Характеристика структурно-функциональных показателей миокарда в зависимости от метаболического фенотипа жителей г. Архангельска

Изучение влияния избытка жировой ткани и ассоциированных метаболических нарушений на миокард остается актуальной целью научных исследований [1]. Заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в Российской Федерации в течение последних 10 лет превышает показатели соседних европейских стран и в 2021 г. составила 30,5 на 1000 жителей [2]. Рост распространенности сердечной недостаточности (СН) как в мире в целом (1—2%), так и в России (7%), может быть связан с увеличением заболеваемости ожирением, сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией (АГ), а также с улучшением диагностики фенотипа СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), характерного для таких пациентов [3]. В предыдущих исследованиях авторы указали на повышенный сердечно-сосудистый риск у жителей северных регионов нашей страны, в частности Арктического, однако такие работы малочисленны и включают специфические выборки вахтенных работников или коренных малочисленных народов Крайнего Севера [4].

Часто ожирение и метаболические нарушения объединяют в одно звено патогенеза СНсФВ наряду с хроническим низко-градиентным воспалением [5]. Тем не менее результаты крупных исследований (HUNT study, Nurses’ Health Study) с периодом наблюдения до 30 лет показали, что лица с «метаболически здоровым ожирением» (МЗО), созвучным с «парадоксом ожирения», имели относительно невысокий по сравнению со здоровыми лицами риск развития ССЗ [6]. Однако следует отметить, что при отсутствии различий в риске инфаркта миокарда, риск хронической СН (ХСН) был значительно повышен [7]. Наоборот, «метаболически нездоровые лица без ожирения» по сравнению с лицами с МЗО имели выше риск ССЗ и смертности от них [8]. Многие авторы указывают на повышенный риск лишь спустя 10 лет наблюдения [8, 9].

Необходимость разделения влияния ожирения и метаболических нарушений обусловила выделение четырех метаболических фенотипов в зависимости от наличия/отсутствия ожирения и метаболического синдрома [10]. Данные о структурно-функциональных показателях миокарда у лиц с разными метаболическими фенотипами крайне малочисленны [11, 12]. В российских публикациях мы не нашли описания популяционных исследований, касающихся этой темы.

Цель исследования — изучить структурно-функциональные показатели миокарда у жителей г. Архангельска с разными метаболическими фенотипами, а также выявить факторы, ассоциированные с их отклонениями.

Использованы данные поперечного популяционного исследования «Узнай свое сердце», в ходе которого в 2015—2017 гг. обследована репрезентативная выборка г. Архангельска как представителя Арктического региона России (n=2380), включавшая лиц в возрасте 35—69 лет [13]. Отбор участников для исследования проведен автоматически из обезличенной базы данных страховых полисов жителей. Согласившиеся принять участие опрашивались интервьюерами по специально разработанной анкете, а затем приглашались в поликлинику на базе ФГБОУ ВО «СГМУ» (г. Архангельск) Минздрава России для комплексного обследования, включавшего антропометрическое, лабораторное и инструментальное исследования. Количество участников, родившихся в г. Архангельске и Архангельской области, составило 78,1%. Количество участников, постоянно проживающих в течение 5 и более лет в г. Архангельске, составило 99,1%.

Формирование групп. Участники разделены на группы по четырем метаболическим фенотипам в зависимости от наличия ожирения (индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²) и метаболических нарушений [14]: фенотип 1 — «метаболически здоровые без ожирения» (МЗбезО), фенотип 2 — «метаболически нездоровые без ожирения» (МНЗбезО), фенотип 3 — «метаболически здоровое ожирение» (МЗО), тип 4 — «метаболически нездоровое ожирение» (МНЗО). Наличие метаболических нарушений устанавливалось при выполнении как минимум двух из четырех (исключался критерий окружности талии — ОТ) критериев метаболического синдрома (МС) AHA/NHBLI (Американская ассоциация сердца/Национальный институт сердца, легких и крови) 2009 г.: 1) установленная АГ или уровень артериального давления ≥130/85 мм рт. ст.; 2) наличие сахарного диабета или уровень гликированного гемоглобина ≥5,7%; 3) уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) <1,03 ммоль/л для мужчин <1,3 ммоль/л для женщин; 4) уровень триглицеридов ≥2,1 ммоль/л.

Эхокардиография (ЭхоКГ). Трансторакальная ЭхоКГ выполнялась по стандартной методике кардиологическим датчиком 1,5—3,6 МГц Vivid q (GE Healthcare, США) с использованием допплеровского режима в соответствии с международными рекомендациями. Систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) оценивали по фракции выброса (ФВ) и показателю глобальной продольной деформации миокарда ЛЖ (GLS). Интерпретация ФВ ЛЖ: сниженная — <40%; умеренно сниженная — 40—49%; сохраненная — ≥50%. Нормальный уровень GLS — >16% (абсолютное значение). Пороговые значения параметров диастолической функции (ДФ): é septal <7 см/с, é lateral <10 см/с, отношение Е/é ср. ≥15, индексированный объем левого предсердия (ИОЛП) >34 мл/м², индексированная по площади поверхности тела масса миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) ≥115 г/м² для мужчин и ≥95 г/м² для женщин [15]. Дополнительно использованы референсные значения умеренного отклонения от нормы: Е/é ср. 9—14, ИОЛП 29—34 мл/м² [16]. Оценивали структурные (размеры правого предсердия (ПП), правого желудочка — ПЖ) и функциональные (систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана — TAPSE) параметры правых отделов сердца.

Дополнительные переменные. Для достижения целей работы также использованы анамнестические, антропометрические данные и результаты лабораторного и инструментального обследований.

С учетом отсутствия ряда необходимых показателей у отдельных участников в анализ включено 2352 человека.

Статистический анализ. Количественные признаки представлены в виде средней арифметической (M) и стандартного отклонения (±SD) или в виде медианы (Me) с первым и третьим квартилями (Q₂₅; Q₇₅) в зависимости от распределения данных. Категориальные переменные представлены как абсолютные значения и процентные доли (%). Сравнения независимых групп по количественным признакам проведены с использованием теста Краскела—Уоллеса, по категориальным — с помощью теста Пирсона (χ²). Средние значения функциональных и структурных показателей миокарда представлены стандартизированными по полу и возрасту к стандартной Европейской популяции 2013 г. в возрастном диапазоне 35—69 лет. Скорректированные по полу и возрасту сравнения участников 2—4 метаболических фенотипов с участниками с фенотипом 1 (референсная группа) по данным показателям проводились с использованием многомерных линейных регрессий, результаты которых представлены в виде стандартных коэффициентов β. Сравнения по категориальным признакам проводили с помощью логистических регрессий, результаты которых представлены в виде отношения шансов (ОШ). Статистическая обработка выполнена с использованием пакета статистических программ Stata 17.0 (Stata Corp., США).

Этическое одобрение. Протокол исследования «Узнай свое сердце» одобрен локальными этическими комитетами ФГБОУ ВО «СГМУ» (г. Архангельск) Минздрава России (протокол № 01/01-15, 2015 г.) и Лондонской школы гигиены и тропической медицины, Лондон (протокол №8808, 2015 г.). Протокол данного исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «СГМУ» (г. Архангельск) Минздрава России (протокол № 9-11/21 от 24.11.2021 г.).

Распространенность метаболических фенотипов в анализируемой выборке (n=2352, 53,9 (9,7) года, 41,8% мужчин) составила: тип 1 — 49,6% (n=1167); тип 2 — 20,8% (n=489), тип 3 — 10,5% (n=248), тип 4 — 19,1% (n=448). Лица фенотипов 2 и 4 были значимо старше остальных участников (см. Приложение). Мужчины составляли большинство в группах с фенотипами без ожирения. При сравнении антропометрических показателей у лиц с разными фенотипами имелись статистически значимые различия. Показатели миокардиального повреждения (высокочувствительный тропонин T) и ХСН (NT-proBNP) имели межгрупповое различие. Уровни C-реактивного белка (СРБ) прогрессивно увеличивались по мере увеличения ИМТ и метаболических нарушений.

При оценке функционального состояния миокарда большинство (89,4%) участников исследования имели сохраненную ФВ (≥50%) (табл. 1). Стандартизованные по полу и возрасту геометрические размеры камер левых и правых отделов сердца, а также ИММЛЖ были больше у лиц с ожирением (фенотипы 3 и 4). Толщина задней стенки статистически значимо увеличивалась от фенотипа 1 к фенотипу 4. При оценке ДФ показатели e′ lateral, e′ septal, отношение E/A, отражающие в большей степени релаксацию ЛЖ, были статистически значимо ниже, а показатель давления наполнения ЛЖ (E/e′) — статистически значимо выше в группах лиц с метаболическими нарушениями (фенотипы 2 и 4) относительно референсной группы. Функция ПЖ по показателю TAPSE (норма ≥1,7 см) была ниже в группах с метаболическими нарушениями (фенотипы 2 и 4) по сравнению с фенотипом 1, тогда как у лиц с фенотипом МЗО этот показатель был даже выше.

Таблица 1. Стандартизированные по возрасту и полу* средние значения функциональных и структурных показателей миокарда в группах с разными метаболическими фенотипами и их ассоциации с метаболическими фенотипами 2—4, n=2352

Примечание. * — прямая стандартизация к стандартной европейской популяции 2013 г. в возрастном диапазоне 35—69 лет. ^# — результаты многомерного линейного регрессионного анализа с соответствующим показателем в качестве зависимой переменной и коррекцией на пол и возраст. ЛЖ — левый желудочек; ТЗСс и ТЗСд — толщина задней стенки в систолу и диастолу; ПП — правое предсердие; ПЖ — правый желудочек. Здесь и в табл. 2: ИОЛП_макс — индексированный максимальный объем левого предсердия; ИММЛЖ — индексированная к площади поверхности тела масса миокарда левого желудочка; TAPSE — амплитуда систолического движения кольца трикуспидального клапана; GLS — глобальная продольная глобальная деформация миокарда левого желудочка; ФВ — фракция выброса. МЗбезО — метаболически здоровые без ожирения; МНЗбезО — метаболически нездоровые без ожирения; МЗО — метаболически здоровое ожирение; МНЗО — метаболически нездоровое ожирение.

При оценке процентных долей участников с отклонениями от пороговых значений ДФ отмечались статистически значимые различия (табл. 2). Нарушение релаксации (снижение Е/А и é septal) чаще встречалось у лиц, относящихся ко всем фенотипам, по отношению к первому, за исключением критерия é lateral <10 (не значимо для МЗО). Увеличение показателя, отражающего давление наполнения ЛЖ, а следовательно, и жесткость миокарда (Е/é более 15), выявлено у минимальной доли участников (0,21—1,08%), статистически значимо чаще у лиц с метаболическими нарушениями как с ожирением (фенотип 4), так и без такового (фенотип 2), а его умеренное нарастание (9—14) имели от 12,2 до 27,1% участников, что отличалось от референсного фенотипа. Доля лиц с показателем ИОЛП> 34 мл^/м², который считается индикатором давления наполнения ЛЖ, варьировала от 14,6 до 20,2%, значимо чаще у лиц с МЗО относительно «здоровых» лиц. Такая же тенденция наблюдалась для умеренного отклонения ИОЛП (29—34 мл/м²). Самым распространенным структурно-функциональным изменением миокарда оказалась ГЛЖ, определенная на основе ИММЛЖ, которая отмечена примерно у 50% участников, причем даже у лиц с фенотипом 1.

Таблица 2. Стандартизированные по возрасту и полу* доли участников, имеющих значимые изменения функциональных и структурных показателей миокарда в группах с разными метаболическими фенотипами и ассоциации этих изменений с фенотипом 1, n=2352

Примечание.^# — результаты многомерного логистического регрессионного анализа с соответствующим показателем в качестве зависимой переменной и коррекцией на пол и возраст (только на возраст в анализе ИММЛЖ).

У лиц с фенотипом 2 определены независимые положительные ассоциации АО (ОТ ≥80 см для женщин и ≥94 см для мужчин) (β=0,113, p=0,011) и снижения уровня ХС ЛПВП (β=0,112, p=0,010) с ИММЛЖ, а низкоградиентного воспаления (β=0,088, p=0,051) и АО (β=0,139, p=0,003) — с показателем сократимости миокарда GLS. У лиц с «метаболически здоровым» ожирением (фенотип 3) наличие АГ было положительно ассоциировано с ИММЛЖ (β=0,192, p=0,002) и Е/é (β=0,143, p=0,028), а уровень вчСРБ 2—10 мг/л — отрицательно с показателем функционального состояния ПЖ TAPSE (β=–0,116, p=0,01). У лиц с МНЗО (фенотип 4) независимая положительная ассоциация установлена между нарушением углеводного обмена и Е/é (β=0,156, p=0,001).

В случайной выборке жителей г. Архангельска 35—69 лет проведена оценка структурно-функционального состояния миокарда у лиц, отнесенных к разным метаболическим фенотипам. У лиц фенотипа 3 (МЗО) отмечалось выраженное увеличение размеров ЛП и ЛЖ, а также ИММЛЖ и ТЗС по сравнению с референсной группой (фенотип 1). Показана независимая положительная связь АГ с наличием ГЛЖ и нарушением ДФ, а воспаления низких градаций — с формированием дисфункции ПЖ. Лица, относящиеся к фенотипу 2 (МНЗбезО), имели увеличенные размеры ТЗС ЛЖ и ИММЛЖ и статистически значимые отклонения в функциональных показателях (é lateral, é septal, Е/é и GLS) по сравнению с лицами фенотипа 1. Независимые положительные ассоциации установлены для абдоминального перераспределения жировой клетчатки и сниженного уровня ХС ЛПВП с увеличением ИММЛЖ, а для абдоминального ожирения и воспаления низких градаций — с показателем сократительной способности миокарда (GLS).

В исследовании H-J. Lee и соавт. у амбулаторных пациентов с нормальной ФВ без ССЗ, распределенных в группы по метаболическим фенотипам (n=789 (58,8±13,0 года, 50,7% мужчин), наличие ожирения и метаболических нарушений ассоциировано с худшими показателями GLS, более высокими ИММЛЖ и E/e′. Это согласуется с полученными нами данными. Вклад компонентов МС был более значим по сравнению с ожирением [11]. P. Wang и соавт. изучали структурно-функциональные показатели миокарда у участников проекта CARDIA, начиная с 25-летнего возраста. Спустя 25 лет наблюдения у лиц с фенотипом 2 отмечалось ухудшение диастолической и систолической функции ЛЖ по сравнению с референсной группой (фенотип 1). У лиц фенотипов 3 и 4 отмечалось нарастание ГЛЖ, ухудшение функции ЛЖ, что практически соответствовало полученным нами результатам. Авторы сделали вывод, что у лиц молодого возраста ожирение оказывает большее влияние, с возрастом усиливается вклад метаболических нарушений [12].

Идея выделения метаболических фенотипов предлагалась с целью оценки независимого влияния ожирения и метаболических нарушений на сердечно-сосудистый риск [10]. Данный вклад может быть реализован в том числе путем формирования разных структурно-функциональных изменений в миокарде. Результаты экспериментальных работ с гистологическим исследованием миокарда определили более значимую роль ожирения, что подтвердилось разными митохондриальными ответами на экспрессию генов (стимулирование путем окисления свободных жирных кислот при ожирении и подавление с помощью окислительного фосфорилирования при метаболических нарушениях) [17]. В качестве возможных предикторов ХСН широко обсуждаются вчСРБ как маркер системного воспаления и вчТн как маркер миокардиального повреждения [18]. В нашей работе выявлены статистически значимые различия распространенности повышенного уровня вчСРБ для фенотипов 2, 3 и 4 относительно фенотипа 1. Установлена также ассоциация вчСРБ с показателем GLS у «метаболически нездоровых лиц без ожирения».

Выявленные отклонения у наших участников в большей степени соответствовали субклиническим нарушениям ДФ ЛЖ, что может косвенно указывать на формирование СНсФВ у большинства наших участников. В дальнейшем им может быть выполнена диастолическая стресс-ЭхоКГ для подтверждения диагноза СНсФВ [15]. Для диагностики пограничных изменений мы провели оценку ЭхоКГ-параметров GLS и TAPSE. У пациентов с сохраненной ФВ начальные изменения сократимости миокарда могут выявляться при оценке GLS [17]. Оценка состояния ПЖ с помощью TAPSE является другим дополнительным методом, коррелирует с увеличением давления наполнения ЛЖ и служит показателем ухудшения прогноза [19].

Диагностика СНсФВ является трудоемкой в клинической практике, часто этот синдром остается нераспознанным. Американской ассоциацией сердца (AHA/ACC/HFSA) в 2022 г. предложен термин «пре-ХСН» для выделения лиц с отдельными отклонениями показателей ДФ ЛЖ при отсутствии явной клинической картины ХСН, но уже попадающих в группу риска развития ССЗ [20].

Наша работа имеет ряд ограничений. Во-первых, поперечный дизайн исследования не позволяет судить о предикторной роли факторов в полной мере. Во-вторых, не оценена скорость трикуспидальной регургитации, что не позволило установить диастолическую дисфункцию по «классическим критериям» в соответствии с действующими рекомендациями.

В результате исследования впервые описаны структурно-функциональные изменения в миокарде у жителей г. Архангельска в рамках концепции метаболических фенотипов. У лиц с разными фенотипами определены факторы, указывающие на то, что пути формирования диастолической дисфункции могут различаться.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Постоева А.В., Миролюбова О.А.; сбор и обработка материала — Кудрявцев А.В., Рябиков А.Н.; статистическая обработка данных — Кудрявцев А.В.; написание текста — Постоева А.В., Миролюбова О.А., Дворяшина И.В.; редактирование — Кудрявцев А.В., Миролюбова О.А., Дворяшина И.В., Рябиков А.Н.

Исследование «Узнай свое сердце» являлось частью Международного проекта по сердечно-сосудистым заболеваниям в России, реализованного в 2014—2019 гг. при поддержке Wellcome Trust [Strategic Award 100217], Университета Тромсё — Арктического университета Норвегии, Норвежского института общественного здравоохранения и Министерства здравоохранения Норвегии.

Участие А.Н. Рябикова в подготовке публикации поддержано бюджетным финансированием РАН (FWNR-2024-0002).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Postoeva A.V., Mirolyubova O.A.; data collection and processing — Kudryavtsev A.V., Ryabikov A.N.; statistical analysis — Kudryavtsev A.V.; text writing — Postoeva A.V., Mirolyubova O.A., Dvoryashina I.V.; scientific editing — Kudryavtsev A.V., Mirolyubova O.A., Dvoryashina I.V., Ryabikov A.N.

The «Know Your Heart» study was part of the International Project on Cardiovascular Disease in Russia, implemented in 2014—2019 with support from the Wellcome Trust [Strategic Award 100217], UiT — The Arctic University of Norway, the Norwegian Institute of Public Health, and the Norwegian Ministry of Health and Care Services.

Participation of A.N. Ryabikov in preparation of the publication was supported by Russian Academy of Science (FWNR-2024-0002).

Приложение. Характеристика участников исследования с различными метаболическими фенотипами, n=2352

Примечание.^а — Для количественных признаков p оценено тестом Краскела—Уоллеса, для категориальных — тестом Пирсона (χ²). ^б — Наличие установленного врачом диагноза со слов участника исследования.

ИБС — ишемическая болезнь сердца, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ХС — холестерин, ХС-ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности, ХС-ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности, ТГ — триглицериды, HbA1с — гликированный гемоглобин, рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации, вчТнТ — высокочувствительный тропонин T, NT-proBNP — N-концевой пропептид мозгового натрийуретического пептида, вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок.