Эффективность переноса свежих эмбрионов в циклах вспомогательных репродуктивных технологий при замене триггера финального созревания ооцитов

Читать метаданные

Одним из преимуществ протокола овариальной стимуляции с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ) у пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников является возможность использовать в качестве триггера финального созревания ооцитов агонист ГнРГ (аГнРГ). При этом наблюдается выраженный дефект лютеиновой фазы (ЛФ), что может приводить к снижению частоты наступления беременности (ЧНБ). Возможным способом нивелирования такого негативного эффекта является «американский» подход к поддержке ЛФ (сочетание высоких доз прогестерона и эстрогенов).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить эффективность переноса свежих эмбрионов в циклах вспомогательных репродуктивных технологий с заменой триггера и применением «американского» подхода к поддержке ЛФ на основании оценки таких клинических результатов, как ЧНБ, частота рождения живых детей и невынашивание беременности.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включены пациентки, проходившие циклы ВРТ в АО «МЦРМ» в 2018 г. Проведен ретроспективный анализ эффективности переноса свежих эмбрионов в циклах овариальной стимуляции с антГнРГ и заменой финального триггера созревания ооцитов и использования высоких доз прогестерона в сочетании с эстрогенами («американский» подход при поддержке ЛФ). В качестве конечных исходов оценивали частоту наступления клинической беременности (по наличию плодного яйца при ультразвуковом исследовании через 3 нед после переноса эмбрионов в полость матки), частоту прогрессирующих беременностей (по наличию эмбриона с сердцебиением через 5 нед после переноса эмбрионов), частоту рождения живых детей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведен анализ медицинской документации по циклам ВРТ у 111 пациенток в возрасте от 18 до 40 лет. Для стимуляции использовали препараты рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона или мочевых гонадотропинов, в качестве триггера — Трипторелин 0,2 мг подкожно. В поддержке ЛФ применяли микронизированный Прогестерон 600 мг+Дидрогестерон 60 мг/сут (Прогестерон масляный раствор 1% 2,0 мл внутримышечно). Эстрогены от 2 до 6 мг/сут назначали в зависимости от толщины эндометрия в день введения триггера (Эстрадиола валерат). Перенос эмбрионов в 77,4% случаев осуществляли на стадии бластоцисты, в 22,6% — морулы. Количество перенесенных эмбрионов в среднем составило 1,5±0,05. Ни в одном случае не зарегистрирован синдром гиперстимуляции яичников. ЧНБ составила 40,5%, частота прогрессирующей беременности — 31,5%, частота рождения живых детей — 76,9% (на количество клинических беременностей).

ВЫВОДЫ

Перенос свежих эмбрионов после замены триггера финального созревания ооцитов при применении «американского» подхода к поддержке лютеиновой фазы представляется эффективным в отношении основных исходов вспомогательных репродуктивных технологий. В ряде случаев (при невозможности сегментирования цикла) такой подход может применяться, но для рекомендации такой схемы более широкому кругу пациентов необходимы дальнейшие проспективные исследования.

Ключевые слова:

профилактика СГЯ

поддержка лютеиновой фазы

прогестерон

агонист ГнРГ

перенос эмбрионов

Авторы:

Денисова В.М.

АО «Международный центр репродуктивной медицины»

Исакова Э.В.

АО «Международный центр репродуктивной медицины»

ORCID: 0000-0003-4462-6606

Дата поступления:

15.08.2020

Дата принятия в печать:

24.10.2020

Список литературы:

Mourad S, Brown J, Farquhar C. Interventions for the prevention of OHSS in ART cycles: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;1(1):CD012103. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012103.pub2
Kolibianakis EM, Schultze-Mosgau A, Schroer A, van Steirteghem A, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G. A lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of HCG in patients undergoing IVF with GnRH antagonists. Human Reproduction. 2005;20(10): 2887-2892. https://doi.org/10.1093/humrep/dei150
Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Westergaard LG, Yding Andersen C. 1,500 IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study. Fertility and Sterility. 2010;93(3): 847-854. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.12.042
Humaidan P, Engmann L, Benadiva C. Luteal phase supplementation after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger in fresh embryo transfer: The American versus European approaches. Fertility and Sterility. 2015;103(4):879-885. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.01.034
Ovarian Stimulation TEGGO, Bosch E, Broer S, Griesinger G, Grynberg M, Humaidan P, Kolibianakis E, Kunicki M, La Marca A, Lainas G, Le Clef N, Massin N, Mastenbroek S, Polyzos N, Sunkara SK, Timeva T, Töyli M, Urbancsek J, Vermeulen N, Broekmans F. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Human Reproduction Open. 2020(2):hoaa009. https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa009
Alyasin A, Mehdinejadiani S, Ghasemi M. GnRH agonist trigger versus hCG trigger in GnRH antagonist in IVF/ICSI cycles: A review article. International Journal of Reproductive Biomedicine. 2016; 14(9):557-566.
Регистр ВРТ. Отчет за 2017 г. СПб. 2019.
De Geyter C, Calhaz-Jorge C, Kupka MS, Wyns C, Mocanu E, Motrenko T, Scaravelli G, Smeenk J, Vidakovic S, and Goossens V. ART in Europe, 2015: results generated from European registries by ESHRE. Human Reproduction Open. 2020;1:hoz038. https://doi.org/10.1093/hropen/hoz038
Roque M, Valle M, Guimarães F, Sampaio M, Geber S. Cost-Effectiveness of the Freeze-All Policy. JBRA Assisted Reproduction. 2015;19(3):125-130. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20150028

Закрыть метаданные

Использование протокола овариальной стимуляции с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ) показало явное преимущество у пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), поскольку позволяет использовать в качестве триггера финального созревания ооцитов агонист ГнРГ (аГнРГ), тем самым снижая риск развития СГЯ [1]. Однако при замене триггера наблюдается более выраженный дефект лютеиновой фазы (ЛФ) стимулированного цикла, что может приводить к снижению эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2, 3]. Одним из возможных способов нивелирования такого негативного эффекта на ЛФ является применение так называемого американского подхода к поддержке ЛФ [4]. В практике при замене триггера финального созревания ооцитов чаще применяется тактика «freeze all» (криоконсервация эмбрионов и сегментирование цикла), однако в ряде случаев такой подход не может быть предпочтительным в силу различных причин (например, при невозможности пациентки приехать из другого региона для проведения цикла переноса размороженных эмбрионов). В таких ситуациях выбор тактики поддержки ЛФ стимулированного цикла представляется актуальным.

Цель исследования — оценить эффективность переноса свежих эмбрионов в циклах вспомогательных репродуктивных технологий с заменой триггера и применением «американского» подхода к поддержке ЛФ на основании оценки таких клинических результатов, как ЧНБ, частота рождения живых детей и невынашивания беременности.

Материал и методы

Дизайн исследования

Обсервационное, одноцентровое, ретроспективное, сплошное, неконтролируемое исследование.

Критерии включения в исследование: пациентки с бесплодием, проходившие лечение методами ВРТ (экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида — ИКСИ), которым для овариальной стимуляции применяли протокол с антГнРГ и в качестве триггера финального созревания ооцитов использовали аГнРГ с последующим переносом свежих эмбрионов в полость матки. Критерии исключения: другой протокол овариальной стимуляции, неполучение собственных ооцитов при трансвагинальной пункции яичников, тактика «freeze-all».

Условия проведения

Исследование проведено в АО «Международный центр репродуктивной медицины», Санкт-Петербург, Россия.

Продолжительность исследования

Проведен анализ амбулаторных карт пациенток, проходивших лечение бесплодия методами ВРТ в 2018 г., анализ конечных точек исследования (исходов наступивших беременностей) проводили в 2020 г.

Описание медицинского вмешательства

Для овариальной стимуляции использовали препараты гонадотропинов (рекомбинантных или высокоочищенных мочевых), которые вводили ежедневно подкожно или внутримышечно, стартовую дозу препаратов для стимуляции определяли индивидуально в зависимости от овариального резерва, антропометрических показателей, данных о предыдущих стимуляциях (при их наличии). Для десенситизации гипофиза использовали препараты антГнРГ (Ганиреликс или Цетрореликс в дозе 0,25 мкг/сут подкожно). В качестве триггера финального созревания ооцитов использовали аГнРГ (Трипторелин) в дозе 0,2 мг подкожно за 35—36 ч до трансвагинальной пункции яичников. Поддержку ЛФ начинали с вечера дня пункции — микронизированный Прогестерон 600 мг/сут+Дидрогестерон 60 мг/сут (или масляный раствор Прогестерона 1% 2,0 внутримышечно). Эстрогены назначали в зависимости от толщины эндометрия на день назначения триггера (Эстрадиола валерат) от 2 до 6 мг/сут внутрь. Перенос эмбрионов осуществляли на 4—5-е сутки культивирования. Диагностику беременности проводили через 12—14 сут после переноса эмбрионов в полость матки по уровню хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в крови. Диагноз клинической беременности устанавливали при наличии по данным ультразвукового исследования плодного яйца через 20—21 сут после переноса эмбрионов.

Основной исход исследования

В качестве основного исследования оценивали частоту наступления клинической беременности (в проценте на перенос эмбрионов).

Дополнительные исходы исследования

В качестве дополнительных исходов исследования оценивали частоту рождения живых детей, невынашивания беременности и других исходов беременностей (эктопические беременности, акушерские осложнения).

Методы регистрации исходов

Для регистрации основного исхода исследования использовали определение уровня ХГЧ в крови или моче, результаты ультразвукового исследования. Для оценки дальнейшего течения беременности использовали данные ультразвуковых исследований, проведенных при беременности, информацию, полученную при телефонном опросе пациенток. Вся информация фиксировалась в медицинской информационной системе в электронных картах больных.

Этическая экспертиза

Ввиду ретроспективного характера исследования, представлявшего собой анализ данных медицинской документации, этическая экспертиза не проводилась.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывали.

Методы статистического анализа данных: а) для анализа результатов исследования применяли программу Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», США); б) формат представления количественных данных числовой; в) использовали средства описательной статистики.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Проведен анализ амбулаторных карт и карт дневного стационара 111 пациенток в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст 29,5±0,4 года) с индексом массы тела от 17,5 до 37,3 кг/м² (в среднем 23,1±0,4 кг/м²). Выявлены следующие причины бесплодия: ановуляторное бесплодие у 17 (15,3%) женщин, трубно-перитонеальное у 19 (17,1%), неуточненное у 5 (4%), женское бесплодие, связанное с мужскими факторами, у 39 (35,1%), другие формы у 8 (7,2%), у остальных 23 пациенток сочетанные формы бесплодия.

По исходным характеристикам пациенток (на основании оценки анамнеза, базального уровня гонадотропинов, пролактина, уровней антимюллерова гормона, тиреоидных гормонов в крови, определенных на 2-й день менструального цикла до начала овариальной стимуляции, количества антральных фолликулов в яичниках по данным ультразвукового исследования) установлено, что все пациентки имели нормальный овариальный резерв, не выявлены больные с декомпенсированной эндокринной патологией.

Для проведения овариальной стимуляции использовали препараты рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона или мочевых гонадотропинов. Стартовая доза гонадотропинов колебалась от 150 до 300 МЕ/сут, в среднем составила 165±2,7 МЕ/сут. Суммарная доза гонадотропинов, использованных для стимуляции, составила от 850 до 2700 МЕ (в среднем 1460±33,4 МЕ).

Количество полученных ооцит-кумулюсных комплексов в среднем 19,5±0,7 (от 5 до 41), «зрелых» ооцитов (MII) 14,1±0,6 (от 2 до 37). В 46 (41,4%) случаях оплодотворение проведено методом ЭКО, в 65 (58,6%) — ИКСИ. При оценке оплодотворения (2PN 2PB) в среднем количество зигот составило 11,3±0,5 (от 1 до 27). Перенос эмбрионов в большинстве (77,4%) случаев осуществляли на стадии бластоцисты, в 25 случаях из 111 — морулы. Количество перенесенных эмбрионов составило в среднем 1,5±0,05. Все переносы осуществлены без проведения преимплантационного генетического тестирования.

Толщина эндометрия в день назначения триггера составляла от 6 до 15 мм (в среднем 9,4±0,2 мм), в день переноса эмбрионов — от 7 до 16 мм (в среднем 10,2±0,2 мм).

Основные результаты исследования

Частота наступления клинической беременности (на перенос) составила 40,5%. В настоящий момент известен исход 39 беременностей из 45. Частота прогрессирующей беременности на перенос достигла 31,5% (35 беременностей из 111 переносов), в расчете на клиническую беременность данный показатель равнялся 77,8%.

Дополнительные результаты исследования

Основные данные об исходах беременности приведены в таблице.

Исходы беременности у пациенток обеих групп

Исход	Количество	% (от общего количества клинических беременностей)
Эктопическая беременность	1	2,5
Потери беременности в I триместре	8	20
Роды	30	76,9

Анализ причин потерь беременности в I триместре провести не удалось, поскольку ни в одном случае не выполнено кариотипирование абортивного материала. Известно, что в 3 из 8 случаев невынашивания была неразвивающаяся беременность, в 5 — самопроизвольное патологическое прерывание беременности на раннем сроке.

Многоплодные беременности составили 17,8%. Родами закончились 30 беременностей из 39, срочными из них были 25, преждевременными (в срок после 28 нед беременности) — 5.

Таким образом, частота рождения живых детей составила 27% (на перенос) и 76,9% (в расчете на клиническую беременность).

Оперативное родоразрешение (путем кесарева сечения) проведено у 19 (63,3%) из 30 пациенток, роды через естественные родовые пути — у 11 (36,7%). Из осложнений беременности отмечены тазовое предлежание плода у 1 пациентки, гестоз — у 2.

Нежелательные явления

Нежелательных явлений не было.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Перенос свежих эмбрионов после замены триггера финального созревания ооцитов на аГнРГ при применении «американского» подхода к поддержке ЛФ показал достаточно высокую эффективность в отношении частоты наступления клинической беременности (40,5%) и живорождения (27% в расчете на перенос эмбрионов и 76,9% — на клиническую беременность). При этом частота невынашивания беременности и эктопических беременностей в данной группе пациенток не отличалась от среднестатических показателей в программах ВРТ. Это может быть косвенным доказательством относительной эффективности и безопасности данной тактики.

Обсуждение основного результата исследования

Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), протокол овариальной стимуляции с антГнРГ является протоколом выбора для пациенток из группы риска по развитию СГЯ, и замена триггера финального созревания ооцитов с последующей стратегией «freeze-all» является предпочтительной для данной когорты больных [5]. Однако в тех же рекомендациях ESHRE упоминается возможность выполнения переноса свежих эмбрионов в этих ситуациях, но обязательно при условии усиленной поддержки ЛФ. Следует отметить, что во многих исследованиях с использованием болюсных доз ХГЧ в поддержке ЛФ после замены триггера отмечались случаи развития СГЯ [4, 6]. В связи с этим в своей клинической практике мы избрали тактику «американского» подхода к поддержке ЛФ при планировании переноса свежих эмбрионов после использования аГнРГ в качестве триггера.

Согласно имеющимся на сегодняшний день последним опубликованным данным регистра Общероссийской общественной организации «Российская ассоциация репродукции человека» [7], потеря клинической беременности после переноса свежих эмбрионов в 2017 г. составила 4503 (19,7%) случая из 22 814 клинических беременностей, частота родов — 16 163 (70,8%) из 22 814 беременностей. В отчете за 2015 г. ESHRE [8] приводит данные о 41 896 клинических беременностях после переноса свежих эмбрионов в циклах ЭКО и 32 163 (76,8%) родов, при оплодотворении методом ИКСИ количество клинических беременностей составило 95 944, из них 70 667 (73,7%) беременностей закончились родами. Таким образом, частота потери беременностей и родов в нашей группе не отличается от среднестатистических российских и европейских данных.

Актуальным является вопрос стоимости применения такого подхода в отношении живорождения по сравнению со стоимостью тактики «freeze all» и сегментацией цикла. Подобное исследование проведено в Бразилии, его результаты опубликованы в 2015 г., авторы пришли к выводу, что тактика «freeze all» имеет определенные ценовые преимущества [9]. Однако за конечную точку в этом исследовании принята прогрессирующая беременность 7—8 нед, а не живорождение, что не позволяет однозначно трактовать полученные результаты, поэтому требуется дальнейшее изучение данной проблемы в проспективных исследованиях. Кроме того, сложно сравнивать данные о финансовой составляющей, полученные в других странах, учитывая различные источники финансирования проводимых программ ВРТ, а также территориальные особенности России (удаленность проживания пациентов от клиники ВРТ).

Ограничения исследования

Ретроспективный характер исследования, отсутствие контрольной группы приводят к субъективной оценке полученных результатов и ограничивают возможности внедрения такого подхода в широкую клиническую практику.

Выводы

Перенос свежих эмбрионов после замены триггера финального созревания ооцитов при применении «американского» подхода к поддержке ЛФ стимулированного цикла с использованием высоких доз Прогестерона и добавлением эстрогенов представляется достаточно эффективным в отношении частоты наступления клинической беременности, прогрессирующей беременности и рождения живых детей. При этом не наблюдается осложнений в виде синдрома гиперстимуляции яичников, а частота таких осложнений, как невынашивание беременности в I триместре и эктопические беременности, не превышает среднестатистических показателей. Безусловно, для рекомендации такого подхода более широкому числу пациенток необходимы дальнейшие проспективные исследования. Однако в ряде случаев (например, при невозможности в силу различных обстоятельств сегментирования цикла) такой подход может быть применен.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Денисова В.М., Исакова Э.В.

Сбор и обработка материала — Денисова В.М.

Статистический анализ данных — Денисова В.М.

Написание текста — Денисова В.М.

Редактирование — Исакова Э.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.