Побочные эффекты при приеме монаколина схожи с терапией статинами, так как механизм действия активного вещества связан с ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы. Описаны повышение креатинфосфокиназы и развитие рабдомиолиза [26]. В первые годы этих открытий считалось весьма перспективным использование красного дрожжевого риса в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Надежды сменились разочарованием по причине отсутствия стандартизации этой биологически активной добавки к пище, нормативного регулирования состава и сертификации нутрицевтика [27].

Омега-3 жирные кислоты (ЖК) представляют собой тип эссенциальных полиненасыщенных ЖК, которые организм не может синтезировать самостоятельно. Альфа-линоленовая кислота представляет собой 18-углеродную ЖК, которая содержится в растениях, но не может быть преобразована организмом в более важную 20-углеродную форму. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) синтезируются фитопланктоном, а затем потребляются и концентрируются рыбой. В связи с этим рыба и морепродукты являются потенциальным источником омега-3 ЖК.

Кардиозащитные механизмы омега-3 ЖК, по-видимому, основаны на включении ЭПК и ДГК в клеточные мембраны, которое положительно влияет на физические характеристики мембраны и активность мембранных белков. Показано, что ЭПК является субстратом для синтеза широкого спектра биоактивных простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и эйкозаноидов. Кроме того, ЭПК действует как лиганд для нескольких ядерных факторов транскрипции через рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, играя роль в метаболизме липидов и системном воспалении посредством модуляции цитокинов и клеточного транспорта ХС [28].

Установлено, что омега-3 ЖК снижают уровень ТГ при приеме ЭПК/ДГК в дозах около 3—4 г/день [29]. Омега-3 ЖК, как и статины, обладают плейотропным действием и потенциально снижают остаточный сердечно-сосудистый риск, обусловленный высокой концентрацией липидных фракций, обогащенных ТГ и воспалением.

Имеет большое значение качественный и количественный жирнокислотный состав нутрицевтика. Так, в исследовании REDUCE-IT при использовании препаратов, содержащих 2000 мг ЭПК, 2 раза в день, помимо снижения уровня ТГ, выявлено снижение на 25% рисков смерти, развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, коронарной реваскуляризации или нестабильной стенокардии [30]. Аналогично в исследовании JELIS при применении 1800 мг ЭПК у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе основные коронарные осложнения снижены на 19%, а у пациентов без ишемической болезни сердца — на 18% [31]. Напротив, результаты исследования STRENGT не были такими обнадеживающими. У пациентов, принимавших статины и 4000 мг омега-3 ЖК (композицию ЭПК и ДГК) в день, не было различий в сердечно-сосудистых исходах по сравнению с лицами контрольной группы, принимавшими статины и кукурузное масло [32].

Завершая описание нутрицевтиков, хотим обратиться к результатам одноцентрового проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования SPORT, в которое включены 190 пациентов без атеросклеротических и сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и не принимающих статины. В рамках этой работы сравнивали эффект снижения уровня ХС-ЛПНП на фоне приема плацебо, розувастатина (5 мг/день) или одного из нутрицевтиков: рыбьего жира (2,4 г/день), корицы (2,4 г/день), чеснока (5 мг/день), куркумы (4,5 г/день), растительных стеролов (1,6 г /день), красного дрожжевого риса (2,4 г/день) на протяжении 28 дней. Разница в снижении уровня ХС ЛПНП при приеме розувастатина по сравнению с плацебо составила 35,2% (95% ДИ: от 41,3 до 29,1%; p<0,001). Ни одна из биологически активных добавок к пище не продемонстрировала существенного снижения уровня ХС ЛПНП по сравнению с плацебо (табл. 2) [33].

Таблица 2. Динамика снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и частота побочных эффектов в зависимости от применения разных нутрицевтиков и розувастатина в сравнении с плацебо (результаты исследования SPORT) [33]

Нутрицевтики, несмотря на положительные эффекты, не могут заменить гиполипидемическую терапию, но имеют потенциал в снижении остаточного сердечно-сосудистого риска. С учетом влияния некоторых нутрицевтиков на показатели липидного обмена представляется, что подобное вмешательство может иметь большое значение для пациентов с такими профилями риска, как смешанная дислипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, выраженные побочные эффекты при применении статинов. Кроме того, регулирование рынка нутрицевтиков вызывает серьезную обеспокоенность у специалистов и потребителей. Отсутствие строгих правил и нормативов означает, что качество, безопасность и эффективность нутрицевтиков могут быть недостаточно контролируемыми. Поэтому при выборе нутрицевтических продуктов важно обращать внимание на научные исследования, подтверждающие их эффективность и безопасность. Следует помнить, что нутрицевтики не являются основным методом лечения нарушений липидного обмена. Их применение должно осуществляться под контролем лечащего врача с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.

Вклад авторов: концепция и дизайн — Елиашевич С.О., Драпкина О.М.; сбор и обработка материала — Елиашевич С.О., Зимина П.А., Орехова А.В.; написание текста — Елиашевич С.О., Зимина П.А.; научное редактирование — Драпкина О.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Eliashevich S.O., Drapkina O.M.; data collection and processing — Eliashevich S.O., Zimina P.A., Orekhova A.V.; text writing — Eliashevich S.O., Zimina P.A.; scientific editing — Drapkina O.M.

¹ Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52349-2005 «Продукты пищевые. Продукты пищевые функциональные. Термины и определения» (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 31.05.2005 №138-ст). Ссылка активна на 28.10.24. https://internet-law.ru/gosts/gost/2161/

² Илларионова Е.А., Сыроватский И.П. Биологически активные и пищевые добавки. Оценка эффективности безопасности. Иркутск: ИГМУ; 2020.