Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — клинический синдром, объединяющий гетерогенную группу заболеваний, в которой непосредственно овариальная недостаточность может быть следствием различных причин, с большой вероятностью вклада наследственности. Под преждевременной недостаточностью яичников понимают гипогонадизм в возрасте до 40 лет у женщин, ранее имевших нормальный менструальный цикл. Верификация диагноза ПНЯ проводится после получения минимум двух результатов повышенного ФСГ (> 25 МЕ/л) с интервалом в 4 нед [1]. Первое описание ПНЯ у семнадцатилетней девушки было опубликовано Kisch в 1920 г. Далее, в 1925 г. психоаналитик H. Deutsch представил данные о 35-летней женщине с преждевременной менопаузой [2]. Частота преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) сегодня, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 13% [3]. Существуют различные формы ПНЯ — классическая, латентная и биохимическая, выявляемые с различной частотой в популяции. Принципиальность данной классификации обусловлена необходимостью решения репродуктивных задач до полной клинической манифестации заболевания (в латентной фазе) [24]. Отмечены также расовые особенности, влияющие на частоту возникновения этого заболевания. Так, ПНЯ достоверно чаще встречается среди афроамериканок и женщин испанской этнической группы [4].

Следует выделять семейные и спорадические формы, в равной степени встречающиеся при генетически обусловленном, идиопатическом и аутоиммунном ПНЯ. Семейные формы наблюдаются с частотой до 31% у пациенток с ПНЯ [5]. По данным Л.А. Марченко и соавт., при семейных формах выключение функции яичников в каждом последующем поколении происходит в среднем на 9 лет раньше, что очень важно для своевременного планирования беременности. При спорадической форме дебют заболевания регистрируется в более молодом возрасте [25]. Чаще всего генез заболевания остается невыявленным — в структуре заболеваемости преобладают идиопатические формы ПНЯ, частота которых достигает 50%.

Особое место занимает проблема сохранения и реализации репродуктивного потенциала у пациенток с ПНЯ, так как данный диагноз зачастую воспринимается женщинами как непреодолимое препятствие на пути к достижению беременности. Пациентки с преждевременной недостаточностью яичников, зачастую, не осведомлены о реальных шансах на самопроизвольное зачатие: вероятность спонтанной беременности составляет не менее 5—10% [6]. Экстракорпоральное оплодотворение — технология, прошедшая путь в 40 лет, обеспечивает сегодня наступление беременности с частотой до 45%. Вспомогательные репродуктивные технологии «дали жизнь» более 7 миллионам детей, однако успешная реализация программы ЭКО у пациенток с ПНЯ отмечена лишь в 6% [7]. Полученные результаты — основание к акцентированию внимания репродуктологов на ранних стадиях роста и созревания фолликулов, что позволит активно влиять не только на механизмы фолликулогенеза, но и на процессы рекрутинга примордиальных фолликулов [8].

Предложенная L. Nelson и соавт. в 1994 г. теория о нарушении механизмов синтеза и метаболизма стероидных гормонов в фолликулах при ПНЯ [9], ведущим к их атрезии, соотносится с рядом молекулярно-генетических исследований, указывающих на основную роль гена BMP15 (Bone Morphogenetic Protein-15) в процессе лютеинизации фолликулов. В результате ингибирования мРНК, приводящего к полимеризации рецепторов ФСГ гранулезных клеток, что опосредует подавление поздней ФСГ-зависимой стадии развития фолликулов и ФСГ-зависимого синтеза прогестерона, предотвращается преждевременная лютеинизация фолликула [10]. Мутации в вышеупомянутом гене, определяемые у 4,2—10% пациенток с ПНЯ, обусловливают повышенную чувствительность гранулезных клеток к ФСГ и приводят к вторичной выработке прогестерона [11]. По данным Н.А. Жахур и соавт. имеется связь ПНЯ с наличием ограниченного гонадного мозаицизма по половым хромосомам. Таким образом, одним из предполагаемых механизмов преждевременного истощения пула фолликулов у данной категории пациенток может являться ускоренный апоптоз половых клеток, связанный с анеуплоидией половых хромосом в яичнике [26].

В связи с вышесказанным не представляет сомнений, что у больных с ПНЯ даже при относительно сохраненном овариальном резерве нарушены механизмы фолликулогенеза, в связи с чем использование стандартных подходов к стимуляции функции яичников в латентной или биохимической стадии заболевания не применимо. Возможности достижения беременности у пациенток с ПНЯ зависят от формы и причины данного состояния и включают новые хирургические и вспомогательные репродуктивные технологии, существующие в абсолютном альянсе.

В последние десятилетия отмечается улучшение показателей выживаемости пациентов, перенесших различные онкологические заболевания. Однако их лечение у женщин, особенно в репродуктивном возрасте, зачастую может привести к развитию ятрогенной преждевременной недостаточности яичников. В частности, ионизирующее излучение вызывает гибель примордиальных фолликулов. Негативное влияние лучевой терапии на овариальную ткань в ряде случаев наступает уже при использовании минимальных доз [12]. В генезе нарушения функции яичников в данном случае лежит развитие фиброза и деструкции фолликулов [13]. Говоря о качестве жизни этих пациентов в контексте репродукции, нельзя не упомянуть технологии криоконсервации генетического материала, которые выходят на первый план в сохранении репродуктивного потенциала онкологических больных. Сегодня существуют принципиально 2 подхода к сохранению фертильности у онкологических больных: забор овариальной ткани с последующей криоконсервацией и возможными вариантами дальнейших аутотрансплантаций; стимуляция овуляции — забор зрелых ооцитов, их витрификация с возможностью дальнейшего оплодотворения. В одном из последних исследований J. Donnez продемонстрирована высокая эффективность сочетания перечисленных подходов с достижением частоты наступления беременности и живорождений до 70% [14].

Возможности сохранения фертильности пациенток, имеющих первичную недостаточность яичников или онкологическое заболевание (возраст обследуемых от 15 до 39 лет), изучены также в исследовании T. Haino и соавт. [15].

До настоящего времени единственно возможным способом достижения беременности у пациенток с ПНЯ являлась программа ЭКО с донацией ооцитов. Однако большинство женщин по этическим и религиозным соображениям предпочитают использование собственных гамет. На данный момент не существует исследований, с высокой степенью достоверности результата, которые позволили бы стандартизировать тактику ведения женщин с ПНЯ, желающих иметь беременность за счет собственных яйцеклеток.

На современном этапе решение проблемы бесплодия у пациенток с ПНЯ невозможно без репродуктивной хирургии, инновационные возможности которой реализуются в методике группы японских исследователей. Существует несколько модификаций технологии, но каждая из них не обходится без хирургического этапа — забора коры овариальной ткани с дальнейшей ее фрагментацией.

Начиная с 2010 г. появляются публикации, касающиеся активации in vitro остаточных фолликулов при помощи индуцированных изменений в системе сигнальных путей, предложенного, как альтернативный донорским программам, метод лечения бесплодия у пациентов с ПНЯ [16]. Примордиальные фолликулы активируются через сигнальный путь PI3K-Akt-Foxo3, в то время как фосфатаза с двойной субстратной специфичностью PTEN блокирует передачу сигнала по данному пути. Показано, что сразу после родов инактивация генов PTEN и FOXO3 приводит к бесконтрольной активации первичных фолликулов и ведет к истощению последних в течение 16—18 нед [17, 18]. При гистологическом исследовании фрагмента овариальной ткани, обработанной ингибитором PTEN через 36 ч после введения препарата хорионического гонадотропина человека, антральные фолликулы содержат зрелые ооциты на стадии метафазы II с экспансией кумулюса [19]. В процессе разработки метода выполнены экспериментальные и клинические исследования, что позволило не только модифицировать его, но и расширить показания к применению. Изначально процедура предполагала проведение овариоэктомии с последующей криоконсервацией ткани, ее фрагментацией и двухдневной активацией in vitro (добавление в среду ингибитора PTEN и активатора PI3K-сигнальных путей). В дальнейшем производили ипсилатеральную трансплантацию фрагментированной размороженной ткани под серозную оболочку маточной трубы.

В исследовании K. Kawamura участвовали 152 пациентки (возраст 37,4±4,9 года) с ПНЯ, длительность аменореи составляла 5,7±3,5 года. У 116 пациенток проведена аутотрансплантация фрагментированной ткани яичников; рост фолликулов обнаружен у 70 из 116 пациенток, имеющих остаточные фолликулы (по данным гистологического исследования). Перенос эмбриона в рамках криопротокола ЭКО произведен 28 пациенткам; у 10 из них наступила беременность, которая завершилась живорождениями в 6 случаях и самопроизвольным прерыванием беременности в 4 случаях. Показатели эмбриологического этапа (получение зрелых ооцитов, частота оплодотворения, дробления, культивация эмбриона до 5-х суток развития) не уступают таковым при стандартной программе ЭКО. Ключевые позиции в эволюционно сложенных механизмах деления клеток, регуляции объемов органов и тканей занимает сигнальный путь Hippo. У больных с ПНЯ доказано повышение активности передачи сигнала по пути Hippo, что ведет к нарушению созревания практически всех фолликулов. Фрагментация ткани яичников способствует полимеризации актина, прекращению передачи сигнала по пути Hippo, повышению концентрации факторов роста CCN и ингибиторов апоптоза BRСA1,7. Дальнейшие фундаментальные исследования показали, что сама по себе процедура фрагментации овариальной ткани приводит к инактивации Hippo сигнального пути, с последующим ростом первичных фолликулов вне всякого фармакологического воздействия, что позволило не только сократить объем операции до биопсии коры яичника, но и применять методику у пациентов с бедным овариальным ответом яичников на стимуляцию. Благодаря данной модификации, испанской группой авторов было достигнуто 3 спонтанных беременности у 14 пациенток, включенных в исследование [20]. Определение объема коры, достаточного для биопсии, показало, что первичные фолликулы располагаются на расстоянии 1—2 мм от поверхности яичника [10]. Процедура in vitro activation одобрена и апробирована в Испании, Польше, Китае и Японии.

Существенный прогресс в современной патофизиологии достигнут благодаря разработке и внедрению в биомедицинские исследования метаболомных технологий. Изучение особенностей фолликулярной жидкости с этих позиций может привести к лучшему пониманию процессов, ведущих к снижению овариального резерва и их влияния на процессы фолликуло- и оогенеза путем идентификации соответствующих метаболитов [21]. Перспективной молекулой в контексте поиска возможных способов активации фолликулярного роста является сфингозин-1-фосфат, баланс между которым и уровнем сфинголипидов является важным фактором, определяющим судьбу клетки [22]. Сфингозин-1-фосфат нарушает передачу сигнала по Hippo пути в ранних фолликулах, стимулируя ядерную транслокацию «yes»-ассоциированного белка (YAP) в клетках гранулезы путем увеличения экспрессии фактора роста CCN2, что приводит к стимуляции созревания вторичных фолликулов. Сфингозин-1-фосфат является физиологическим веществом и в норме существует в фолликулярной жидкости, что делает его использование обоснованным и безопасным. В проведенном японскими учеными исследовании культивирование овариальной ткани с добавлением в среду сфингозин-1-фосфата приводило к повышению экспрессии фактора роста CNN и росту вторичных фолликулов [23]. Дальнейшие поиск и изучение возможностей клинического применения молекул, влияющих на систему внутриклеточных сигнальных путей, позволят в ряде случаев проводить индукцию фолликулярного роста без хирургического вмешательства.

Преодоление стойкого бесплодия, как одной из ведущих жалоб у пациенток с ПНЯ, таким образом становится возможным при своевременной постановке вопроса о реализации репродуктивных планов и с применением возможностей минимально инвазивной хирургии и вспомогательных репродуктивных технологий, основание для использования которых при данной нозологии подкреплено результатами молекулярно-генетических исследований.

Заключение

По мнению ведущих экспертов, проблема преждевременного истощения яичников является наиболее наукоемким направлением, стоящим перед современной репродуктивной медициной. Оптимальный баланс использования современных хирургических и вспомогательных репродуктивных технологий позволит расширить возможности достижения беременности пациенток с преждевременной недостаточностью яичников и значительно улучшить качество их жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.