Резкое увеличение числа сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронических заболеваний легких в XXI веке связано с целым рядом факторов: демографическими изменениями, ухудшающейся экологией, изменением образа жизни и т.д. Значительную актуальность приобретает в условиях «постарения» населения полиморбидность, которая весьма характерна для старших возрастных групп. Среди неблагоприятных факторов особое внимание придается эпидемии табакокурения, которая служит общим фактором риска развития как ССЗ, так и хронических болезней органов дыхания [1].

Курение у больных бронхиальной астмой (БА) связано с индукцией воспаления в дыхательных путях, преимущественно нейтрофильного, в основном в малых бронхах; с развитием необратимых морфологических изменений дыхательных путей; с гетерогенностью вентиляции легких и нарушением функции легких [2].

Острые эффекты курения схожи с физиологическим ответом сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку: увеличение артериального давления, учащение сердечного ритма, увеличение минутного объема дыхания. Увеличение хронотропного и инотропного действия на сердечную мышцу катехоламинов способствует еще большему повреждению миокарда, пораженного ишемической болезнью. При длительном курении имеют место хроническая гипоксемия, усиление атерогенеза в бассейне коронарных сосудов, увеличение агрегации тромбоцитов и стимуляция эритропоэза, что ведет к увеличению вязкости крови [3].

Наиболее чувствительным сегментом сосудистой системы к различным воздействиям является микроциркуляторное русло, через которое осуществляется связь между кровью и тканями [4, 5]. Многие исследователи рассматривают эндотелиальную дисфункцию (ЭД) как ранний этап развития поражения сосудов [6, 7]. Под влиянием компонентов табачного дыма изменяется эндотелий-зависимая регуляция тонуса артерий, что является предфазой патологических изменений крупных и средних артериальных стволов, в частности венечных [8].

Хорошо известно, что сигаретный дым содержит свободные радикалы, инициирующие оксидативный стресс и воспаление [9]. Важную роль в развитии оксидативного стресса играет индуцируемая синтетаза оксида азота (iNOS), повышенная экспрессия и активность которой сопровождается образованием радикалов NO. Оксидативный стресс индуцируется также непосредственно никотином, инициирующим перекисное окисление липидов, активацию iNOS, ингибирующим эндогенные антиоксиданты. По мнению ряда авторов, курение может способствовать прогрессированию атеросклероза за счет воспалительного патогенетического механизма [10].

Таким образом, курение является фактором риска (ФР) как для БА, так и для ишемической болезни сердца (ИБС).

Транснозологическая коморбидность широко представлена в структуре заболеваемости пациентов терапевтического профиля. Среди пациентов, наблюдаемых как на поликлиническом, так и на стационарном этапе, лица с наличием одновременно нескольких заболеваний являются, скорее, правилом, чем исключением. Коморбидность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и ИБС в настоящее время активно исследуется и широко освещена в литературе [11—13]. В то же время сочетание БА и ИБС изучается не столь активно, так как системный характер поражений при БА признается не всеми исследователями.

По результатам метаанализа данных семи исследований (n=495 024) пациентов с БА, была выявлена ассоциация БА с повышенным риском ИБС. Причем у женщин данная взаимосвязь была более выражена, чем у мужчин [14]. Увеличение распространенности ИБС среди больных БА было также подтверждено в ряде исследователей [15, 16].

В связи с вышесказанным исследование влияния курения на общие патогенетические звенья БА и ИБС у пациентов с сочетанием этих двух нозологий представляется актуальным.

Цель исследования — оценить влияние курения на состояние сосудистого эндотелия, выраженность оксидативного стресса и воспалительной активации у больных с сочетанием БА и ИБС.

Материал и методы

Исходя из цели и задач исследования, в общей сложности были обследованы 80 пациентов с сочетанием БА и ИБС (стенокардия напряжения) и 50 соматически здоровых лиц астраханского региона в качестве контрольной группы.

Все пациенты с коморбидной патологией БА и ИБС (стабильная стенокардия) были разбиты на две подгруппы: в 1-ю подгруппу были включены 36 некурящих пациентов с сочетанием БА и ИБС; во 2-ю подгруппу — 44 курящих пациента с БА и ИБС. ИБС (стабильная стенокардия) развилась на фоне уже диагностированной БА.

Все пациенты были сопоставимы по ряду социально-демографических показателей. Критериями включения в исследование были: стабильная стенокардия не выше III функционального класса, БА средней тяжести и тяжелого персистирующего течения.

Не включались в исследование больные нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 мес, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью выше III функционального класса, дыхательной недостаточностью более II степени, другими заболеваниями легких, а также острыми воспалительными и онкологическими заболеваниями. Также в исследование не включались пациенты ранее курившие, но некурящие на момент исследования.

Пациенты, выбранные нами для исследования, состояли на диспансерном учете у пульмонолога по поводу БА, диагноз был верифицирован ранее. Лица с впервые выявленной БА в группу наблюдения не включались.

Диагноз БА пациентам выставлялся на основании критериев GINA (2016 г.) с использованием клинических рекомендаций по диагностике и лечению бронхиальной астмы Российского респираторного общества (2016 г.). Все пациенты, выбранные нами для исследования, имели диагноз «Бронхиальная астма, смешанная форма, средней степени тяжести или тяжелая, обострение средней степени тяжести».

Диагноз и лечение стабильной стенокардии осуществляли в соответствии с Национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» (2008 г.).

Возраст обследованных пациентов в 1-й подгруппе составил 56,4 года [51; 63], во 2-й подгруппе — 58,2 года [52; 65]. Длительность течения ИБС в 1-й подгруппе составила 5,1 года [2; 12], БА — 11,9 года [4; 35]; во 2-й подгруппе ИБС — 4,2 года [1; 11], БА — 13,6 года [3; 36]. По гендерному признаку исследуемые группы были сопоставимы: соотношение женщин и мужчин в 1-й подгруппе составило 42%/58%; во 2-й подгруппе — 34%/66%.

Индекс курения во 2-й подгруппе составлял 14 пачка/лет [8; 28].

В контрольную группу вошли 50 здоровых некурящих добровольцев: 26 мужчин и 24 женщины в возрасте 45 лет [25; 56].

Пациентам проводилось комплексное лабораторно-инструментальное обследование в условиях объединения стационар — поликлиника ГБУЗ Астраханской области «Городская клиническая больница №4 им. В.И. Ленина».

Активность антиоксидантной защиты оценивалась по уровню супероксиддисмутазы (СОД). Определение общей ферментативной активности всех трех типов СОД (Cu/Zn-SOD + Mn-SOD + Fe-SOD) в сыворотке крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческой тест-системы Superoxide Dismutase Assay Kit (Cayman Chemical, США).

Определение продуктов глубокого окисления белков (AOPP) в сыворотке крови проводилось по методу R. Levine в модификации Е.Е. Дубининой [17, 18] с помощью коммерческих тест-систем. Каталожный номер — K 7811w; фирма производитель Immundiagnostik, Германия.

Интенсивность перекисного окисления липидов сыворотки крови определяли по содержанию малонового диальдегида в составе продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК). Для количественного определения содержания ТБК-активных продуктов в сыворотке крови использовали диагностические наборы «ТБК-АГАТ» («Биоконт», Россия).

Определение уровней натрийуретического пептида типа С (NUP-C) в образцах плазмы осуществлялось методом ИФА с помощью коммерческой тест-системы NT-proCNP (каталожный номер BI-20872, фирма Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG, Австрия).

Также методом ИФА по методикам, рекомендованным производителями реактивов, определяли уровни эндотелина-1 (ET-1) с помощью коммерческой тест-системы фирмы Biomedica (Германия); фракталкина с помощью коммерческой тест-системы RayBio Human Fractalkine (США) и С-реактивного белка (СРБ) с использованием коммерческой тест-системы s-CRPELISA («Biomerica», США).

Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия проводили методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью лазерного анализатора микроциркуляции крови ЛАКК-02 в одноканальной модификации («Лазма», Россия).

Оценка сосудодвигательной функции эндотелия проводилась посредством введения эндотелий-независимого (нитропруссид натрия) и эндотелий-зависимого (ацетилхолин) вазодилататоров [19]. Данная проба проводилась с помощью ионофоретического пробника блока ЛАКК-ТЕСТ, к которому подводились растворы апплицируемого вещества при силе тока 5 мкА в течение 3 мин. Нами также вычислен коэффициент эндотелиальной функции (КЭФ) как отношение степени прироста показателя микроциркуляции при ионофорезе ацетилхолина к степени увеличения показателя микроциркуляции при ионофорезе нитропруссида натрия [20].

Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы Statistica 12 (Stat Soft, Inc.) [21]. Для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных использовали U-критерий Манна-Уитни. Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень статистической значимости р принимали равным 0,05. В связи с неправильным распределением данных в исследуемых группах в качестве описательных статистик были использованы медиана, значение 5 и 95 процентилей. Тип распределения данных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова с коррекцией значимости по Лиллифору.

Результаты

После изучения состояния сосудистого эндотелия у курящих и некурящих пациентов с сочетанием БА и ИБС выявлены признаки ЭД в обеих группах пациентов, на что указывало статистически значимое снижение КЭФ, увеличение уровня ЭТ-1 и NUP-C по сравнению с группой контроля. Однако в подгруппе курящих пациентов была отмечена большая выраженность ЭД (табл. 1).

Примечание. р₁ — уровень статистической значимости различий с группой контроля; р₂ — уровень статистической значимости различий с подгруппой некурящих больных с сочетанием БА и ИБС.

Note. p₁ — level of statistical significance of differences in comparison with the control group; p₂ — the level of statistical significance of differences in comparison with a subgroup of non-smoking patients with a combination of BA and CHD.

На следующем этапе комплексного анализа мы попытались оценить активность воспаления в исследуемых группах на основе изучения уровней СРБ и фракталкина, так как в настоящее время обоснована возможность использования фракталкина в качестве маркера активности воспалительного процесса [22, 23]. Нами было установлено влияние курения на выраженность системного воспаления у пациентов с сочетанием БА и ИБС, на что указывало статистически значимое увеличение уровня фракталкина и СРБ в подгруппе курящих больных с сочетанием БА и ИБС не только по сравнению с группой контроля, но и по сравнению с подгруппой некурящих больных с сочетанием БА и ИБС (табл. 2).

Примечание. р₁ — уровень статистической значимости различий с группой контроля; р₂ — уровень статистической значимости различий с подгруппой некурящих больных с сочетанием БА и ИБС.

Note. p₁ — level of statistical significance of differences in comparison with the control group; p₂ — the level of statistical significance of differences in comparison with a subgroup of non-smoking patients with a combination of BA and CHD.

Также курение влияло на выраженность оксидативного стресса, на что указывало статистически значимое увеличение уровня ТБК-активных продуктов, продуктов глубокого окисление белков и снижение активности общей супероксиддисмутазы (Cu/Zn-SOD + Mn-SOD + Fe-SOD) у курящих больных с сочетанием БА + ИБС по сравнению не только с группой контроля, но и с подгруппой некурящих больных БА+ИБС (табл. 2).

Полученные результаты корреляционного анализа у пациентов с коморбидной патологией БА и ИБС выявили ассоциацию факта и интенсивности курения как с показателями состояния сосудистого эндотелия, так и с показателями активности системного воспаления и оксидативного стресса (табл. 3).

Примечание. р — уровень статистической значимости коэффициентов корреляции.

Note. p — level of statistical significance of the correlation coefficients.

Обсуждение

БА и ИБС являются распространенными заболеваниями, не является редким и их сочетание (до 3,4% среди женщин и 0,5% среди мужчин, по данным А.Н. Сумина и соавт.) [24]. По данным И.В. Беловой и соавт., среди больных БА ИБС выявляется у 28% пациентов, а сочетанная сердечно-сосудистая патология — у 30% пациентов [16]. Более того, ряд авторов отмечают увеличение риска развития ИБС у пациентов с БА, указывая при этом на общность некоторых патогенетических звеньев (ЭД, системное воспаление, оксидативный стресс) [11, 15, 25]. Отдельным ФР как для БА, так и для ИБС является табакокурение, оказывающее влияние на перечисленные выше патогенетические механизмы. Есть данные об увеличении риска БА у курящих пациентов с ИБС [26].

В нашей работе была выявлена большая выраженность ЭД и системного воспаления в группе курящих пациентов с сочетанием БА и ИБС. Роль ЭД и системного воспаления при коморбидной патологии БА и ИБС отражена в ряде исследований [27, 28]. Также было установлено негативное влияние курения на состояние эндотелия при БА, ИБС. Влияние курения на состояние сосудистого эндотелия и системное воспаление у пациентов с сочетанием БА и ИБС широко не изучалось.

В нашей работе получены данные о влиянии курения на выраженность оксидативного стресса у пациентов с коморбидной патологией БА и ИБС. Это согласуется с результатами ранее проведенных исследований о роли курения в развитии оксидативного стресса при БА, респираторно-кардиальной коморбидности. Данные по изучению ассоциации курения с процессами перекисного окисления белков, липидов и антиоксидантной защиты у коморбидных пациентов с сочетанием БА и ИБС в доступной литературе представлены лишь единичными исследованиями.

Таким образом, курение — независимый ФР БА и ИБС, а при сочетании этих заболеваний становится дополнительным патогенным фактором, который оказывает дополнительное патологическое воздействие на сосудистый эндотелий, усиливая его дисфункцию по сравнению с некурящими коморбидными пациентами, усиливает выраженность системного воспаления и оксидативного стресса. В связи с этим у курящих коморбидных пациентов, наряду с мерами, направленными на стабилизацию основного заболевания, нормализацию состояния сосудистого эндотелия, снижение воспалительной активации и выраженности оксидативного стресса, отказ от курения представляется важной терапевтической стратегией.

Заключение

У пациентов с коморбидной патологией БА и ИБС выявлено статистически значимое уменьшение КЭФ, повышение продукции ЭТ-1 и NUP-C по сравнению с группой контроля, отражающие ухудшение состояния микрососудистого эндотелия или ЭД. В подгруппе курящих больных с сочетанием БА и ИБС выраженность ЭД была больше по сравнению с некурящими пациентами.

Было выявлено увеличение маркеров системного воспаления (ФК и СРБ) у пациентов с сочетанием БА и ИБС, статистически значимо более выраженное в подгруппе курящих пациентов.

Было установлено усиление выраженности оксидативного стресса в подгруппе курящих больных с сочетанием БА и ИБС, на что указывало увеличение уровня ТБК-активных продуктов, АОРР и снижение активности СОД (Cu/Zn-SOD + Mn-SOD + Fe-SOD), не только по сравнению с группой контроля, но и с подгруппой некурящих больных с сочетанием БА и ИБС.

Выявлены корреляционные взаимосвязи между фактом и интенсивностью курения у больных с сочетанием БА и ИБС, как с показателями состояния сосудистого эндотелия, так и с показателями воспаления, оксидантного и антиоксидантного статуса, отражающие ассоциацию курения с развитием ЭД, системного воспаления и оксидативного стресса.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Л.В., О.П.

Сбор и обработка материала — И.С., Е.П.

Статистическая обработка данных — Л.В.

Написание текста — И.С.

Редактирование — О.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.