Введение

Ожирение — одна из важнейших медицинских и социальных проблем современности. Эпидемия ожирения, официально провозглашенная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1988 г., сменилась пандемией ожирения [1]. Всего за 40 лет его распространенность выросла почти в 3 раза. Впервые в истории человечества на планете больше людей с ожирением и избыточным весом, чем людей, страдающих от недоедания. Эти беспрецедентные темпы роста, как считается, могут обесценить многие достижения медицины по увеличению продолжительности жизни [2, 3].

При существующих тенденциях прогнозируется, что к 2050 г. почти ¹/₂ взрослого населения земного шара будут иметь избыточный вес. Ежегодно 1,6 млн случаев преждевременной смерти от неинфекционных заболеваний (сахарный диабет, злокачественные новообразования, болезни системы кровообращения) связаны с избыточным весом и ожирением. Но только 7% стран имеют адекватно подготовленные системы здравоохранения для борьбы с ожирением [4].

В настоящее время имеются убедительные доказательства тесной ассоциации ожирения с кардиометаболическим риском [5, 6].

Многочисленные наблюдения и исследования показали, что лица с ожирением представляют неоднородную когорту. У некоторых не развиваются связанные с избыточной массой тела заболевания, в то время как другие пациенты с нормальным весом подвержены более высокому риску метаболических нарушений и сердечно-сосудистых событий [7, 8]. Традиционно ВОЗ предлагает проводить оценку ожирения с помощью индекса массы тела (ИМТ). Классификация, предложенная в 1997 г., используется по настоящее время [9]. Но для прогноза кардио-метаболических событий имеет значение не общая масса, а состав тела, перераспределение жировой ткани и ее метаболическая активность. Жировая ткань больше не рассматривается в качестве простого хранилища избыточной энергии, а признана полноценным эндокринным органом [10]. Определение ожирения, основанное исключительно на статусе ИМТ, не дает достаточного представления о текущих и будущих изменениях здоровья [11]. Главная негативная роль в этом процессе отводится висцеральной жировой ткани, производящей большое количество цитокинов, которые поддерживают хроническое системное воспаление, формируют инсулинорезистентность и способствуют ее прогрессированию. Увеличение массы висцеральной жировой ткани, как правило, сочетается с метаболическими нарушениями [12, 13]. Данные наблюдения привели к развитию направления метаболического фенотипирования, для чего предпринято разделение людей на основании наличия или отсутствия метаболических изменений при разных показателях ИМТ. Появилось понятие метаболически здорового (МЗО) и метаболически нездорового (МНЗО) ожирения [14]. Показано, что лица с МЗО, несмотря на избыток жировой ткани в организме, остаются свободными от метаболических нарушений и характеризуются умеренным кардиометаболическим риском [15].Чаще этот фенотип представлен молодыми женщинами с ожирением I степени, ведущими активный образ жизни, с хорошо развитой мышечной массой и перераспределением жировой ткани в пользу подкожной [16]. Изучение распространенности МЗО затруднено в связи с отсутствием до настоящего времени его единых диагностических критериев [17]. Возможно использование более 30 групп дефиниций, предложенных разными медицинскими сообществами. Диапазон распространенности МЗО в зависимости от возраста и пола составляет от ~10 до 40%, в связи с этим МЗО признано нередким состоянием [18]. На гетерогенность результатов распространенности также влияет большое количество факторов: регион проживания, размер выборки, генетические и культурные особенности популяции, вредные привычки и т.д. [19]. Поэтому не рекомендовано переносить результаты исследований на другие популяции, даже расположенные близко географически. Необходимо изучать ситуацию в каждом отдельном регионе для последующей разработки эффективных профилактических программ. Ряд исследователей отрицают существование фенотипа МЗО в связи с его нестабильностью. По данным исследований, от 30 до 59% лиц с МЗО переходят в неблагоприятный фенотип в течение 4—20 лет. Чем дольше длится наблюдение, тем больше фиксируется переходов в МНЗО [8]. Факторами риска такого перехода являются более высокая изначальная масса тела, прибавка массы тела за период наблюдения, пожилой возраст, близость к верхним границам нормы метаболических показателей в начале исследования, низкая физическая активность, наличие вредных привычек, нездоровое питание [20, 21].

Цель исследования — изучить предикторы сердечно-сосудистых исходов у лиц с различными фенотипами ожирения.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ на основании базы эпидемиологического исследования МЕРИДИАН-РО, включавшей 1622 человека (750 мужчин и 872 женщины) в возрасте от 25 до 64 лет. Методология и основные результаты представлены в предыдущей статье [22].

Метаболическое фенотипирование включенных в базу исследования лиц проведено по критериям NCEP ATP III: абдоминальное ожирение — окружность талии >88 см у женщин и >102 см у мужчин; артериальная гипертензия — показатель артериального давления (АД) ≥130/85 мм рт.ст.; гипергликемия натощак — значение глюкозы плазмы крови ≥5,6 ммоль/л; гипертриглицеридемия — уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л; гипохолестеринемия липопротеинов высокой плотности (гипоХС ЛПВП) — значение ХС ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин и 1,29 ммоль/л у женщин.

Наличие МЗО определяли совокупностью ИМТ ≥30 кг/м² и менее трех из указанных критериев.

Всего отобрано 685 человек с ожирением (160 мужчин и 525 женщин). Медиана возраста составила 61,7 [53,62; 66,86] года. Из них выявлено МЗО у 299 человек: у 78 мужчин и 221 женщины, МНЗО — у 386 человек: у 82 мужчин и 304 женщин. Характеристика отобранной когорты представлена в табл. 1.

Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика лиц с различными фенотипами ожирения

Проведена оценка развития сердечно-сосудистых событий у лиц с МЗО и МНЗО в течение 5 лет.

Приняты конечные точки: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Комбинированная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний + нефатальный инсульт любой этиологии + нефатальный инфаркт миокарда.

Статистическая обработка полученных данных включала методы описательной, сравнительной статистики и регрессионный анализ. Описание количественных переменных проведено с помощью медианы и интерквартильного размаха (Me [Q₂₅; Q₇₅]. Для построения прогностической модели использован метод биноминальной логистической регрессии с расчетом отношения шансов (ОШ), уровня статистической значимости p и 95% доверительного интервала (ДИ) для каждого выявленного предиктора (тип ожирения и пол). Оценка на наличие статистически значимых различий проведена с помощью метода Пирсона с расчетом χ², при значениях <5 в таблицах сопряжения использовался точный критерий Фишера. При рассчитанном значении p≤0,05 результат считался статистически значимым. Для статистического анализа использован пакет прикладных программ Statistica 12 («StatSoft Inc.», США).

Проведение настоящего исследования одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России (протокол №8 от 06.02.2023). Все аспекты исследования соответствуют требованиям GCP.

Результаты

Определены следующие неблагоприятные исходы.

Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Всего у лиц с ожирением зарегистрировано 37 случаев смерти: с МЗО — 14 (7 мужчин и 7 женщин), с МНЗО — 23 (7 мужчин и 16 женщин). Статистически значимых различий при наступлении смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с МЗО и МНЗО (обоих полов суммарно) и внутри каждой группы между мужчинами и женщинами не было. Не отмечены статистически значимые различия при сравнении этого события у женщин и мужчин между группами МЗО и МНЗО (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительный анализ случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, а также случаев нефатального инфаркта и инсульта в группах метаболически здорового и нездорового ожирения

Примечание. (1) — 95% ДИ рассчитать нельзя из-за нулевого количества случаев. Здесь и в табл. 3, 4: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; МЗО — метаболически здоровое ожирение; МНЗО — метаболически нездоровое ожирение; М — мужчины; Ж — женщины.

Нефатальный инфаркт. Всего зарегистрировано 13 случаев: с МЗО — 6 (5 мужчин и 1 женщина), с МНЗО — 7 (3 мужчины и 4 женщины). В группе МЗО нефатальный инфаркт регистрировался статистически значимо чаще у мужчин по сравнению с женщинами. При сравнении когорт МЗО и МНЗО по другим параметрам различия не выявлены (см. табл. 2).

Нефатальный инсульт. Всего зарегистрировано 9 случаев: МЗО — 1 (женщина), МНЗО — 8 (1 мужчина и 7 женщин). При сравнении случаев развития нефатального инсульта в группах МЗО и МНЗО статистически значимых различий не было (ОШ=6,25, 95% ДИ 0,78—50,7, p=0,032, χ²=4,6). Учитывая p<0,05, имеется статистически значимое различие, и шанс того, что инсульт случится в группе МНЗО, в 6,25 раз выше, чем в группе МЗО. Но ДИ этого не показал. Других статистически значимых различий в группах не было (см. табл. 2).

Комбинированная конечная точка. Всего зафиксировано 58 комбинированных конечных точек: 21 — с МЗО (12 мужчин и 9 женщин), 37 — с МНЗО (11 мужчин и 26 женщин). В когорте МЗО комбинированная конечная точка регистрировалась статистически значимо чаще у мужчин, а при сравнении частоты наступления события у женщин с МЗО и МНЗО статистически значимо чаще фиксировалась при МНЗО (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительный анализ случаев наступления комбинированной конечной точки в группах метаболически здорового и нездорового ожирения

При анализе взаимосвязи между другими факторами и исходами выявлено, что статистически значимо на появление комбинированной конечной точки влияли мужской пол (ОШ 2,34, 95% ДИ 1,34—4,11, p=0,0037), возраст старше 55 лет (ОШ 2,68, 95% ДИ 1,25—5,76, p=0,005), наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда (ОШ 5,12, 95% ДИ 2,13—12,28, p=0,001), сахарного диабета (ОШ 3,02, 95% ДИ 1,59—5,73, p=0,0017) и уровень глюкозы натощак выше 6,1 ммоль/л (ОШ 2,27, 95% ДИ 1,28—4,04, p=0,007). Не отмечено влияния на появление комбинированной конечной точки уровня образования, семейного положения, трудового анамнеза, наличия артериальной гипертензии, инсульта и ишемической болезни сердца в анамнезе, отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям и сахарному диабету, поведенческих факторов риска (курения, недостаточного употребления овощей и фруктов и низкой физической активности), уровней мочевой кислоты, ЛПВП, C-реактивного белка, фибриногена (табл. 4).

Таблица 4. Влияние разных факторов на наступление комбинированной конечной точки

Примечание. ККТ — комбинированная конечная точка; ЛПВП — липопротеины высокой плотности.

Обсуждение

Ожирение остается фактором риска, несмотря на метаболическое здоровье. Феномен МЗО в настоящее время активно изучается. Требуются формирование единых подходов к диагностическим критериям, дальнейшая детализация фенотипа и дополнительные исследования для оценки риска у лиц с МЗО для создания персонифицированных профилактических и лечебных мероприятий. Однако уже очевидно, что формулировка «здоровое ожирение» не может быть основанием для меньшего внимания со стороны медицинских работников. Этот термин носит, скорее, научный характер и не отражает истинное благополучие таких людей. Снижение массы тела, коррекция факторов риска и мониторинг метаболических показателей должны быть рекомендованы всем лицам с ожирением вне зависимости от фенотипа.

В работе F. Guo и W. Garvey, включавшей 14 685 участников исследования Atherosclerosis Risk in Communities Study и 4 990 участников исследования Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study, в течение наблюдения в среднем 18,7 года у лиц с МЗО выявлен более низкий риск развития диабета, ишемической болезни сердца, инсульта и смертности, чем у лиц с МНЗО, но более высокий риск развития диабета, чем у здоровых худощавых людей [23].

В перспективном исследовании европейцев из двух популяционных исследований (FLEMENGHO и Hortega) проанализированы данные 2339 участников с последующим наблюдением. Медиана длительности наблюдения составила 9,2 (3,7—13,0) года. За это время произошло 245 сердечно-сосудистых событий. У лиц с МЗО наблюдалась тенденция к более высокому показателю метаболических изменений, чем у лиц с метаболически здоровым нормальным весом, и этот показатель был сопоставим с показателем у лиц с метаболически нездоровым ожирением. У лиц с МЗО может не быть повышенного краткосрочного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, но у них, как правило, наблюдается метаболический паттерн, связанный с повышенным риском появления данной патологии, что подчеркивает необходимость раннего вмешательства [24].

Систематический обзор и метаанализ включал 7 проспективных наблюдательных исследований (2018—2020) с общим числом участников 7 720 165 и средней продолжительностью наблюдения за ними 11,7 (5,5) года. Показано, что в подгруппах как мужчин, так и женщин нестабильный фенотип МЗО связан со значительным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Связь между МЗО и частотой сердечно-сосудистых событий была особенно выраженной при более длительном периоде наблюдения [25].

У 6809 участников MESA (Многоэтническое исследование атеросклероза) проведено изучение ассоциации ожирения и метаболического синдрома с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью в течение 12,2 года. Почти у 50% участников с МЗО развился метаболический синдром во время наблюдения. У лиц с нестабильным фенотипом МЗО имелись повышенные шансы на появление ССЗ по сравнению со стабильным фенотипом. Сделан вывод, что метаболически здоровое ожирение не является стабильным или надежным индикатором будущего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [26].

Заключение

За период наблюдения не выявлены статистически значимые различия в наступлении смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, развитии нефатального инфаркта и инсульта между группами метаболически здорового и метаболически нездорового ожирения. Внутри группы метаболически здорового ожирения нефатальный инфаркт чаще развивался у мужчин. Комбинированные конечные точки статистически значимо чаще зафиксированы в когорте метаболически здорового ожирения у мужчин, а у женщин — при наличии метаболически нездорового ожирения.

Исход (комбинированная конечная точка) ассоциирован с другими факторами: мужским полом, возрастом старше 55 лет, наличием в анамнезе сахарного диабета, повышением уровня глюкозы натощак выше 6,1 ммоль/л и перенесенным инфарктом миокарда.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Филиппов Е.В.; сбор и обработка материалов — Березенко И.Л.; статистический анализ данных — Березенко И.Л.; написание текста — Березенко И.Л., Волченкова М.В.; научное редактирование — Филиппов Е.В., Волченкова М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Authors contribution: study design and concept — Filippov E.V.; data collection and processing — Berezenko I.L.; statistical analysis — Berezenko I.L.; text writing — Berezenko I.L., Volchenkova.M.V.; scientific editing — Filippov E.V., Volchenkova M.V.