Влияние избытка жировой ткани у мальчиков-подростков на развитие сахарного диабета во взрослом возрасте: 31-летнее наблюдение

Ожирение (ОЖ) является реальной глобальной проблемой общественного здоровья как в детстве, так и во взрослой жизни. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. более чем у 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет и у 41 млн детей в возрасте до 5 лет во всем мире выявлена избыточная масса тела, включая ОЖ [1]. Избыточная масса тела является важным фактором, определяющим риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2). Эта ассоциация очевидна как для детей, так и для взрослых [2]. Такая зависимость, как правило, основывалась на величине индекса массы тела (ИМТ) у детей, показателя соотношения массы тела и роста, который широко используется в клинической практике и практике общественного здравоохранения. Тем не менее недостатком оценки массы тела у детей с помощью ИМТ [3, 4] является невозможность разграничения доли мышечной (безжировой массы) и жировой массы, баланс которых может заметно варьировать у лиц с данным ИМТ, т.е. состав тела может меняться, в то время как масса тела и, следовательно, ИМТ остаются неизменными [4]. ИМТ связан с жировой массой тела (ЖМТ) в детском возрасте [5, 6] и коррелирует с ростом ребенка [5, 7]. Высказано предположение, что эта корреляция может отражать более высокие уровни ЖМТ у более высоких детей [8, 9]. Однако также показано и то, что низкий рост независимо связан с риском развития СД2 у взрослых [10]. Установлено, что увеличение ЖМТ у детей по сравнению с увеличением массы тела ассоциировано с повышенным риском развития СД2 во взрослом возрасте, независимо от роста ребенка [2]. СД представляет собой серьезное бремя для общественного здоровья, связанное с высокими показателями заболеваемости, госпитализации, использования медицинских услуг и смертности [11, 12].

Накопление подкожной жировой ткани является фактором риска развития инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии у детей и подростков [13]. Различия в локальном распределении жировой ткани могут значительно влиять на уровни маркеров риска развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также на риск возникновения этих заболеваний, причем связь с центральным ОЖ более выражена, чем с общим ОЖ [14]. Рост числа случаев тяжелого ОЖ среди подростков, вероятно, приведет к увеличению заболеваемости СД2 в ближайшие десятилетия [12].

Последствия подросткового ОЖ недостаточно оценены по сравнению с последствиями ОЖ у взрослых или детей. Однако метаболизм взрослых и подростков различается [15], а влияние ОЖ или избыточной массы тела в период роста и развития на метаболические характеристики во взрослом возрасте недостаточно изучено [16]. В литературе отмечается дефицит информации о длительной временной связи между антропометрическими индикаторами ОЖ в детском и подростковом возрасте и маркерами СД во взрослой жизни.

Цель исследования — изучить ассоциацию общего и локального избытка жировой ткани у мальчиков-подростков, установленного по индексу массы тела и толщине кожных складок, с маркерами сахарного диабета 2-го типа во взрослом возрасте на основе данных 31-летнего проспективного исследования.

В 1983 г. была сформирована выборка для длительного проспективного наблюдения за динамикой основных факторов риска развития ССЗ, в которую вошли школьники (5-й класс), проживающие в Москве. Исходно случайным образом отобраны 23 из 79 школ. В школах обучались 1182 мальчика в возрасте от 11 до 12 лет (5-й класс). В общей сложности обследованы 1005 человек, что составило 85% от избранной популяции. Средний возрастной диапазон составил 11,9±0,11 года. За 31 год проспективного наблюдения проведено 7 обследований с разными интервалами. Участниками данного 31-летнего проспективного исследования являются лица мужского пола, отобранные для анализа во время 1-го (12 лет), 2-го (13 лет), 3-го (15 лет), 4-го (17 лет) и 7-го (43 года) визитов.

Исследование проведено в соответствии с рекомендациями Хельсинкской декларации и одобрено комитетом по этике ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, Москва, Россия (протокол №07-03/12, 3 июля 2012 г.).

Информированное добровольное согласие получено от всех лиц, участвующих в исследовании.

У лиц подросткового возраста на каждом этапе проспективного наблюдения измеряли массу тела (МТ), рост, толщину кожных складок (КС) под лопаткой (КСЛ), на животе (КСЖ) и над трицепсом (КСТ). ИМТ определяли по формуле:

ИМТ = вес (кг) / рост (м²)

Уровень (стадии) полового созревания подростков оценивали по шкале Таннера (Tanner Scale, 1962). Распределяли по периодам полового созревания: препубертатный (стадии 1-я и 2-я), пубертатный (стадия 3-я), постпубертатный (стадии 4-я и 5-я) или взрослый. Процентное содержание жира у мальчиков-подростков рассчитывали из суммарной толщины КСТ и КСЛ по уравнениям M.H. Slaughter и соавт. (1988) [17], учитывающим многокомпонентный подход к составу тела и период полового созревания.

Препубертатный период:

ЖМТ (%) = 1,21 × (КСТ + КСЛ) – 0,008 × (КСТ + КСЛ)² – 1,7

Пубертатный период:

ЖМТ (%) = 1,21 × (КСТ + КСЛ) – 0,008 × (КСТ + КСЛ)² – 3,4

Постпубертатный период (и взрослые):

ЖМТ (%) = 1,21 × (КСТ + КСЛ) – 0,008 × (КСТ + КСЛ)² – 5,5

Если сумма КСТ+КСЛ превышала 35 мм, для расчета ЖМТ применяли следующее уравнение (для всех мальчиков-подростков):

ЖМТ = 0,783 × (КСТ + КСЛ) + 1,6

Определяли уровни глюкозы и инсулина в плазме крови, индекс инсулинорезистентности — HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), который рассчитывали по формуле:

HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5

Все подростки в возрасте 12 лет, 13 лет, 15 лет и 17 лет распределены в три группы в зависимости от распределения значений ИМТ, КСЛ, КСЖ, КСТ и ЖМТ по терцилям (Т). Значения антропометрических параметров в 3-м терциле (Т3) расценивались нами как индикаторы ОЖ. Количественные значения глюкозы, инсулина, HOMA-IR во взрослом возрасте также разделены на терцили. Уровни этих показателей в Т3 расценивались нами как нарушения углеводного обмена, поскольку повышение уровней глюкозы, инсулина и индекса HOMA-IR связано с СД2.

Для описания количественных переменных среднее арифметическое значение (М) и медиану (Me) использовали в качестве меры центральной тенденции, а стандартное отклонение (SD), первый и третий квартили (Q₁ и Q₃) — в качестве меры вариабельности, минимальное значение (Min) и максимальное значение (Max) — в качестве меры размаха. Для проверки нормальности распределения количественных переменных использовали описательную статистику, гистограммы остатков и графики нормальной вероятности (Q-Q-plot). Однородность дисперсий проверяли с помощью теста Левена (Levene’s test). Поскольку количественные маркеры углеводного обмена не отвечали критериям нормальности, то для оценки тренда (тенденции) уровней указанных показателей с увеличением категории антропометрических параметров использовали непараметрический тест Джонкхира—Терпстры (Jonckheere-Terpstra test). Апостериорные сравнения выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни (Mann-Whitney U test) с применением поправки Холма—Бонферрони (Holm-Bonferroni). Ранговая корреляция Спирмена (r_s) рассчитана между антропометрическими параметрами и отдельными маркерами углеводного обмена. Логистический регрессионный анализ применяли для оценки вероятности развития (отношения шансов — ОШ) нарушений углеводного обмена у лиц мужского пола во взрослой жизни в зависимости от уровня индикаторов ОЖ в 3-м терциле — в различных возрастах подросткового периода (группу сравнения составили мальчики-подростки с индикаторами ОЖ в 1-м терциле (Т1); ОШ=1,0). Для оценки качества моделей логистической регрессии использовали инструмент ROC-анализа — рассчитывали чувствительность, специфичность и площадь (area under the curve — AUC) под ROC-кривой (receiver operating characteristics). Критический уровень статистической значимости (р) принят равным 0,05.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью программного обеспечения SAS (Statistical Analysis System) 9.0 и IBM SPSS Statistics v. 25 для Windows.

В табл. 1 представлена описательная статистика исследуемых показателей в когорте лиц мужского пола в разных возрастных периодах. В частности, показано, что ИМТ, КСЛ и КСЖ с возрастом увеличиваются, а КСТ и ЖМТ — уменьшаются. Из табл. 2 видно, что в каждой возрастной группе мальчиков-подростков в верхних терцилях индикаторов ОЖ (ИМТ, КСЛ, КСЖ, КСТ и процентное содержание ЖМТ) уровни таких биомаркеров СД2 во взрослом возрасте, как инсулин и HOMA-IR, были статистически значимо выше, чем в нижних терцилях. Эта взаимосвязь подтверждается слабыми, но статистически высоко значимыми коэффициентами корреляции Спирмена (табл. 3). Вероятность (ОШ) развития нарушений углеводного обмена статистически значимо выше у мужчин с высокими значениями антропометрических индикаторов ОЖ в подростковом возрасте, что подтверждается данными, представленными в табл. 4.

Таблица 1. Исследуемые показатели в когорте лиц мужского пола в разных возрастных периодах

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: ИМТ — индекс массы тела; КСЛ — кожная складка под лопаткой; КСЖ — кожная складка на животе; КСТ — кожная складка над трицепсом; ЖМТ — жировая масса тела; HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) — индекс инсулинорезистентности.

Таблица 2. Значения биомаркеров углеводного обмена у мужчин 43 лет в терцилях индикаторов ожирения в подростковом возрасте

Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей (Q₁; Q₃); Z_(J—T) — стандартизованная статистика Джонкхира—Терпстры; * — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001 (по сравнению с Т1); ^† — p<0,05, ^†† — p<0,01, ^††† — p<0,001 (по сравнению с T2). Значения p получены на основе парных сравнений с помощью U-критерия Манна—Уитни, скорректированных по методу Холма—Бонферрони.

Таблица 3. Корреляция Спирмена (r_s) между индикаторами ожирения в подростковом возрасте и биомаркерами углеводного обмена у лиц мужского пола в возрасте 43 лет

Таблица 4. Вероятность (ОШ) развития нарушений углеводного обмена у мужчин 43 лет в зависимости от уровня антропометрических индикаторов ожирения в подростковом возрасте

Примечание. Данные представлены в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала. Оценки риска (ОШ) развития нарушений углеводного обмена получены на основе результатов логистического регрессионного анализа в обобщенной линейной модели; AUC — площадь под ROC-кривой.

В нашем 31-летнем проспективном когортном исследовании изучена связь между различными антропометрическими индикаторами общего и локального избытка жировой ткани у мальчиков-подростков с маркерами СД2 во взрослом возрасте. СД2 является основным фактором риска ССЗ [18]. В частности, нами установлена прямая зависимость уровней биомаркеров углеводного обмена (инсулина и HOMA-IR) во взрослом возрасте от величины ОЖ (ИМТ, КСЛ, КСЖ, КСТ и доли ЖМТ) в подростковом возрасте. Предыдущие исследования связи между детским ОЖ и риском развития СД2 преимущественно основывались на значении ИМТ, а не на величине массы тела или толщине кожных складок и ЖМТ. В исследовании RISE Consortium показано, что с увеличением ОЖ значительно возрастает риск возникновения СД2 в раннем взрослом возрасте у обоих полов [19]. Рост распространенности тяжелого ОЖ среди подростков, вероятно, приведет к увеличению заболеваемости диабетом молодых людей в ближайшие десятилетия. В исследованиях, изучавших влияние изменений ИМТ в течение жизни, установлено, что даже умеренное увеличение массы тела может быть связано с повышенным риском развития СД2 [19]. Переход от подросткового возраста к раннему взрослому возрасту является чувствительным периодом для развития диабета [12]. Данные о фактическом риске развития диабета имеют клиническую ценность для лучшего определения групп риска и выявления ранних закономерностей аномального набора массы тела. У подростков с ОЖ, особенно у женщин с тяжелым ОЖ, более высок риск возникновения СД2.

Наши данные согласуются с результатами исследования J. Brudecki и M. Chrzanowska (2015) в том, что в качестве прогностических предикторов развития метаболического синдрома целесообразно не только использовать значения массы тела, роста, окружности талии и бедер, но и проводить оценку процентного содержания жира в организме [20]. В когортном исследовании M.T. Hudda и соавт. (2021) установлено, что увеличение ЖМТ у детей на 1 кг, независимо от их роста, более тесно связано с повышенным риском развития СД2 у взрослых в сравнении с увеличением массы тела на 1 кг [2]. По мнению же M. Sese и соавт. (2016), будущие исследования должны быть сосредоточены на роли не только ЖМТ, но и других компонентов тела, таких как масса тела без жира, поскольку ее роль может варьировать в зависимости от уровня и распределения ЖМТ [21]. Причем некоторые исследователи полагают, что риск СД2 начинается при более низких уровнях ИМТ и глюкозы, чем принято считать в настоящее время [22]. Эти данные подтверждают необходимость оценки ЖМТ у детей с ОЖ в динамике с целью снижения долгосрочного риска развития СД2 [23]. Понимание того, как изменение массы тела на протяжении жизни влияет на риск развития диабета, имеет решающее значение для его профилактики [24].

Проведенное исследование не лишено недостатков. Одним из важных ограничений нашего исследования является отсутствие таких полезных показателей для оценки центрального и абдоминального ОЖ, как окружность талии и соотношение талии и бедер, талии и роста.

Основным преимуществом настоящего исследования является его проспективный характер и длительность наблюдения за однородной половозрастной популяционной выборкой начиная с младшего подросткового возраста. Это позволило выявить различные модели кардиометаболического риска в зависимости от наличия или отсутствия ОЖ. Для оценки ОЖ у мальчиков-подростков использованы ИМТ и толщина кожных складок под лопаткой, на животе и над трицепсом. Измерения антропометрических параметров основаны на объективных критериях и выполнялись стандартизованным способом.

На развитие нарушений углеводного обмена (повышенный уровень инсулина и инсулинорезистентность) у мужчин 43 лет оказывают влияние повышенные уровни антропометрических индикаторов ожирения (таких как индекс массы тела, толщина кожных складок на животе, под лопаткой и над трицепсом и доля жировой массы тела) в подростковом возрасте. Избыточная масса тела у мальчиков в период полового созревания является особенно важным фактором, повышающим риск развития сахарного диабета 2-го типа в среднем возрасте. Нормализация массы тела у мальчиков до периода полового созревания может снизить этот риск.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.М. Драпкина, А.В. Концевая; сбор материала — М.Б. Котова, Е.И. Иванова; статистическая обработка данных — В.Б. Розанов; написание текста — В.Б. Розанов, О.Т. Ким, В.А. Дадаева, О.Ю. Исайкина, А.У. Гебекова; редактирование — О.М. Драпкина, А.В. Концевая, В.Б. Розанов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.