Drug-induced male infertility

Yakovlev I.B.; Apryatina V.A.; Petlenko S.V.

doi:https://doi.org/10.17116/repro202228031110

Введение

Известно, что в последнее время фертильность населения является предметом повышенного внимания систем здравоохранения очень многих стран. Традиционно в решении демографических проблем значительное внимание уделяется женскому здоровью. Мужская же составляющая репродуктивного поведения до недавнего времени получила развитие, главным образом, в контексте лечения эректильной дисфункции. Лекарства, корректирующие это нарушение, принято обозначать как Life Style Drugs (лекарства, влияющие на стиль жизни). Такой подход, по нашему мнению, недостаточен для эффективной коррекции мужского бесплодия с целью решения демографических проблем в целом.

На сегодняшний день накопилось немало сведений о негативном влиянии широко используемых в медицинской практике лекарств на мужскую фертильность. Это воздействие может быть реализовано с участием самых разных механизмов. Влияние, к примеру, гормонов или препаратов цитотоксического действия на реализацию репродуктивного потенциала предсказуемо и очевидно, тогда как эффект угнетения сперматогенеза некоторыми известными препаратами порой даже не указывается в инструкции по медицинскому применению (ИМП).

Разумеется, современные требования к регистрации лекарственных средств (ЛС) предусматривают обязательное изучение репродуктивной токсичности новых препаратов, однако доклинические исследования чаще всего не позволяют выявить эти эффекты. Обычно появляются такие сведения после регистрации лекарства в результате длительного мониторинга безопасности. Кроме того, вне попыток реализации репродуктивного потенциала ухудшение показателей спермограммы практически никак не влияет на качество жизни, что затрудняет мониторинг безопасности в этом направлении. Таким образом, оказывается, что утвержденные ИМП большинства ЛС могут и не содержать сведений о негативном влиянии на фертильность. При составлении настоящего обзора установлено, что зачастую в ИМП не включается информация об отрицательном влиянии на качество эякулята, в частности, на качество и подвижность сперматозоидов.

В рутинной медицинской практике специалист, назначающий лекарство мужчине при патологии, не связанной напрямую с фертильностью, крайне редко спрашивает о заинтересованности пациента в качестве его семенной жидкости, планируют ли они с партнершей беременность, а урологи-андрологи, оказывающие помощь мужчинам при снижении фертильности, могут и не знать о связи нарушенных или измененных показателей спермограммы пациента с приемом какого-либо лекарственного препарата.

Специалисту, назначающему такие лекарства, необходимо быть полностью информированным о соответствующих зарегистрированных показаниях и ограничениях, чтобы в полной мере сопоставить пользу и риск для пациента с целью оптимального выбора.

До настоящего времени выполнено незначительное количество исследований, посвященных отрицательному влиянию лекарственной терапии на мужскую фертильность. Этот систематический обзор обобщает результаты поиска в структурированном, насколько это возможно, виде (см. таблицу) [1—51]. Дополнительно для заинтересованных специалистов указана информация, содержащаяся в тексте некоторых ИМП, в том числе о выявленных нежелательных реакциях (НР).

Лекарственные средства и мужская фертильность [1—51]

№ п/п		МНН	Эффект/источник	Выдержки из некоторых ИМП препаратов с данным МНН [1]
Гормональные лекарственные средства
1		Ципротерон	Нарушение сперматогенеза, эректильная дисфункция; влияние обратимое через 3—4 месяца после отмены препарата [2]; олигоспермия, иногда азооспермия [3]	Очень часто — снижение количества сперматозоидов, снижение объема эякулята, мужское бесплодие, азооспермия, эректильная дисфункция; часто — снижение полового влечения*
2		Даназол	Нарушение сперматогенеза; эректильная дисфункция, влияние обратимое [2]; снижение количества и подвижности сперматозоидов [4, 5]	Часто алопеция, изменение либидо*
3		Финастерид	Снижение объема эякулята и общего количества сперматозоидов [2, 3, 6], эффект обратимый	Часто эректильная дисфункция, уменьшение объема эякулята, снижение либидо; частота неизвестна — болезненность яичек, мужское бесплодие, снижение качества семенной жидкости**
4		Кломифен	Опухоль яичка [5, 7]	Нет указаний
5		Дутастерид	Снижение количества и подвижности сперматозоидов; снижение объема спермы [3, 5, 8]	Часто импотенция, эректильная дисфункция, снижение либидо, нарушение эякуляции*
6		Флутамид	Уменьшение количества сперматозоидов [5]; снижает экспрессию рецептора андрогена в перитубулярных клетках яичек [9]	Редко — снижение полового влечения, уменьшение образования спермы; частота неизвестна — увеличение концентрации тестостерона плазмы; при длительном лечении подавление сперматогенеза*
7		Лейпрорелин	Атрофия яичек, подавление сперматогенеза [5]	Снижение или усиление либидо, эректильная дисфункция; часто — атрофия и боль в яичках, отек полового члена; нечасто — импотенция*
8		Нандролон	Угнетение функции яичек, атрофия яичек, эпидидимит, олигозооспермия у крыс [5]. Метаболит нандролона вызывает азооспермию, снижение уровня тестостерона и гонадотропина [3, 10]	Усиление или снижение либидо, приапизм, олигоспермия, снижение сексуальной функции*
Антидепрессанты
9		ТЦА (амитриптилин, имипрамин и др.)	Отек яичек, гинекомастия, снижение или повышение либидо, снижение потенции [6]; увеличение фрагментации ДНК сперматозоидов [3]	Очень часто — усиление или ослабление либидо; часто — импотенция и нарушение эрекции, редко — задержка эякуляции; частота разнится — отек яичек*
10		Кломипрамин	Эпидидимит [5]; повышение фрагментации ДНК, ухудшение качества спермы [11]; сексуальные дисфункции [12]	Очень часто — снижение либидо, нарушение потенции; эректильная дисфункция, задержка эякуляции, анэякуляция*
11		Милнаципран	Эпидидимит, везикулит [5]	Часто — нарушение эрекции, эректильная дисфункция, тестикулярная боль*
12		Пароксетин	Повышение фрагментации ДНК, снижение эректильной функции [13]; задержка эякуляции [14]	Очень часто — сексуальная дисфункция; очень редко — приапизм*
13		Флувоксамин	Гематоспермия [5]	Нечасто — задержка эякуляции*
14		Венлафаксин	Орхит [5]	Часто — задержка эякуляции, импотенция, снижение либидо, аноргазмия*
15		СИОЗС (сертралин, флуоксетин и др.)	Снижение подвижности сперматозоидов, задержка эякуляции [14, 15, 6]; повышение фрагментации ДНК [16]	Часто —нарушение эякуляции, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция; редко — приапизм*
16		Зверобоя продырявленного трава	Мутагенное действие на сперматозоиды, относительный риск ингибирования слияния гамет [17]; в высоких дозах денатурация ДНК, мутация гена экзона сперматозоидов хомяка [18]	Нет указаний
Противогрибковые препараты
23		Кетоконазол	Отрицательное влияние на подвижность сперматозоидов и выработку тестостерона [19]; нарушение сперматогенеза [6]; эректильная дисфункция [2]; уменьшение количества и подвижности сперматозоидов и увеличение доли аномальных сперматозоидов у крыс [20]	Для таблетированной формы: эректильная дисфункция, азооспермия (в дозах 200 или 400 мг в день); очень редко — импотенция, олигоспесмия, снижение либидо*
24		Вориконазол	Эпидидимит [5]	Нет указаний
Противовирусные препараты
25		Ацикловир	Обратимая олигоспермия, олигозооспермия; снижение подвижности и жизнеспособности сперматозоидов [6]; генотоксическое и цитотоксическое действие на сперматозоиды; повышение частоты повреждений ДНК половых клеток; снижение уровня тестостерона в сыворотке крови [21]; снижение подвижности и жизнеспособности, увеличение аномалий сперматозоидов и повреждений ДНК; значительное снижение концентрации тестостерона в сыворотке у крыс [22]	Нет указаний
26		Рибавирин	Олигозооспермия; уменьшение подвижности сперматозоидов; увеличение количества аномальных форм сперматозоидов (эффект обратимый); повреждение ДНК сперматозоидов (до 8 месяцев) [23]; индуцирование образования вакуолей и отторжения сперматогенного эпителия семенников; морфологические дефекты сперматозоидов; снижение уровня тестостерона у крыс (эффекты обратимые) [24]	Часто — импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушение половой функции*
27		Ганцикловир	Гипотрофия яичек; асперматогенез [5]; обратимо ингибирует подвижность сперматозоидов, снижает среднюю концентрацию сперматозоидов [25]	Нечасто — мужское бесплодие*
28		Валганцикловир	Ингибирование сперматогенеза [5]	Нечасто — мужское бесплодие*
Антибиотики
29		Дапсон	Орхит; мужское бесплодие [5]; снижение концентрации и подвижности сперматозоидов у крыс [26]	Инфертильность у мужчин*
30		Гентамицин	Снижение общего числа и подвижных форм сперматозоидов у крыс [6]; возможны вакуолизация и некроз сперматогониев в семенных канальцах у крыс [6, 27]	Нет указаний
31		Тетрациклин	Значительное снижение подвижности сперматозоидов; снижение доли прогрессивно движущихся сперматозоидов вплоть до неподвижности; снижение количества жизнеспособных сперматозоидов [28]	Нет указаний
32		Доксициклин	Ингибирует процесс капацитации, блокируя оплодотворение (исследование in vitro на криоконсервированной сперме человека) [6]	Нет указаний
33		Неомицин, офлоксацин, стрептомицин	У крыс снижение общего числа сперматозоидов и числа подвижных форм [6]; у крыс снижение количества, подвижности и жизнеспособности сперматозоидов [27]	Нет указаний
34		Ко-тримоксазол ([сульфаметоксазол + триметоприм]), диклоксациллин, эритромицин, линкомицин, нитрофурантоин, фторхинолоны, тетрациклин, амоксициллин	Обратимое нарушение подвижности сперматозоидов [19, 28, 29]; снижение жизнеспособности сперматозоидов [28]	Нет указаний
35		Салазосульфаниламиды, Сульфасалазин	Прямое токсическое обратимое действие на развитие сперматозоидов [30, 31]; снижение количества сперматозоидов, жизнеспособности; вероятность появления аномальных форм у человека и у животных [6, 3]; ухудшение подвижности и морфологии сперматозоидов обратимо через 2,5 мес [31]	Преходящие олигоспермия и мужское бесплодие*
36		Изониазид	Угнетение сперматогенеза [32]	Частота неизвестна — гинекомастия (в основном обратимая)*
37		Дактиномицин, блеомицин, даунорубицин, эпирубицин, митоксантрон	Обратимое нарушение сперматогенеза; хромосомные абберации в сперматогониях [17, 29]	Нет указаний
38		Доксорубицин	Длительная азооспермия [17, 29]	Олигоспермия, азооспермия*
Антигипертензивные препараты
Блокаторы кальциевых каналов
39		Нифедипин	Блокирование притока Ca2+ в сперматозоид из среды, ингибирование связывания с яйцеклеткой [6, 33, 34]; ингибирование подвижности сперматозоидов и линейности движения [33, 34]	Нечасто — эректильная дисфункция*
Диуретики
40		Спиронолактон	При длительном применении может появиться гинекомастия, нарушения эрекции у мужчин [6]	Очень часто — снижение либидо, эректильная дисфункция, гинекомастия; часто — бесплодие (при применении в дозе от 450 мг/сут и выше)*
41		Тиазидные диуретики	Сексуальные нарушения, импотенция, снижение либидо [6]	Нет указаний
Гипотензивные препараты центрального действия
42		Метилдопа	Галакторея, гинекомастия, пролактинемия; снижение либидо; импотенция [6]; аспермия [35]	Импотенция, нарушение эякуляции*
Нестероидные противовоспалительные препараты
43		Парацетамол	Снижение объема, подвижности и морфометрии головки сперматозоидов; повышение фрагментации ДНК; снижение секреции тестостерона [36]; снижение жизнеспособности сперматозоидов [6]	Нет указаний
44		Ацетилсалициловая кислота	Уменьшение количества и подвижности сперматозоидов (В) [29]	Нет указаний
Растительные алкалоиды и препараты растительного происхождения
45		Госсипол	Аспермия, азооспермия, подтвержден контрацептивный эффект. Стойкая утрата фертильности отмечена при больших дозах (20 мг/сут и более) и при длительном приеме [6]	Нет указаний
Противоэпилептические препараты
46		Фенитоин	Обратимое нарушение подвижности сперматозоидов [2]	Нет указаний
47		Ламотриджин	Эпидидимит [5]; уменьшает сексуальную дисфункцию, вызванную приемом других противоэпилептических препаратов, уменьшает выраженность импотенции [15]	Нет указаний
48		Прегабалин	Сексуальные дисфункции, в том числе эректильная дисфункция, потеря либидо [37]; эпидидимит, негативное влияние на выработку спермы [5]	Часто —эректильная дисфункция; нечасто — сексуальная дисфункция, отсроченная эякуляция*
49		Габапентин	Сексуальные дисфункции [37]; аноргазмия, импотенция [15]; эпидидимит [5]	Часто — импотенция; неизвестно — половая дисфункция*
Антиметаболиты
50		Циклофосфамид	Прекращение сперматогенеза; азооспермия. Влияние необратимое [2]. Атрофия яичек, длительная азооспермия, олигозооспермия [5, 17, 30]	Часто —нарушения сперматогенеза; редко — азооспермия, олигоспермия; неизвестно — атрофия яичек, бесплодие.* Следует избегать зачатия детей во время терапии и в течение 6 мес после и использовать эффективные методы контрацепции в этот период***
Антипсихотические препараты
51		Бутирофеноны	Нарушение сперматогенеза и подвижности сперматозоидов. Влияние обратимое [2]	Нет указаний
52		Кветиапин	Орхит [5]	Нет указаний
Анестетики
53		Галотан	Нарушение подвижности сперматозоидов [2]	Нет указаний
Противорвотные препараты
54		Метоклопрамид	Эректильная дисфункция [2]	Сексуальная дисфункция, приапизм*
Антиаритмические средства
55		Амиодарон	Эпидидимит [5, 38]	Очень редко — эпидидимит, импотенция; частота неизвестна — снижение либидо*
Противоопухолевые средства
56	Бусульфан		Повреждение сперматозоидов и тканей яичек, азооспермия, атрофия яичек [5, 17, 29, 39]	Очень часто — стерильность, азооспермия, атрофия яичек у мужчин; очень редко — гинекомастия*
57	Хлорамбуцил		Азооспермия [5, 17, 29, 40]	Азооспермия*
58	Дабрафениб		Нарушение сперматогенеза, снижение количества сперматозоидов [5]	Нет указаний
59	Дегареликс		Атрофия яичек [5]	Часто — атрофия яичек, эректильная дисфункция, болезненность яичек, гинекомастия; нечасто — болезненность яичек, расстройство семяизвержения*
60	Флударабин		Повреждение сперматозоидов и тканей яичек [5, 17, 29]	Нет указаний
61	Меркаптопурин		Олигоспермия [5, 17, 29]	Очень редко — преходящая олигоспермия*
62	Метотрексат		Олигоспермия [5, 16, 17, 19, 29, 41, 42]; обратимое бесплодие [19]	Редко — преходящая олигоспермия; очень редко — нарушение сперматогенеза, импотенция, потеря либидо.* Препарат влияет на сперматогенез, может привести к снижению фертильности#
63	Прокарбазин		Азооспермия [5, 17, 29, 43]	Частота неизвестна — азооспермия*. Есть риск возникновения необратимой азооспермии и стерильности; во время лечения и в течение 3 мес после использовать эффективные методы контрацепции#
64	Трипторелин		Азооспермия [44]; атрофия яичек [5]; снижение уровня тестостерона [45]	Очень часто — эректильная дисфункция (включая отсутствие и расстройство эякуляции); часто — тазовая боль; нечасто — гинекомастия, атрофия яичек, боль в яичках*
65	Винбластин		Азооспермия [46, 5]; подавление подвижности сперматозоидов [47]	Азооспермия*
66	Винорелбин		Повреждение сперматозоидов [5]	Влияние на фертильность: возможна необратимая потеря фертильности. Рекомендована консервация спермы до начала лечения#
67	Мелфалан		Длительная азооспермия [17, 29]	Возможно развитие азооспермии*
68	Ифосфамид		Часто азооспермия [17, 29]	Нарушение сперматогенеза, персистентная олигоспермия, азооспермия, бесплодие*
69	Цисплатин		Обратимая длительная азоспермия [17, 29]	Нарушение сперматогенеза и азооспермия.* Возможно развитие необратимого бесплодия. Рекомендована криоконсервация спермы до начала лечения***
70	Карбоплатин		Часто азоспермия [17, 29]	Частота неизвестна — азооспермия***
71	Оксалиплатин		Обратимая азооспермия [17, 29]	Возможно развитие необратимого бесплодия. Рекомендована криоконсервация спермы до начала лечения#
72	Дакарбазин		Длительное, возможно необратимое нарушение сперматогенеза [17, 29]	Нет указаний
73	Фторурацил		Обратимое нарушение сперматогенеза, хромосомные абберации [17, 29]	Нечасто — обратимая азооспермия*
74	Гемцитабин		Нарушения гонад [17, 29]	Рекомендована контрацепция во время лечения и в течение 6 мес после, криоконсервация спермы, возможно бесплодие***
75	Иматиниб		Нарушение сперматогенеза, уменьшение подвижности сперматозоидов, тестикулярная дегенерация [17, 29]	Нечасто — эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, отек мошонки*
76	Этопозид		Обратимое нарушение сперматогенеза [17, 29]	Частота неизвестна — снижение фертильности.* Возможна необратимая потеря фертильности, рекомендации о сохранении спермы перед лечением***
77	Паклитаксел		Снижение фертильности, тестикулярная дегенерация [17, 29]	Возможный мутагенный эффект, возможное снижение фертильности, рекомендована криоконсервация спермы***
78	Доцетаксел		Тестикулярная дегенерация [17, 29]	Имеет генотоксическое действие, может нарушить мужскую фертильность, рекомендована криоконсервация спермы# ***
79	Эверолимус		Азоспермия или олигозооспермия [5]	Возможно отрицательное влияние на фертильность, азооспермия#. Риск развития мужского бесплодия***
Иммуносупрессивные средства
80	Сиролимус		Азооспермия [3, 5]; снижение фертильности [48]; ухудшение качества спермы [3, 16]; снижение уровня тестостерона; увеличение риска развития импотенции или бесплодия [3, 49]	Нет указаний
Противопаркинсонические средства
81		Прамипексол	Эпидидимит, орхит [5]	Нет указаний
Сердечно-сосудистые средства
82		Бозентан	Снижение количества сперматозоидов [5]	Может снижать количество сперматозоидов, уменьшает концентрацию спермы, нельзя исключить риск негативного влияния на сперматогенез#
Ингибиторы ФДЭ-5
83		Тадалафил	Снижение концентрации сперматозоидов [5]; снижение подвижности сперматозоидов [50]; отсутствие воздействия на сперматогенез в плацебо-контролируемом исследовании [51]	Нечасто — длительная эрекция; редко — приапизм*
Альфа-адреноблокаторы
84		Алфузозин, доксазозин, празозин, силодозин, тамсулозин, теразозин, урапидил, ницерголин, пророксан, фентоламин	Нарушения эякуляции [6, 29]; снижение либидо [29]; снижение количества сперматозоидов [3, 6]; снижение подвижности сперматозоидов [3]	Очень часто — ретроградная эякуляция, анэякуляция; нечасто — снижение либидо, импотенция; очень редко — приапизм*

Примечание. * — указания в разделе ИМП Побочное действие; ** — указания в разделе ИМП Нежелательные реакции; *** — указания в разделе ИМП Особые указания; # — указания в разделе ИМП Фертильность. ИМП — инструкция по медицинскому применению; МНН — международное непатентованное наименование; ТЦА — трициклические антидепрессанты; СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; ФДЭ-5 — фосфодиэстераза 5-го типа.

Как видно из представленной таблицы, угнетение мужской фертильности может быть связано с использованием самых разных лекарственных препаратов, нашедших широкое применение в клинической практике. Механизмы этого нежелательного побочного эффекта могут быть настолько различны, что предполагать или отвергать заранее репродуктивную токсичность лекарства не представляется возможным. Так, Е.В. Ших и соавт. предлагают классифицировать ЛС на четыре группы:

— ЛС с прямым токсическим действием на сперматогенез (обратимым и необратимым);

— ЛС, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию сперматогенеза;

— ЛС, влияющие на либидо, эякуляцию и эрекцию;

— ЛС, влияющие на способность сперматозоидов оплодотворять яйцеклетку (например, вызывающие дефекты акросомы) [29].

Однако следует заметить, что репродуктивная токсичность одного ЛС может быть реализована с участием разных механизмов. Некоторые ЛС вмешиваются и в гипоталамо-гипофизарную регуляцию, и оказывают прямое спермицидное действие [3].

При составлении обзора мы обращались к специализированным международным базам данных [5, 52]. Так, большой практический интерес представляет VigiAccess — глобальная база данных о побочных реакциях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно обновляемая, которая поддерживается Центром мониторинга Уппсалы (Уппсала, Швеция), сотрудничающим с центром ВОЗ по международному мониторингу ЛС. Однако несмотря на то, что информация собирается более чем в 110 странах и охватывает более 100 000 различных ЛС, эта база является только хранилищем индивидуальных отчетов о безопасности и случаев (ICSR), собранных национальными органами по контролю над лекарствами. На основании этой информации невозможно судить о риске развития НР. Например, рассмотрим сообщения о популярном антибиотике азитромицине. VigiAccess [52] содержит 75 349 записей о побочных реакциях, связанных с применением азитромицина, и только 360 из них посвящены реакциям со стороны репродуктивной системы. Из них: penis disorder (11), erectile dysfunction (13), testicular pain (5), prostatic disorder (4), prostatitis (4), gynaecomastia (3), ejaculation disorder (3), ejaculation failure (3), erection increased (3). Таким образом, можно судить лишь об относительном риске НР: так, относительная вероятность развития репродуктивной, а не иной токсичности при использовании азитромицина составляет 0,48%, при этом наиболее вероятны какие-либо заболевания пениса с эректильной дисфункцией. Для сравнения: о препарате джозамицин опубликовано 1364 записи, 3 (0,22%) из которых посвящены репродуктивной токсичности и касаются женского здоровья. Ценность этой информации ограничивается возможностью сравнения и выбора более безопасной для конкретного пациента альтернативы, однако информация является доступной при проведении тщательного анализа.

Обсуждение

Проблема лекарственно-индуцированных нарушений мужской фертильности очень важна для безопасного использования лекарств, но на сегодняшний день изучена явно недостаточно. Целый ряд методологических трудностей, таких как ограниченность масштаба предрегистрационных исследований и относительная ценность пострегистрационных исследований, пока не позволяют надеяться на очевидное и универсальное решение, а также радикальное улучшение ситуации, связанное с проблемой оценки развития лекарственной инфертильности. В этих условиях не выглядит убедительной попытка решать вызываемые ЛС разнообразные проявления нарушений мужской репродуктивной функции с помощью исключительно корректоров эректильных нарушений. Мы считаем, что проблема заслуживает не только тщательного мониторинга, но и разнообразия решений, основанных на клинических доказательствах.

Некоторые авторы [35, 53—55] в своих обзорных работах обращают внимание на показанную в отдельных исследованиях эффективность препаратов витаминов D и E, аскорбиновой и фолиевой кислот, глутатиона, коэнзима Q10, аденозинтрифосфата, L-карнитина, селена и цинка. Авторы обзоров при этом отмечают, что эффективность описываемых воздействий доказана недостаточно убедительно, и сообщают о невысоком уровне доказательности полученных результатов в экспериментах на животных по сравнению с исследованиями у человека [3, 56]. В самом деле, перечисленные средства традиционно рассматриваются как способные корректировать метаболические и оксидативные нарушения. Если нарушение фертильности связано с этими процессами, целесообразно использовать указанный потенциал коррекции. Есть мнение, что антиоксиданты неэффективны у мужчин, снижение фертильности у которых не вызвано окислительным стрессом [3].

Заключение

В заключение считаем необходимым отметить возможные направления работы по предотвращению и коррекции лекарственно-индуцированной инфертильности у пациентов мужского пола.

Следует как можно раньше вносить изменения в инструкции по медицинскому применению при появлении убедительной постмаркетинговой информации о репродуктивной токсичности.

При назначении курсового лечения потенциально опасных лекарственных средств следует учитывать характер репродуктивной токсичности (обратимый/необратимый) и своевременно давать соответствующие рекомендации о репродуктивном поведении и планировании семьи с учетом периода восстановления нарушенных функций.

При комбинированной лекарственной терапии необходимо учитывать потенциал суммирования и потенцирования токсических эффектов, в ряде случаев предлагать более безопасные альтернативы, например, использовать средства, обладающие способностью повысить мужскую фертильность, применять их не только для коррекции уже диагностированных нарушений, но и для профилактики нежелательных для репродуктивной системы реакций в качестве протекторов для предотвращения возможных нарушений.

Применение микроэлементов и витаминных препаратов относится к разряду неспецифического воздействия на показатели мужской фертильности.

По нашему мнению, не отказываясь от неспецифических фармакологических возможностей, следует вести поиск и более целенаправленных воздействий. Так, применение комбинированного лекарственного препарата простаты экстракт + цинка аргинил-глицинат в контролируемых клинических исследованиях показало свою эффективность в отношении положительного влияния на фертильные свойства эякулята [57—59].

Так, на фоне преформированных нарушений спермограммы, обусловленных хроническим воспалением предстательной железы и мочевыводящих путей, курсовое применение препарата простаты экстракт + цинка аргинил-глицинат дигидрохлорид способствовало улучшению количественных и морфофункциональных показателей сперматозоидов, а также физико-химических свойств спермоплазмы и уменьшению количества антиспермальных антител. Это означает, что препарат обладает поливалентной активностью в отношении практически всех форм сперматогенной инфертильности. Полученные к настоящему времени результаты уже позволяют оценивать эту комбинацию как удачную и обсуждать ее потенциал для коррекции и профилактики лекарственно-индуцированных нарушений мужской фертильности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Апрятина В.А.

Сбор и обработка материала — Апрятина В.А.

Написание текста — Яковлев И.Б., Петленко С.В., Апрятина В.А.

Редактирование — Апрятина В.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Государственный реестр лекарственных средств. Ссылка активна на 04.02.22. https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
Лекарство, алкоголь и курение — реальность факторов риска. Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучение. 2014; 3(5):72-76.
Semet M, Paci M, Saïas-Magnan J, Metzler-Guillemain C, Boissier R, Lejeune H, Perrin J. The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology. 2017;5(4):640-663. https://doi.org/10.1111/andr.12366
Ulstein M, Netto N, Leonard J, Paulsen CA. Changes in sperm morphology in normal men treated with danazol and testosterone. Contraception. 1975;12(4):437-444. https://doi.org/10.1016/0010-7824(75)90079-7
Ding J, Shang X, Zhang Z, Jing H, Shao J, Fei Q, Rayburn ER, Li H. FDA-approved medications that impair human spermatogenesis. Oncotarget. 2017;8(6):10714-10725. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12956
Максименя Г.Г., Мятников А.С. Неблагоприятные действия лекарственных препаратов на фертильность мужчин. Медицинский журнал. 2016;58(4):60-67.
Nilsson A, Nilsson S. Testicular germ cell tumors after clomiphene therapy for subfertility. The Journal of Urology. 1985;134(3):560-562. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)47294-6
Amory JK, Wang C, Swerdloff RS, Anawalt BD, Matsumoto AM, Bremner WJ, Walker SE, Haberer LJ, Clark RV. Effect of 5alpha-reductase inhibition by dutasteride and finasteride on sperm parameters and serum hormones in healthy men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92(5):1659-1665. https://doi.org/10.1210/jc.2006-2203
Mayer C, Adam M, Walenta L, Schmid N, Heikelä H, Schubert K, Flenkenthaler F, Dietrich KG, Gruschka S, Arnold GJ, Fröhlich T, Schwarzer JU, Köhn FM, Strauss L, Welter H, Poutanen M, Mayerhofer A. Insights into the role of androgen receptor in human testicular peritubular cells. Andrology. 2018;6(5):756-765. https://doi.org/10.1111/andr.12509
Schürmeyer T, Knuth UA, Belkien L, Nieschlag E. Reversible azoospermia induced by the anabolic steroid 19-nortestosterone. Lancet. 1984;8374(1):417-420. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(84)91752-5
Drobnis EZ, Nangia AK. Psychotropics and Male Reproduction. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2017;1034:63-101. https://doi.org/10.1007/978-3-319-69535-8_8
Hendrick V, Gitlin M, Altshuler L, Korenman S. Antidepressant medications, mood and male fertility. Psychoneuroendocrinology. 2000;25(1):37-51. https://doi.org/10.1016/s0306-4530(99)00038-4
Tanrikut C, Feldman AS, Altemus M, Paduch DA, Schlegel PN. Adverse effect of paroxetine on sperm. Fertility and Sterility. 2010; 94(3):1021-1026. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.04.039
Waldinger MD, Hengeveld MW, Zwinderman AH, Olivier B. Effect of SSRI antidepressants on ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study with fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and sertraline. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1998;18(4):274-281. https://doi.org/10.1097/00004714-199808000-00004
Husain AM, Carwile ST, Miller PP, Radtke RA. Improved sexual function in three men taking lamotrigine for epilepsy. Southern Medical Journal. 2000;93(3):335-336.
Drobnis EZ, Nangia AK. Immunosuppressants and Male Reproduction. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2017;1034: 179-210. https://doi.org/10.1007/978-3-319-69535-8
Винокуров А.А., Новичкова Г.А., Румянцев А.Г. Профилактика мужского бесплодия при лечении опухолей. Проблемы и решения. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015;2(4):42-50. https://doi.org/10.17650/2311-1267-2015-2-4-42-50
Ondrizek RR, Chan PJ, Patton WC, King A. An alternative medicine study of herbal effects on the penetration of zonafree hamster oocytes and the integrity of sperm deoxyribonucleic acid. Fertility and Sterility. 1999;71(3):517-22. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(98)00476-2
Millsop JW, Heller MM, Eliason MJ, Murase JE. Dermatological medication effects on male fertility. Dermatologic Therapy. 2013; 26(4):337-346. https://doi.org/10.1111/dth.12069
Vawda AI, Davies AG. An investigation into the effects of ketoconazole on testicular function in Wistar rats. Acta Endocrinologica. 1986;111(2):246-251. https://doi.org/10.1530/acta.0.1110246
Bairy KL, Kumar G, Rao Y. Effect of acyclovir on the sperm parameters of albino mice. Indian Journal of Physiology and Pharmacology. 2009;53(4):327-333.
Movahed M, Sadrkhanlou D, Ahmadi A, Vahid Nejati V, Zamani Z. Effect of Purine Nucleoside Analogue-Acyclovir on The Sperm Parameters and Testosterone Production in Rats. International Journal of Fertility and Sterility. 2013;7(1):49-56.
Pecou, S, Moinard N, Walschaerts M, Pasquier C, Daudin M, Bujan L. Ribavirin and pegylated interferon treatment for hepatitis C was associated not only with semen alterations but also with sperm deoxyribonucleic acid fragmentation in humans. Fertility and Sterility. 2009;91(3):933.e17-22. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.07.1755
Narayana K, D’Souza UJ, Narayan P, Kumar G. The antiviral drug ribavirin reversibly affects the reproductive parameters in the male Wistar rat. Folia Morphologica. 2005;64(2):65-71.
McLeroth P, Paduch DA, Abt M, Hughes R, Moore S, Mudie N. Effects of valganciclovir on spermatogenesis in renal transplant patients — results of a multicenter prospective nonrandomized study. Transplant International. 2020;33(3):310-320. https://doi.org/10.1111/tri.13558
Wong PY, Lau SK, Fu WO. Antifertility effects of some sulphonamides and related compounds and their accumulation in the epididymides of male rats. Journal of Reproduction and Fertility. 1987; 81(1):259-267. https://doi.org/10.1530/jrf.0.0810259
Khaki A, Novin MG, Khaki AA, Nouri M, Sanati E, Nikmanesh M. Comparative study of the effects of gentamicin, neomycin, streptomycin and ofloxacin antibiotics on sperm parameters and testis apoptosis in rats. Pakistan Journal of Biological Sciences: PJBS. 2008; 11(13):1683-1689. https://doi.org/10.3923/pjbs.2008.1683.1689
Hargreaves CA, Rogers S, Hills F, Rahman F, Howell RJ, Homa ST. Effects of co-trimoxazole, erythromycin, amoxycillin, tetracycline and chloroquine on sperm function in vitro. Human Reproduction. 1998;13(7):1878-1886. https://doi.org/10.1093/humrep/13.7.1878
Ших Е.В., Махова А.А., Мандыч Д.В. Влияние лекарственных средств на мужскую фертильность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018.
Perez-Garcia LF, Dolhain RJEM, Vorstenbosch S, Bramer W, van Puijenbroek E, Hazes JMW, Te Winkel B. The effect of paternal exposure to immunosuppressive drugs on sexual function, reproductive hormones, fertility, pregnancy and offspring outcomes: a systematic review. Human Reproduction Update. 2020;26(6):961-1001. https://doi.org/10.1093/humupd/dmaa022
Toovey S, Hudson E, Hendry WF, Levi AJ. Sulphasalazine and male infertility: reversibility and possible mechanism. Gut. 1981;22(6): 445-451. https://doi.org/10.1136/gut.22.6.445
Кульчавеня Е.В., Осадчий А.В. Влияние сперматопротективной терапии на показатели эякулята у больных туберкулезом предстательной железы. Journal of Siberian Medical Sciences. 2015;6:21.
Kanwar U, Anand RJ, Sanyal SN. The effect of nifedipine, a calcium channel blocker, on human spermatozoal functions. Contraception. 1993;48(5):453-470. https://doi.org/10.1016/0010-7824(93)90135-t
Goodwin LO, Leeds NB, Hurley I, Mandel FS, Pergolizzi RG, Benoff S. Isolation and characterization of the primary structure of testis-specific L-type calcium channel: implications for contraception. Molecular Human Reproduction. 1997;3(3):255-268. https://doi.org/10.1093/molehr/3.3.255
Agarwal A, Prabakaran SA, Said TM. Prevention of oxidative stress injury to sperm. Journal of Andrology. 2005;26(6):654-660. https://doi.org/10.2164/jandrol.05016
Smarr MM, Kannan K, Chen Z, Kim S, Buck Louis GM. Male urinary paracetamol and semen quality. Andrology. 2017;5(6):1082-1088. https://doi.org/10.1111/andr.12413
Hamed SA. Sexual Dysfunctions Induced by Pregabalin. Clinical Neuropharmacology. 2018;41(4):116-122. https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000286
Sakr SA, Zoil Mel-S, El-Shafey SS. Ameliorative effect of grapefruit juice on amiodarone-induced cytogenetic and testicular damage in albino rats. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine. 2013;3(7):573-579. https://doi.org/10.1016/S2221-1691(13)60116-1
Jackson H, Fox BW, Craig AW. The effect of alkylating agents on male rat fertility. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 1959;14(2):149-157. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1959.tb01375.x
Callis L, Nieto J, Vila A, Rende J. Chlorambucil treatment in minimal lesion nephrotic syndrome: a reappraisal of its gonadal toxicity. The Journal of Pediatrics. 1980;97(4):653-656. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(80)80035-7
Padmanabhan S, Tripathi DN, Vikram A, Ramarao P, Jena GB. Cytotoxic and genotoxic effects of methotrexate in germ cells of male Swiss mice. Mutation Research. 2008;655(1-2):59-67. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2008.07.003
Sussman A, Leonard JM. Psoriasis, methotrexate, and oligospermia. Archives of Dermatology. 1980;116(2):215-217.
Da Cunha MF, Meistrich ML, Fuller LM, Cundiff JH, Hagemeister FB, Velasquez WS, McLaughlin P, Riggs SA, Cabanillas FF, Salvador PG. Recovery of spermatogenesis after treatment for Hodgkin’s disease: limiting dose of MOPP chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 1984;2(6):571-577. https://doi.org/10.1200/JCO.1984.2.6.571
Bouchard P, Garcia E. Influence of testosterone substitution on sperm suppression by LHRH agonists. Hormone Research. 1987; 28(2-4):175-180. https://doi.org/10.1159/000180942
Keating GM. Triptorelin embonate (6-month formulation). Drugs. 2010;70(3):347-353. https://doi.org/10.2165/11202230-000000000-00000
Jagetia GC, Krishnamurthy H, Jyothi P. Evaluation of cytotoxic effects of different doses of vinblastine on mouse spermatogenesis by flow cytometry. Toxicology. 1996;112(3):227-236. https://doi.org/10.1016/0300-483x(96)03402-6
Hong CY, Chiang BN, Ku J, Wu P. Screening the in vitro sperm-immobilizing effect of some anticancer drugs. Human Toxicology. 1985;4(4):461-464. https://doi.org/10.1177/096032718500400412
Zuber J, Anglicheau D, Elie C, Bererhi L, Timsit MO, Mamzer-Bruneel MF, Ciroldi M, Martinez F, Snanoudj R, Hiesse C, Kreis H, Eustache F, Laborde K, Thervet E, Legendre C. Sirolimus may reduce fertility in male renal transplant recipients. American Journal of Transplantation. 2008;8(7):1471-1479. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2008.02267.x
Huyghe E, Zairi A, Nohra J, Kamar N, Plante P, Rostaing L. Gonadal impact of target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) in male patients: an overview. Transplant International. 2007; 20(4):305-311. https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2006.00423.x
Pomara G, Morelli G, Canale D, Turchi P, Caglieresi C, Moschini C, Liguori G, Selli C, Macchia E, Martino E, Francesca F. Alterations in sperm motility after acute oral administration of sildenafil or tadalafil in young, infertile men. Fertility and Sterility. 2007; 88(4):860-865. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.12.019
Hellstrom WJ, Gittelman M, Jarow J, Steidle C, McMurray J, Talley D, Watts S, Mitchell CL, McGill JM. An evaluation of semen characteristics in men 45 years of age or older after daily dosing with tadalafil 20mg: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, 9-month study. European Urology. 2008;53(5): 1058-1065. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2007.09.046
База данных ВОЗ о побочных эффектах. Ссылка активна на 04.02.22. https://www.vigiaccess.org/
Buhling K, Schumacher A, Eulenburg CZ, Laakmann E. Influence of oral vitamin and mineral supplementation on male infertility: a meta-analysis and systematic review. Reproductive Biomedicine Online. 2019;39(2):269-279. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.099
Vishvkarma R, Alahmar AT, Gupta G, Rajender S. Coenzyme Q10 effect on semen parameters: Profound or meagre? Andrologia. 2020;52(6):e13570. https://doi.org/10.1111/and.13570
Cito G, Cocci A, Micelli E, Gabutti A, Russo GI, Coccia ME, Franco G, Serni S, Carini M, Natali A. Vitamin D and Male Fertility: An Updated Review. The World Journal of Men’s Health. 2020;38(2): 164-177. https://doi.org/10.5534/wjmh.190057
De Angelis C, Galdiero M, Pivonello C, Garifalos F, Menafra D, Cariati F, Salzano C, Galdiero G, Piscopo M, Vece A, Colao A, Pivonello R. The role of vitamin D in male fertility: A focus on the testis. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 2017;18(3):285-305. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9425-0
Боровец С.Ю., Рыбалов М.А., Горбачев А.Г., Аль-Шукри С.Х. Влияние препарата Простатилен® АЦ на фрагментацию ДНК сперматозоидов при лечении пациентов с хроническим абактериальным простатитом и сопутствующими нарушениями репродуктивной функции. Андрология и генитальная хирургия. 2017;18(3):54-58. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2017-18-3-54-58
Жуков О.Б., Евдокимов В.В., Брагина Е.Е. Улучшение качества жизни и морфофункциональных характеристик сперматозоидов у мужчин с хроническим абактериальным простатитом и программы прегравидарной подготовки к отцовству. Андрология и генитальная хирургия. 2017;18(1):102-108. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2017-18-1-102-108
Яковлев И.Б., Теплых С.В., Рыбалов М.А., Боровец С.Ю., Василюк В.Б., Фарапонова М.В., Краснов А.А., Петленко С.В., Апрятина В.А. Влияние препарата Простатилен АЦ на уровень фрагментации ДНК сперматозоидов и антиоксидантную активность спермоплазмы у пациентов с бесплодием. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(2):11-15. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-2-11-15