Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у детей с расстройствами вегетативного и психосоматического статуса

В соответствии с современными национальными и международными рекомендациями по лечению бронхиальной астмы (БА) основным критерием эффективности противоастматической терапии является достижение полного контроля над заболеванием [1-3]. Добиться требуемого уровня эффективности терапии в клинической практике, несмотря на появление новых более эффективных и безопасных лекарственных препаратов для лечения БА, постоянное совершенствование средств их доставки, оптимизацию алгоритмов терапии, удается менее чем у половины пациентов [4, 5]. В качестве возможных причин высокой распространенности неконтролируемой БА рассматривается фенотипическая гетерогенность данного заболевания и отсутствие персонализированного подхода в фармакотерапии, учитывающего индивидуальные особенности течения БА у конкретного пациента [6, 7].

В ряде исследований [8, 9] подверженность стрессу и сопутствующие аффективные расстройства рассматриваются как один из важных факторов, содействующих более тяжелому течению и низкой эффективности терапии БА. Распространенность тревожных и депрессивных расстройств у подростков с БА примерно в 2 раза выше, чем у их сверстников. Тревожные нарушения, связанные с респираторными симптомами (свистящее дыхание, заложенность в груди, кашель, одышка), более часто, чем депрессия, являются клиническими проявлениями стресса при БА [10].

Вместе с тем уровень тревоги коррелирует с астматическими симптомами, но не с объективными показателями обструкции [11, 12]. Моделирование стрессовой ситуации у пациентов с БА приводило к появлению ощущения одышки без объективных признаков усиления бронхиальной обструкции [13, 14]. Как следствие, тревожные расстройства ассоциируются с повышением дозы бронходилататоров и увеличением потребления кортикостероидов независимо от степени объективного ухудшения астмы [15]. Возможно именно поэтому наличие тревоги связано со снижением риска смерти от астмы, что может быть обусловлено более осторожным отношением пациентов к своему заболеванию и лучшей приверженностью к лечению [16].

Однако высокий исходный уровень тревожности определяет индивидуальную более высокую чувствительность к стрессу и выраженную подверженность воздействию провоцирующих факторов, что может препятствовать достижению полного контроля над БА и снижать качество жизни пациентов. Примерно 25-30% обострений БА связаны с периодами эмоционального напряжения. При этом у ряда пациентов эмоциональный стресс сам по себе может быть пусковым фактором обострения БА [2]. Показано, что тревожные расстройства связаны с более частыми и длительными госпитализациями, частыми посещениями врачей [15, 17]. Пациенты с БА и тревогой воспринимают астму как более тяжелую при объективно одинаковой степени бронхиальной обструкции [18].

БА и тревога связаны между собой не только клинически, но и патогенетически. Важнейшую роль в реализации взаимосвязи двух патологий играет дисбаланс между звеньями вегетативной нервной системы, который наряду с хроническим аллергическим воспалением лежит в основе формирования гиперреактивности бронхов. Повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, характерное для стрессовой реакции организма, может приводить к снижению чувствительности β2-рецепторов и соответственно влиять на эффективность β2-агонистов [19].

Также доказано, что за счет активации симпатического отдела нервной системы, активации липолиза, избыточного активного расходования АТФ хронический стресс приводит к повышенной потребности в магнии [9, 20]. Состояние хронического стресса приводит к значительному повышению экскреции магния с мочой [21]. Формирующийся внутриклеточный дефицит магния приводит к антагонистическому повышению концентрации кальция внутри клетки, что проявляется сокращением гладкомышечных клеток и дегрануляцией тканевых базофилов. С другой стороны, по данным эпидемиологических исследований, низкое потребление магния с пищей в детской популяции коррелирует с более низкими показателями ФВД (ОФВ1, МОС75) и повышенным риском развития гиперреактивности дыхательных путей [22, 23], и наоборот, более высокая концентрация магния у пациентов с БА связана с более редкими обострениями [24].

Таким образом, с целью повышения эффективности базисной терапии и достижения полного контроля над БА необходимо проведение коррекции коморбидных тревожных расстройств. Психологические методы лечения (релаксация, биологическая обратная связь) не показали убедительного позитивного эффекта на течение БА [25]. Для лечения тревожных расстройств патогенетически обосновано назначение анксиолитических (противотревожных) препаратов. Важно отметить, что использование «больших» транквилизаторов очень опасно при астме, особенно с обострениями, и приводит к значительному повышению летальности [26]. Назначение типичных транквилизаторов бензодиазепинового ряда ограничено из-за высокого риска развития миорелаксации, мнестических расстройств, нарушений реакции, развития лекарственной зависимости. «Атипичные» транквилизаторы, такие как адаптол (тетраметилтетраазабициклооктан­дион), лишенные этих побочных эффектов и обладающие дополнительным вегеторегулирующим действием, представляются одним из наиболее оптимальных вариантов фармакотерапии тревожных расстройств у детей с БА за счет высокого профиля безопасности и эффективности.

Цель нашей работы - изучение влияния фармакологической коррекции сопутствующих тревожных и вегетативных нарушений у детей с БА на эффективность базисной терапии и достижение контроля.

Исследование было проведено в два этапа. На первом этапе исследования были отобраны 76 пациентов, соответствующих критериям включения-исключения в исследование.

Критерии включения в исследование:

- верифицированный на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного обследования диагноз «бронхиальная астма, атопическая форма»;

- наличие персистирующих симптомов астмы <1 раза в день, >1 раза в неделю, но не ежедневно;

- среднетяжелое/тяжелое персистирующее течение БА;

- отсутствие контроля или частичный контроль БА по ACQ-5-тесту.

Критерии, исключающие больных из исследования:

- больные с легким течением БА;

- возраст пациентов до 12 лет и старше 18 лет;

- больные, получавшие в течение 2 нед перед включением в исследование системные глюкокортикостероиды;

- больные с клинически значимыми проявлениями острого синусита, а также с указаниями на наличие частых обострений хронического синусита;

- больные с инфекциями дыхательных путей или придаточных пазух носа, которые потребовали антибактериальной терапии в течение 2 нед перед включением в исследование;

- больные, получавшие специфическую иммунотерапию в течение последнего года.

У всех пациентов, включенных в исследование и соответствующих всем критериям отбора, получено информированное согласие на проведение исследования. Всем пациентам проведен следующий объем обследования:

А. Для оценки степени тревожных, астенических и вегетативных нарушений были использованы: Опросник исследования тревожности (Ч.Д. Спилбергер, адаптация Ю.Л. Ханин) - (STPI - State Trait Personal Inventory), Шкала астении MFI-20 и Опросник для выявления признаков вегетативных изменений (А.М. Вейн).

Б. Для оценки функции внешнего дыхания оценивались следующие показатели спирометрии: FVC, FEV1, PEF, MEF, MEF50, MEF25).

В. В качестве клинических показателей тяжести БА были использованы: выраженность дневных симптомов, выраженность ночных симптомов, число дней без симптомов БА, потребность в бронхолитиках (среднее количество доз), число обострений БА. Оценка клинических симптомов БА производилась в баллах по каждому симптому и суммарно по 6-балльной системе.

Г. Для оценки выраженности аллергического воспаления было произведено изучение содержания маркера аллергического воспаления (sICAM-1) в периферической крови с помощью метода иммуноферментного анализа.

Д. Для оценки выраженности аллергического воспаления в дыхательных путях определялся уровень оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе (FеNO) с помощью портативного монитора окиси азота NOBreath, «Bedfont scientific LTD».

E. Для оценки содержания внутриклеточного магния было произведено его спектрофотометрическое определение в эритроцитах по методике с титановым желтым.

В рамках второго этапа исследования пациенты, отобранные на первом этапе, были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли пациенты с выявленными в ходе обследования тревожными и вегетативными нарушениями, во 2-ю группу - все остальные пациенты. Пациенты 1-й группы были разделены на две подгруппы. В подгруппе 1а (n=20) на фоне стандартной противоастматической терапии проводилась фармакологическая коррекция сопутствующих тревожных и вегетативных нарушений. В подгруппе 1б (n=19) и 2-й группе (n=37) пациенты получали только стандартную противоастматическую терапию.

Все пациенты, включенные в исследование, получали базисную терапию астмы ингаляционными глюкокортикостероидами или их комбинацией с β2-агонистами длительного действия в режимах доз, соответствующих степени тяжести и уровню контроля над симптомами заболевания. Коррекция тревожных нарушений проводилась препаратом адаптол в дозе 500 мг 2 раза в сутки (курс терапии 8 нед).

Для оценки эффективности терапии через 3 мес первоначальный объем обследования был повторен.

Обработку результатов исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel для Windows XP 2002. Для оценки достоверности полученных результатов применяли t-критерий Стьюдента, критерий знаков, а для вычисления значимости различий процентных долей - метод углового преобразования Фишера. Статистически значимые изменения определяли при p<0,05.

В проведенном исследовании было установлено, что исходно пациенты с выявленными тревожными и вегетативными нарушениями имели более длительный стаж БА, большую потребность в короткодействующих бронхолитиках и более низкий уровень контроля БА в баллах по ACQ-5-тесту. Неконтролируемая БА исходно была выявлена у 53,8% пациентов 1-й группы и только у 24,3% пациентов 2-й группы. При этом объем базисной терапии у пациентов 1-й группы, который предшествовал включению в исследование и не привел к достижению полного контроля, был больше, чем у пациентов 2-й группы без коморбидности по тревожным и вегетативным нарушениям (табл. 1).

В 1-й группе уровень NO в выдыхаемом воздухе (FеNO) был выше, чем у пациентов 2-й группы, что свидетельствует о более высоком уровне эозинофильного аллергического воспаления дыхательных путей у пациентов с расстройствами психосоматического статуса, который может быть причиной низкой эффективности базисной терапии БА в отношение достижения контроля. При этом достоверных различий по уровню sICAM-1, который рассматривается как маркер хронического аллергического воспаления, между сравниваемыми группами выявлено не было. Уровень эритроцитарного магния до начала терапии в 1-й группе был ниже, чем во 2-й группе пациентов (табл. 2).

Сформированные группы были сопоставимы по возрасту, полу и показателям ФВД. Подгруппы 1а и 1б были также сопоставимы по исходному уровню показателей тревоги, астении и вегетососудистой дистонии. Через 3 мес терапии в группе пациентов, получавших адаптол в дополнение к базисной терапии БА (подгруппа 1a) достоверно снизились следующие показатели: личностная тревожность на 29,1%; реактивная тревожность - на 33,4%; астения - на 31,3%; проявления вегетососудистой дистонии - на 53,3%. У больных из подгруппы 1б, получавших только базисную терапию, достоверных изменений по данным показателям не выявлено (табл. 3).

Базисная терапия БА в комбинации с адаптолом у пациентов подгруппы 1а через 3 мес позволила добиться полного контроля БА (ACQ-5-тест) у 50% пациентов, что было сопоставимо с результатами, полученными у пациентов без сопутствующих тревожных нарушений (2-я группа), - 56,8%. У пациентов, не получавших анксиолитическую терапию (подгруппа 1б), полный контроль был достигнут лишь в 26,3% случаев (р<0,05) (см. табл. 1).

Купирование тревоги, астении и уменьшение проявлений вегетососудистой дистонии на фоне терапии адаптолом у пациентов с БА сопровождалось нормализацией уровня маркеров аллергического воспаления. Концентрация sICAM-1 в крови максимально снизилась на 35% и 40% у пациентов подгруппы 1а и 2-й группы соответственно. В подгруппе 1б снижение было незначительным, всего 10%. Снижение активности аллергического воспаления в результате повышения эффективности базисной терапии БА на фоне коррекции сопутствующих тревожно-депрессивных нарушений также было показано в ряде других исследований [28, 29].

При анализе результатов определения уровня NO в выдыхаемом воздухе во всех группах через 3 мес терапии наблюдалось статистически значимое снижение средних значений данного показателя. Уменьшение значения FеNO через 3 мес терапии по сравнению с исходным было выявлено у 89% пациентов 2-й группы; 75% пациентов подгруппы 1а и 53% пациентов подгруппы 1б. Однако снижения показателя FеNO ниже 26 ppb (нормальный уровень NO у здоровых людей, который указывает на отсутствие или малую вероятность аллергического воспаления) у пациентов подгруппы 1б добиться не удалось. 40% пациентов, получавших анксиолитическую терапию адаптолом (подгруппа 1a), и 46% пациентов без тревожных и вегетативных расстройств (2-я группа) через 12 нед базисной терапии достигли целевого уровня NO выдыхаемого воздуха (табл. 4).

Таким образом, включение адаптола в схему лечения пациентов с БА не только способствует купированию сопутствующих тревожных расстройств, но и позволяет добиться необходимого для достижения контроля над БА снижения эозинофильного аллергического воспаления нижних дыхательных путей.

Результаты исследования продемонстрировали не только высокую эффективность адаптола в отношении купирования проявлений тревоги, астении и вегетососудистой дистонии; необходимо отметить хорошую переносимость и безопасность адаптола. В ходе исследования не было отмечено неблагоприятного лекарственного взаимодействия адаптола с препаратами базисной терапии БА, не выявлено признаков лекарственной зависимости после отмены адаптола.

В нашем исследовании купирование тревоги и астении, восстановление баланса вегетативной нервной системы у пациентов с БА на фоне 12-недельной базисной терапии не привело к достоверным изменениям гомеостаза магния (см. табл. 2). Возможно, это связано с необходимостью для восстановления тканевого дефицита магния более длительного периода времени. Однако данные о генетической предрасположенности к магний-дефицитным состояниям говорят о целесообразности и необходимости медикаментозной его коррекции.

1. Пациенты с БА и сопутствующими тревожными расстройствами имеют более низкий уровень контроля над заболеванием, более высокий уровень эозинофильного аллергического воспаления.

2. Терапия адаптолом в дозе 1000 мг/сут в течение 2 мес у пациентов с БА приводит к достоверному снижению показателей личностной и реактивной тревожности, астении и вегетососудистой дистонии.

3. Назначение адаптола в дополнение к базисной терапии БА у пациентов с сопутствующими тревожными расстройствами позволяет добиться лучшего клинического контроля над заболеванием.

4. У пациентов с БА, дополнительно получавших анксиолитическую терапию, купирование сопутствующих тревожных расстройств позволило повысить эффективность базисной терапии БА, что подтверждается статистически значимым уменьшением выраженности аллергического воспаления нижних дыхательных путей.