Перитонеальные макрофаги — ключевое звено в становлении, прогрессировании и поддержании эндометриоидных гетеротопий и развитии эндометриоз-ассоциированного бесплодия (обзор литературы)

Макрофаги являются уникальной клеточной популяцией, необходимой для реализации врожденного иммунитета. Их доля составляет 10—15% от общего числа клеток органов человека [1]. Еще в 1998 г. W. Dmowski и соавт. [2] обратили внимание на особенности взаимодействия данной клеточной популяции с ретроградно заброшенными клетками эндометрия и указали на роль макрофагов в патогенезе эндометриоза. Авторы объясняют аномально высокую выживаемость клеток эндометрия снижением клеточного иммунитета при данном заболевании. Некоторые исследователи [3] и вовсе считают, что эндометриоз — не что иное, как «болезнь макрофагов». На сегодняшний день неясно, являются нарушения иммунологического баланса первопричиной формирования эндометриоидной гетеротопии или же следствием изменения иммунной реакции на уже сформированный очаг [4]. Ответ на этот вопрос может послужить теоретической основой для формирования новых принципов профилактики и лечения эндометриоза, а также предупреждения связанных с ним осложнений, в первую очередь — эндометриоз-ассоциированного бесплодия.

Известно, что моноциты крови при попадании в ткани способны дифференцироваться в макрофаги с конкретными функциональными особенностями. Фенотипически различают провоспалительную (М1) и противовоспалительную (М2) популяции макрофагов [5, 6]. Учитывая их функциональные различия, можно задать вопрос, какой именно макрофагальный фенотип может быть патогенетически связан с возникновением эндометриоза? N. Nowak и соавт. [7] показали, что моделирование перитонита у мышей негативно влияет на имплантацию взвеси ткани эндометрия и последующее формирование эндометриоидного очага, из чего следует, что воспаление в брюшной полости не является фактором, способствующим возникновению эндометриоза. Отметим, что предложенная экспериментальная модель воспроизводит острую воспалительную реакцию в брюшной полости, при которой будут преобладать М1. Помимо регуляции острого воспаления, М1 принимают участие в защите организма от опухолевого роста [8]. У пациентов со злокачественными новообразованиями при адекватном функционировании противоопухолевого иммунитета преобладает данный фенотип макрофагов, что положительно сказывается на выживаемости пациентов. Напротив, при нарушении работы и снижении количества М1 прогноз для пациента неблагоприятный [9]. Известно, что эндометриоз имеет ряд морфофункциональных особенностей, характерных для неоплазий, а именно — подавление апоптоза клеток ретроградно заброшенного эндометрия c активацией их пролиферации, способность к инвазивному росту и стимуляция ангиогенеза [10]. Соответственно можно предположить, что клетки эндометриоидных гетеротопий могут быть атакованы М1 аналогично клеткам злокачественных опухолей. Экспериментально показано, что именно провоспалительные макрофаги подавляют прогрессирование эндометриоидных очагов [11], и, вероятно, 10% женщин, у которых развивается эндометриоз при ретроградной менструации, имеют дисфункцию или уменьшенное количество М1. Таким образом, М1 перитонеальной жидкости противодействуют становлению и развитию эндометриоидных гетеротопий в брюшной полости.

Эндометрий не является забарьерной тканью и при адекватном функционировании иммунной системы не подвергается атаке с ее стороны. Имеется предположение, что макрофаги воспринимают ретроградно заброшенную ткань эндометрия подобно раневому дефекту, поскольку она имеет набор аналогичных изменений: повреждение микроциркуляторного русла обусловливает гипоксию с последующей гибелью части клеток на фоне экстравазации эритроцитов. В ответ на это макрофаги пытаются восстановить местный гомеостаз в ткани эктопически расположенного эндометрия [3]. Вспомним, что такие процессы, как ремоделирование и репарация поврежденных тканей, находятся под контролем М2. Они также отвечают за поддержание хронической воспалительной реакции (например, при воспалительных заболеваниях кишечника) [12]. Помимо этого, данная клеточная популяция способствует опухолевому росту за счет стимуляции ангиогенеза [13, 14]. Именно этот макрофагальный фенотип преимущественно инфильтрирует эндометриоидные очаги [15], а риск развития эндометриоза может повышаться у женщин, имеющих увеличенное количество в перитонеальной жидкости М2, обладающих необходимыми функциями для образования и развития эндометриоидных гетеротопий в брюшной полости, что также может быть связано с наличием в брюшной полости вялотекущего хронического воспаления.

Согласно имплантационной теории, помимо ткани эндометрия, в брюшную полость попадает и некоторое количество клеток крови, в том числе эритроцитов. Форменные элементы красной крови подвергаются фагоцитозу, в результате чего появляются так называемые железонагруженные макрофаги [16], наличие которых является одним из диагностических критериев эндометриоза [17]. Перегрузка железом приводит к повышению образования активных форм кислорода, что нарушает функционирование ядерных факторов транскрипции. Данные изменения отражаются на экспрессии генов макрофагами, что в дальнейшем изменяет их функциональную активность [18]: макрофаги активируют пролиферативный потенциал в клетках эктопического эндометрия [19, 20], а также вырабатывают большее количество оксида азота (NO), положительно влияющего на рост эндометриоидного очага за счет активации ангиогенеза [21]. Нарушение работы транскрипционного фактора NF-κB приводит к синтезу макрофагами большого количества провоспалительных цитокинов [18] уже в 1-е сутки после ретроградного заброса ткани эндометрия. На начальных этапах становления эндометриоидного очага наблюдается возрастание концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкина IL-6, поддерживающих и промотирующих его рост за счет активации ангиогенеза [22]. Помимо этого, IL-6 способствует дифференцировке моноцитов крови по пути макрофагов, а не дендритных клеток [23], способствуя увеличению их количества в перитонеальной жидкости при эндометриозе [24, 25], в том числе за счет ее выраженной хемотаксической активности [26]. Показано также, что повышенная концентрация IL-6 положительно коррелирует с усилением экспрессии рецепторов к эстрогену (ER-α и ER-β) на поверхности макрофагов [27], что имеет патогенетическую связь с локальным синтезом стероидных гормонов эндометриоидной гетеротопии. При повышении рецептивной активности макрофагов к эстрогену экспериментально доказана активация в них ряда биохимических процессов [28]. Перитонеальные макрофаги при эндометриозе, а также экспериментально обработанные эстрогенами макрофаги активно синтезируют большое количество факторов роста [29], в том числе и фактор роста гепатоцитов (HGF) [30—32]. Стромальные клетки эндометрия, влияя на взаимодействующие с ними макрофаги, способствуют увеличению экспрессии последними IL-8, цистеин-обогащенного ангиогенного индуктора 61 (CYR61), фактора роста соединительной ткани (CTGF) и других биологически активных веществ [33].

Макрофаги способствуют уменьшению влияния на стромальные эндометриоидные клетки IL-24, подавляющего выживание эндометриоидных гетеротопий. В эксперименте блокировка рецепторов к IL-24 стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий приводила к более глубокой инвазии, более выраженной пролиферативной активности и экспрессии пролиферирующего клеточного ядерного антигена (PCNA) и циклооксигеназы 2-го типа (COX-2) [34]. Повышенная активность COX-2, характерная для эндометриоза [35], связана с увеличением концентрации простагландина Е2 [36], который посредством связывания с мембранным белком CD36 макрофагов ингибирует их фагоцитарную активность [37]. Помимо этого, H. Sun и соавт. [38] экспериментально показали поляризацию макрофагов в фенотип М2 со сниженной фагоцитарной активностью после их взаимодействия с эндометриоидными экзосомами. Фагоцитарная дисфункция в отношении клеток эндометрия — не единственный механизм макрофагального влияния, обусловливающий выживание эктопических клеток, в том числе за счет устойчивости к апоптозу [2, 39]. Популяция М2 способна влиять на стромальные клетки эндометриоидных гетеротопий посредством стимуляции STAT3 — белка, обеспечивающего функциональный ответ клеток на сигналы, опосредованные рецепторами к интерлейкинам и факторам роста, результатом чего является активация стромальных клеток с последующим ростом эндометриоидного очага. При блокировании STAT3 рост гетеротопии отсутствует [40, 41], что говорит о важной роли данного белка и воздействии на него макрофагов в патогенезе эндометриоза.

Таким образом, формируется порочный круг между перитонеальными макрофагами, перитонеальной жидкостью и тканью эндометриоидной гетеротопии с формированием специализированной эндометриоз-ассоциированной популяции макрофагов, цель которой — восстановление и поддержание гомеостаза ретроградно заброшенной ткани эндометрия.

Ангиогенез имеет большое значение в прогрессировании эндометриоза, ведь без адекватного кровоснабжения ткань эндометрия не способна длительно существовать в условиях такой среды, как перитонеальная жидкость. Некоторые исследователи полагают, что эндометриоидная гетеротопия может быть сформирована и в отсутствие влияния макрофагов, но роста очага не происходит вследствие гиповаскуляризации [11]. Макрофаги же, как продуценты фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуют построению жизненно важной коммуникационной системы в эктопическом очаге и его прогрессированию [42, 43]. Немаловажным в патогенезе эндометриоза является фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), обладающий ангиогенным и иммуномодулирующим эффектами, а также принимающий участие в тканевом ремоделировании [44, 45].

Что касается нервного компонента коммуникационных систем эндометриоидного очага, обращает на себя внимание ряд фактов. Во-первых, в ткани брюшины рядом с эндометриоидными гетеротопиями выявлено усиление инфильтрации макрофагами, а также отмечается высокая плотность нервных волокон [46]. Во-вторых, именно противовоспалительные макрофаги участвуют в процессе нейрогенеза в гетеротопии, а аномальное расположение нервных волокон способствует поддержанию воспалительной реакции и обусловливает типичный болевой синдром [47]. Исходя из этого, ряд исследователей характеризуют эндометриоз как нейровоспалительное заболевание [48].

Таким образом, М2 влияют на рост эндометриоидной гетеротопии за счет регуляции нейро- и ангиогенеза, что делает макрофаги крайне перспективной мишенью для таргетного лечения.

Известно, что эндометриоз занимает 1-е место среди причин женского бесплодия [49]. При аденомиозе, статистически значимо повышающем риск возникновения бесплодия, отмечено увеличение концентрации макрофагов в строме эндометрия [50]. Помимо вовлечения маточных труб в спаечный процесс, in vitro показано подавление фолликулогенеза активированными макрофагами, что оказывает отрицательное влияние на работу яичников и развитие яйцеклетки еще до ее выхода [51]. При этом только при эндометриоз-ассоциированном бесплодии определяется увеличение экспрессии макрофагами CD71 — маркера макрофагальной гиперактивности [52]. Кроме этого, увеличение продукции эндометриоз-ассоциированными макрофагами в перитонеальной жидкости TNF-α и IL-1 нарушает процесс зачатия [53, 54] за счет ингибирования взаимодействия гамет во время оплодотворения [55]. TNF-α влияет как на блестящую оболочку (zona pellucida) яйцеклетки, так и на сперматозоид, нарушая их взаимодействие [56]. Имеются данные, что железонагруженные макрофаги перитонеальной жидкости за счет синтеза большого количества NO снижают подвижность сперматозоидов [57], а также активно их фагоцитируют в эксперименте на крысах [58]. Это показано и другими исследователями, которые рассматривают возможность фагоцитоза сперматозоидов макрофагами как одну из причин возникновения бесплодия при эндометриозе [59, 60]. Данный аспект еще больше привлекает внимание ученых к этой клеточной популяции с точки зрения лечения данного социально значимого осложнения эндометриоза.

Пусковым механизмом развития эндометриоза является преобладание противовоспалительных макрофагов, что может быть следствием уже имеющейся хронически протекающей воспалительной реакции в брюшной полости. Фагоцитоз ретроградно заброшенных железосодержащих соединений приводит к формированию порочной эндометриоз-ассоциированной популяции макрофагов, которая поддерживает гомеостаз эндометриоидной гетеротопии посредством множества механизмов (снижение фагоцитарной активности, синтез факторов роста, влияние на нейро- и ангиогенез и пр.) и участвует таким образом в формировании эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Однако следует отметить, что характерные изменения макрофагальной популяции, наиболее вероятно, имеют вторичный характер, а этиология данного заболевания до сих пор остается загадкой. Поэтому следует согласиться с A. Сapobianco и соавт. [41] в том, что «эндометриоз — это болезнь макрофагов». Однако, на наш взгляд, более точным будет утверждение, что «эндометриоз — это болезнь, опосредованная макрофагами».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование — Украинец Р.В..

Сбор и обработка материала, написание текста — Корнева Ю.С..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Корнева Ю.С. — e-mail: ksu1546@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-8080-904X

Украинец Р.В. — e-mail: ukrainets.roman@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-0590-1399

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Украинец Р.В., Корнева Ю.С. Перитонеальные макрофаги — ключевое звено в становлении, прогрессировании и поддержании эндометриоидных гетеротопий и развитии эндометриоз-ассоциированного бесплодия (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(3):-56. https://doi.org/10.17116/repro201925031

Автор, ответственный за переписку: Корнева Ю.С. — e-mail: ksu1546@yandex.ru