Дефицит витамина D остается актуальной проблемой и в XXI веке. Известно, что в тканях яичников, матки, плаценты и гипофиза обнаружены ядерный рецептор к витамину D (VDR) и 1α-гидроксилаза. В связи с этим очевидна ассоциация роли витамина D с состоянием репродуктивного здоровья. Гипотеза о роли витамина D в патогенезе преэклампсии (ПЭ) высказана в начале 90-х годов прошлого века. L. Bodnar и соавт. [1] показали, что дефицит витамина D с 22-й недели беременности является фактором риска для развития преэклампсии, причем уровень витамина D во время беременности менее 20 нг/мл связан почти с 4-кратным увеличением вероятности развития тяжелой преэклампсии, а содержание метаболита менее 15 нг/мл 5-кратно увеличивало риск ее развития.

Преэклампсия является одним из тяжелейших осложнений течения беременности и родов, ее частота в России возросла с 16 до 20,6% [2]. Общепризнанным ключевым фактором в патогенезе преэклампсии является неполноценная инвазия трофобласта [3, 4]. В результате нарушения ангиогенеза и пониженной способности к восстановлению эндотелия развивается эндотелиальная дисфункция [5—7]. Активная форма витамина D регулирует транскрипцию и функцию генов, связанных с инвазией трофобласта, нормальной имплантацией и ангиогенезом, участвует в ингибировании клеточной пролиферации, индукции конечной дифференцировки клеток, продукции ренина, стимуляции выработки инсулина, производстве макрофагов, индукции апоптоза и в конечном итоге в развитии плода [8, 9].

Витамин D подавляет ренин-ангиотензиновую систему и пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, препятствует антикоагулянтной активности, улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию, предотвращая развитие артериальной гипертензии [10—12].

Несмотря на определенные успехи в изучении преэклампсии, последняя до настоящего времени остается одной из основных причин в структуре материнской смертности без четкой тенденции к улучшению ситуации и является причиной смертности почти 100 тыс. женщин в мире ежегодно, перинатальная смертность составляет 10—30‰, а заболеваемость новорожденных достигает 463—780‰ [13—15].

В связи с изложенным решено изучить связь дефицита витамина D с концентрацией ренина и эндотелина, которые участвуют в патогенезе гипертензии во время беременности.

Цель исследования — изучить связь дефицита витамина D и концентрации ренина и эндотелина у беременных c преэклампсией.

Основная группа (35 женщин с преэклампсией) разделена на две группы: в 1-ю группу вошли 12 пациенток с тяжелой преэклампсией; во 2-ю — 23 пациентки с умеренной преэклампсией. В контрольную группу включены 30 женщин без соматической патологии с физиологически протекающей беременностью. Критерии включения для пациенток всех групп: 1-я беременность в возрасте 20—40 лет, индекс массы тела (ИМТ) — 20—25 кг/м², информированное согласие. Диагноз формулировали в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) и критериями диагностики преэклампсии, обозначенными в клинических рекомендациях «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15−4/10/2−3483 от 07.06.16).

Материалом исследования была венозная кровь пациенток. Для определения обеспеченности витамином D и уровня эндотелина-1—38 использовали метод иммуноферментного анализа, который выполняли с помощью наборов фирмы «Biomedicag Ruppe» (Германия). Для определения концентрации ренина использовали метод иммуноферментного анализа и набор фирмы «ImmunoChem» (США).

Диагностику артериальной гипертензии во время беременности проводили на основании среднего показателя не менее двух значений артериального давления (АД) в результате измерений, проведенных на одной руке с интервалом 15 мин.

Статистическую обработку результатов исследования проводили c помощью пакетов программы Statistica for Windows (версия 6.1). Рассчитывали среднее арифметическое и стандартную ошибку (M±m). Различия между группами по количественным параметрам оценивали с применением t-критерия Стьюдента, в случае неправильного распределения сравниваемых показателей, либо числа наблюдений в одной из групп менее 30, использовали критерий Манна—Уитни. Различия между группами по относительным величинам оценивали по критерию χ²; если одно из значений было менее 5, применяли точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при уровне значимости р<0,05.

У всех беременных с преэклампсией выявлено значительное снижение содержания витамина D в сыворотке крови. В среднем его уровень составил 10,7±0,6 нг/мл, тогда как у пациенток с физиологическим течением беременности — 29,82±1,5 нг/мл (р<0,01). Следует отметить, что уровень витамина D был одинаково низким как при умеренной, так и при тяжелой форме преэклампсии.

У всех обследованных пациенток с преэклампсией дефицит витамина D сопровождался повышением количества эндотелина и концентрации ренина в крови. Отмечено двадцатикратное (1,01±0,2 пмоль/л) увеличение уровня эндотелина у пациенток 1-й группы по сравнению с этим показателем у пациенток контрольной группы (0,05±0,02 пмоль/л) и двукратное (0,12±0,1 пмоль/л) — у пациенток 2-й группы.

Концентрация ренина в плазме крови у пациенток с тяжелой преэклампсией составила 59,1±0,2 пг/мл, что в 11 раз превышало этот показатель у здоровых беременных — 5,3±0,2 пг/мл, у пациенток с умеренной преэклампсией концентрация ренина составила 38,9±0,7 пг/м. Результаты обследования представлены в таблице.

У пациенток с преэклампсией обнаружена корреляционная связь между низким содержанием витамина D (10,7±0,6 нг/мл) и артериальной гипертензией (r=0,68; p<0,01), высоким уровнем эндотелина (r=0,56; p<0,01) и повышенной концентрацией ренина (r=0,72; p<0,01) в крови.

Несмотря на полиэтиологичность возникновения преэклампсии, начальным пусковым звеном патогенеза данного осложнения можно считать фактор, связанный с нарушением физиологической трансформации спиральных артерий и изменением кровоснабжения плаценты.

Будучи широко представленными в различных тканях, VDR и его природный лиганд классически регулируют минеральный гомеостаз, рост, дифференцировку и апоптоз клеток, а также имеют значительно более широкий спектр биологических функций, таких как метаболизм, продукция ренина, что необходимо учитывать при лечении различных расстройств [8]. Однако в литературе недостаточно представлены исследования, в которых освещается связь витамина D и концентрации ренина во время осложненной беременности.

В ходе проведенного нами исследования показано, что у женщин с физиологическим течением беременности при достаточной обеспеченности витамином D концентрация ренина в сыворотке крови в 11 раз ниже, чем у пациенток с тяжелой преэклампсией, протекающей на фоне дефицита витамина D. В то же время при сравнении содержания ренина выяснено, что у здоровых женщин оно ниже в 7 раз, чем у пациенток с умеренной преэклампсией. Следует отметить, что беременность, осложненная преэклампсией, сопровождается повышенным содержанием сывороточного эндотелина, в то же время артериальная гипертензия напрямую связана с высоким уровнем эндотелина в крови, обладающим мощным эндогенным вазоконстрикторным свойством [16]. В ходе проведенного нами исследования выявлена высокая корреляционная связь между дефицитом витамина D и уровнем эндотелина на фоне артериальной гипертензии. Как известно, эффект витамина D проявляется в эндотелиальных клетках стенок сосудов при участии VDR. Большинство авторов [17] считают, что активный VDR влияет на синтез эндотелиальных вазоактивных факторов, в частности увеличивает продукцию эндотелина. В основе этого процесса — повышение активности конвертирующего эндотелин фермента 1-го типа. Повышенная секреция эндотелина приводит к вазоконстрикции в почках, в результате чего увеличивается синтез ренина с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В результате у всех беременных с повышенным уровнем ренина и эндотелина развилась преэклампсия различной степени тяжести. Возможно, у беременных женщин c дефицитом витамина D, помимо эндотелиальной дисфункции ренальных сосудов, имеется несбалансированное производство вазоактивных эндотелиальных факторов и в стенке спиралевидных маточных артерий. Как известно, «недостаточная» перестройка стенок спиралевидных маточных артерий приводит к нарушению строения и полноценного функционирования маточно-плацентарного комплекса на протяжении всей беременности [18]. Принимая во внимание выявленную связь дефицита витамина D и повышения продукции ренина и эндотелина с развитием преэклампсии, можно предположить, что эти процессы обусловливают степень тяжести преэклампсии.

Таким образом, дефицит витамина D и высокая концентрация ренина и эндотелина у беременных с преэклампсией являются основными патогенетическими факторами в развитии артериальной гипертензии. Витамин D улучшает ангиогенные свойства эндотелиальных клеток-предшественников, тем самым снижает риск развития преэклампсии. В связи с этим своевременное восполнение дефицита витамина D у беременных женщин, возможно, будет играть существенную роль в профилактике преэклампсии и гестационных осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.В. Самойлова, Э.Н. Васильева

Сбор и обработка материала — Э.Н. Васильева

Статистическая обработка — Т.Г. Денисова

Написание текста — Т.Г. Денисова, Э.Н. Васильева

Редактирование — Т.Г. Денисова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare o conflicts of interest.

Сведения об авторах

А.В. Самойлова — д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», Чебоксары, Россия

Э.Н. Васильева — ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», Чебоксары, Россия; ГАУ ДПО «Институт усовершенствования врачей» Минздрава Чувашии Чебоксары, Россия

Т.Г. Денисова — д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», Чебоксары, Россия; ГАУ ДПО «Институт усовершенствования врачей» Минздрава Чувашии Чебоксары, Россия

А.А. Самойлова — ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия

Автор, ответственный за переписку: Самойлова Алла Владимировна — e-mail: allasamoi@mail.ru

Corresponding author: Samoylova A.V. — e-mail: allasamoi@mail.ru