Известно, что около 15% всех клинически подтвержденных беременностей заканчиваются самопроизвольным прерыванием [1], причем около 80% потерь беременности приходятся на I триместр. Несмотря на интенсивное развитие медицинской науки, расширяющей представления о патофизиологии ранних репродуктивных потерь, а также на появление широкого спектра диагностических и прогностических возможностей, лечебно-диагностическая стратегия ведения пациенток с угрожающим самопроизвольным выкидышем остается неизменной на протяжении многих десятилетий. Вероятно, поиск и внедрение в рутинную практику новых диагностических тестов для своевременного выявления и устранения «управляемых» причин ранних акушерских потерь, а также установление высокоточных прогностических маркеров, позволяющих предсказать вероятность неизбежного спонтанного выкидыша, может явиться резервом увеличения количества живорожденных детей и оптимизировать усилия по пролонгированию «неперспективных» беременностей.

Этиологическая структура ранних потерь беременности, по некоторым данным, выглядит следующим образом: среди причин лидируют хромосомные аномалии (около 50%) [2], а далее следуют хронические соматические заболевания матери (антифосфолипидный синдром, тромбофилии, заболевания щитовидной железы, некoрригированный сахарный диабет, гиперпрoлактинемия, ожирение), аномалии развития внутренних половых органов, травмы ятрогенного характера (инвазивная пренатальная диагностика), на инфекционный фактор приходится до 15% всех ранних неблагоприятных исходов гестации. Прием сильнодействующих препаратов, психoактивных веществ, алкоголя, а также курение, ионизирующее излучение тоже могут являться факторами риска развития спонтанного самопроизвольного выкидыша.

Как правило, не выделяется изолированная причина прерывания беременности, а происходит ассоциация различных факторов риска.

Инфекции органов репродукции занимают лидирующее положение в структуре гинекологической заболеваемости (45—86,9%) и являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин.

Актуальность проблемы влияния инфекции на течение беременности в I триместре и ее развитие объясняется высоким уровнем инфекционной заболеваемости беременных, предшествующей и приводящей к развитию различной акушерской патологии. Инфекции репродуктивного тракта могут быть причиной до 15% ранних и до 66% поздних выкидышей. Тем не менее предоставление соответствующих алгоритмов скрининга является непоследовательным для беременных женщин [3].

В структуре инфекционных заболеваний репродуктивного тракта выделяют бактериальный вагинoз (БВ) (определяется в 30—40% случаев), аэробный вагинит (АВ) (20—30%), вульвовагинальный кандидоз (ВВК) (20—30%), инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) (5—10%) [4—6].

Около 30% инфекций являются смешанными, представляя всевозможные сочетания возбудителей (вирусно-бактериальные, бактериальнo-микотические и др.), протекают в субклинической форме, затрудняют диагностику и лечение и взаимно усугубляют общее течение заболевания. Так, после проведенного лечения по поводу одной инфекции (например, БВ) может отмечаться манифестация другой (например, ВВК), что выражается клиническим рецидивом и обусловливает проведение еще одного этапа лечения. В настоящее время существуют «классические» диагностические тесты (критерии Ньюджента и Амселя), которые не позволяют провести детекцию нескольких заболеваний одномоментно. Таким образом, учитывая сложность выявления и возможное сочетание патогенов, ограничения в применении этиотропных препаратов, необходимо применить комплексный подход в диагностике и лечении инфекций органов репродукции [7].

В невынашивании беременности основным триггером, индуцирующим каскад иммунопатологических реакций, являются вирусы, простейшие и бактерии, которые используют различные пути заражения материнских тканей и тканей плода. Особое внимание уделяется условно-патогенным микроорганизмам, имеющим в своей структуре белки, сходные с антигенами хозяина, что затрудняет распознавание патогена организмом и облегчает поддержание инфекционного процесса с развитием хронических форм заболеваний. Грамотрицательные бактерии, имеющие в составе своей клеточной стенки липополисахариды (ЛПС), при попадании в организм женщины во время беременности и активном их размножении могут вызывать критические последствия, секретируя прoвоспалительные цитокины, провоцируя сокращения матки, нарушение фетоплацентарного барьера, в том числе прямое инфицирование хориона/плаценты. В свою очередь цитокины и бактериальные ЛПС стимулируют синтез простагландинов, вызывая активную продукцию протеолитических ферментов и иных биологически активных веществ, что имеет связь с неблагоприятными исходами беременности и может являться причиной резорбции эмбриона, доклинической потери беременности, раннего спонтанного выкидыша. Получены данные о высокой распространенности инфекций, в том числе смешанных, у беременных с осложнениями второй половины гестации — плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода, антенатальной гибелью плода, преэклампсией и угрозой преждевременных родов [8—14].

Понимание точных механизмов развития инфекционно-обусловленных ранних потерь беременности может позволить вычислять прогностические критерии, надежно указывающие на риск развития осложнений гестационного процесса, выявить необходимость лечения пациенток на ранних этапах заболевания и разработать профилактические меры.

Mycoplasma genitalium-ассоциированная инфекция

Частота выявления Mycoplasma genitalium в образцах цервико-вагинального отделяемого сравнительно невысокая и составляет 0,7—1% у женщин репродуктивного возраста [15, 16].

Микроорганизм является абсолютным патогеном, локализуется преимущественно в нижних отделах репродуктивного тракта и характеризуется высокой контагиозностью.

Первичное заражение M. genitalium отмечается острой воспалительной реакцией с преимущественным преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов (PMNLs). В результате исследований, проведенных in vitro, и диагностических лабораторных тестов выявлено, что мембранные белки M. genitalium, с помощью которых происходит адгезия к клеткам хозяина, обладают антигенной вариабельностью, что помогает избежать иммунного ответа. Микоплазменные липопротеины, активируя моноциты и макрофаги, вызывают секрецию прoвoспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-1b, ИЛ-12, ИЛ-16 и ИФУ), что может играть роль в нежелательных исходах беременности [17].

Данные литературы о влиянии M. genitalium на течение гестационного процесса весьма противоречивы [18—20], в связи с этим вопрос о роли M. genitalium в генезе ранних и поздних репродуктивных потерь остается открытым [19].

Трихомониаз

Trichomonas vaginalis — жгутиковое простейшее, вызывающее как у мужчин, так и у женщин заболевание органов репродуктивной системы, которое передается исключительно половым путем. Почти в 90% случаев отмечаются ассоциации с другими микроорганизмами. Осложнения, обусловленные трихoмонадной инфекцией, включают, в частности, неблагоприятный исход беременности [21].

При первичном заражении T. vaginalis связывается с белками плазмы крови хозяина, предотвращая распознавание альтернативным путем комплемента и способствуя персистенции инфекции. Путем прямого контакта клеток и высвобождения цитотоксических веществ разрушает эпителиoциты хозяина с повышением уровня PMNLs, одновременно увеличивая влагалищный pH [22].

T. vaginalis является абсолютным патогеном; требуется проведение детекции, в том числе на ранних сроках беременности. По данным Кoхрейновского обзора (2011 г.), лечение трихомониаза при помощи метрoнидазола во время беременности является эффективным, но в то же время отмечается повышение риска преждевременных родов [23].

Инфекция репродуктивного тракта, вызванная Chlamydia trachomatis

Хламидийная инфекция является широко распространенной медицинской и социальной проблемой и может быть причиной тяжелых заболеваний женского репродуктивного тракта, включающих воспалительные заболевания органов малого таза, бесплодие, внематочную беременность и ранние потери беременности.

Инфекция, вызываемая C. trachomatis, имеет достаточно длительный инкубационный период и характеризуется бессимптомным течением, что откладывает диагностику до активации инфекции в период иммунoсупрессии организма. Исследования, проведенные in vitro, позволили предположить следующий механизм повреждения: при первичном заражении локальный воспалительный ответ активируется и сохраняется с участием эпителиальных клеток хозяина, которые секретируют хемoкины и цитокины, усиливающие сосудисто-тканевую реакцию с выделением биологически активных веществ [24], в результате чего происходит прямое повреждение тканей зараженного организма.

Вырабатываемый ИЛ-1α усиливает воспалительный ответ за счет цитокинового каскада, вызывая последовательную секрецию большого количества других провоспалительных цитокинов, что является «клеточной парадигмой хламидийного патогенеза» Ричарда Стивенса, согласно которой «воспалительные процессы вызваны пораженными клетками хозяина, что объясняет хронический воспалительный процесс и способствует поддержанию инфекции, клеточной пролиферации и образованию спаек» [25].

Нередко обнаруживаются ассоциации C. trachomatis с другими микроорганизмами [26—28], что требует определенных диагностических тестов и грамотно подобранного лечения с целью перекрыть весь спектр выявленных патогенов. Обследование на хламидийную инфекцию целесообразно проводить на этапе прегравидарной подготовки или при первичном обращении беременной для постановки на учет.

Гонококковая инфекция

Neisseria gonorrhoeae представляет собой грамотрицательный диплококк и является абсолютным патогеном. Клиническая картина этого заболевания имеет характерные признаки в виде гноевидных выделений из половых путей, жжения при мочеиспускании, повышения температуры тела. Однако в 50—80% случаев заболевание протекает без яркой клинической симптоматики [29].

Механизм заражения этим возбудителем обусловливается наличием в клеточной стенке микроорганизма специальных белков (Opa), способствующих его адгезии к эпителиоцитам шейки матки и колонизации. Мембранные липоолигосахариды активируют синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) [30], что определяет клиническую картину заболевания.

Для роста и развития N. gonorrhoeae необходим такой микроэлемент, как железо, которое он получает из человеческих железосвязывающих белков (гемоглобин, трансферрин, лактоферрин) путем экспрессии специфических транспортных систем. В этой связи представляет интерес тот факт, что менструации связаны с повышенным риском развития инфекции [31], а также имеет значение наличие кровяных выделений при угрожающем выкидыше.

Бессимптомное течение заболевания откладывает момент диагностики и лечения и способствует хронизации процесса. Нередко возникают осложнения: воспалительные заболевания органов малого таза, внематочная беременность, бесплодие. Выявленная во время беременности гонококковая инфекция является показанием к немедленной терапии, так как доказана связь между наличием N. gonorrhoeae и различными осложнениями гестации — выкидышами, преждевременными родами, поэтому беременные должны пройти обследование на N. gonorrhoeae в ранние сроки [32].

Бактериальный вагиноз

БВ является одним из самых распространенных заболеваний репродуктивного тракта. Основной вид бактерий, составляющих здоровый вагинальный микробиом — это лактобактерии, поддерживающие нормальную кислотность и «микробиологический гомеостаз». При определенных условиях количество «палочек Дедерлейна» может снижаться и отмечается рост анаэробных организмов (наиболее часто встречающиеся — Gardnerella vaginalis, Leptotrichia spp., Atopobium vaginae, Porphyromonas spp., Mobiluncus spp., Prevotella spp., Mycoplasma hominis и др.).

При БВ увеличивается количество провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-6), но развернутого воспалительного ответа при этом не происходит, что является, вероятно, следствием иммунного сдвига, препятствующего интенсивному запуску каскада реакций.

В ряде случаев заболевание протекает бессимптомно, и не требуется специальное обследование и лечение небеременных без клинических проявлений, хотя наличие БВ создает условия для заражения ИППП, включая гонорею [33, 34], Chlamydia trachomatis [33], Trichomonas vaginalis [35].

Вопрос о влиянии БВ на ранние репродуктивные потери остается открытым, и необходимо проведение рандомизированных клинических исследований с высоким уровнем доказательности. В доступных базах данных представлены сведения о связи БВ, выявленного до 14 гестационных недель и потери беременности в 36% случаев [11, 36—40], а также взаимосвязь доклинической потери беременности с подтвержденным диагнозом БВ [15, 41].

Инфекция, вызванная Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp.

Распространенность условно-патогенных генитальных микоплазм достаточно высока и составляет для Ureaplasma spp. 10—80% и для M. hominis — 5—49% [16, 42]. Несомненно, относящаяся к тому же классу бактерий Mycoplasma genitalium является абсолютным патогеном, поэтому требуется проведение лечебных мероприятий. Целесообразность терапии, направленной на эрадикацию условно-патогенных M. hominis или Ureaplasma spp., остается спорной и, по данным зарубежных клинических протоколов, подобное лечение не приводит к улучшению исходов беременности [43].

Клинические проявления инфекции не имеют специфичности и характеризуются, как и многие другие воспалительные заболевания мочеполовой системы, дизурическими расстройствами, обильными выделениями из половых путей и болезненностью в нижних отделах живота. Отсутствие «уникальной» клинической картины подтверждается лабораторными методами исследования, при которых только до 35% случаев M. hominis или Ureaplasma spp. обнаруживаются изолированно, сочетание с другими патогенами встречается почти в 90% случаев. Нет убедительных данных о том, является ли M. hominis самостоятельным патогеном или обладает патогенным потенциалом в условиях, создаваемых другими микроорганизмами, например, Garderenella vaginalis. Однако при лечении БВ отмечается и элиминация «микоплазм»[44, 45].

В настоящее время истинное значение возбудителей M. hominis и Ureaplasma spp. в развитии неблагоприятных исходов беременности остается невыясненным. По некоторым данным, детекция M. hominis и Ureaplasma spp. в цервико-вагинальном отделяемом беременных в I триместре гестации может являться фактором риска ранних репродуктивных потерь, преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела и случаев мертворождения. Возможно, этот показатель может быть использован в качестве маркера для определения группы риска по развитию патологии беременности [46—48].

Аэробный вагинит

К микроорганизмам, ассоциированным с АВ, относят Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae. Как правило, заболевание сопровождается локальным воспалением с появлением гнойных выделений из половых путей и повышением рН с последующей атрофией слизистой оболочки влагалища [49, 50].

В 10% случаев АВ диагностируется как моноинфекция, нередко встречается и в сочетании с другими заболеваниями, такими как БВ (4,7% случаев), ВВК (4,8% случаев.) После проведенного лечения часто отмечается рецидивирование процесса.

В настоящее время отсутствуют надежные данные, указывающие на связь ранних репродуктивных потерь и выявления АВ в цервико-вагинальном отделяемом, однако в единичных случаях обращалось внимание на то, что некоторые патогенные штаммы E. coli могут играть роль в развитии привычного выкидыша, вероятно, из-за обнаружения ЛПС, приводящих к развернутому запуску воспалительного каскада и нарушению имплантации. Данных о связи АВ с поздними осложнениями беременности, такими как преэклампсия, плацентарная недостаточность и преждевременные роды, достаточно, чтобы подтвердить прогностически важную роль выявления аэробных микроорганизмов в генезе больших акушерских синдромов [51—53].

Вульвовагинальный кандидоз

ВВК является второй по распространенности, после бактериальных инфекций, причиной воспалительных заболеваний нижнего отдела репродуктивного тракта у женщин репродуктивного возраста во всем мире. Частота развития ВВК у небеременных женщин составляет около 20% и увеличивается до 30% во время беременности с частыми рецидивами заболевания [54]. Большинство случаев заражения ВВК (до 90%) обусловлено выявлением Candida albicans, являющимся нормальным составляющим микрофлоры влагалища и реализующим свои патогенные свойства при различных условиях, в том числе и при беременности. Исследователи выделяют рост распространения в популяции Candida non albicans, особенно C. glabrata, C. parapsilosis и C. krusei, которые не чувствительны к препаратам азолового ряда, поэтому требуется видовая дифференцировка с индивидуальным подбором терапии [54].

В систематическом обзоре и метаанализе C. Roberts и соавт. в 2015 г. отмечено возможное снижение частоты преждевременных родов в группе женщин, получавших лечение клотримазолом по поводу ВВК[55].

Данных о влиянии ВВК как моноинфекции на течение I триместра беременности недостаточно, чтобы доказать связь с ранними репродуктивными потерями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время реальный вклад инфекций органов репродукции в структуру ранних потерь беременности не изучен до конца в силу некоторых объективных причин. Имеются определенные ограничения, например, сокращенные сроки исследований, этические аспекты проведения клинических исследований с участием беременных в I триместре, отсутствие данных регистрации всех случаев завершения беременности в I триместре, особенности применения лекарственных препаратов в ранние сроки беременности вследствие их тератогенности, а также эмбрио-, фетотоксичности.

Вероятно, оценка состояния вагинальной микробиоты в ранние сроки беременности и динамическое наблюдение за изменяющимся составом микрофлоры будут «диагностическими маркерами» в прогнозировании нежелательных исходов беременности, а также помогут разработать профилактические меры для предотвращения инфекционно-индуцированного раннего спонтанного выкидыша.

В рамках планируемого исследования поставлены следующие задачи: оценить распространенность инфекций репродуктивного тракта у здоровых беременных и у беременных с угрожающим выкидышем; выявить статистически значимые показатели влияния инфекций на ранние репродуктивные потери; выполнить сравнительный анализ лабораторных показателей гомеостаза у здоровых беременных и у женщин с угрожающим выкидышем, результаты которого помогут выявить или исключить совместное влияние хронических заболеваний матери и патологической микрофлоры влагалища на генез ранних репродуктивных потерь. Планируется расширить представления о патогенезе инфекционно-индуцированных ранних спонтанных самопроизвольных патологических прерываний беременности посредством определения плазменной концентрации бактериальных липополисахаридов и факторов антиэндотоксинового иммунитета с параллельной оценкой состояния цервико-вагинальной микробиоты у женщин с физиологическим течением гестации и у пациенток с угрожающим выкидышем в I триместре. После получения результатов представляется возможным рассчитать риск инфекционно-индуцированного раннего спонтанного выкидыша, а также разработать алгоритм по обследованию и лечению женщин с угрожающим выкидышем в зависимости от состояния вагинальной микробиоты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.